陳宏達 曹燕飛 施一春 張咩慶

抑制一過性食管下括約肌松弛治療胃食管反流病的研究進展

陳宏達 曹燕飛 施一春 張咩慶

胃食管反流病（Gastricesop hag itis reflux diseas，GERD）是臨床最常見的疾病之一，GERD病程較長且極易復發(fā)，嚴重影響了生活質(zhì)量。主要表現(xiàn)為食管癥狀和食管外癥狀，增加發(fā)展為Barrett食管及食管癌的危險。從發(fā)病機制來看，GERD與食管下括約?。╨ow esop hag ealsp hincter，LES）功能失調(diào)，特別是與一過性食管下括約肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）有關。目前抑制TLESR，防止過多的胃內(nèi)容物反流入食管，避免食管黏膜損傷的治療方法已成為國內(nèi)外研究的熱點。

胃食管反流病 一過性食管下括約肌松弛 內(nèi)鏡療法 針灸療法

胃食管反流?。╣astricesophagitisreflux diseas,GERD）是一種常見疾病，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，且隨年齡增長而增加，40～60歲為高發(fā)年齡[1]。全球不同地區(qū)患病率亦不相同，西方國家較高，但我國近年來GERD患病率在逐年升高[2]。燒心和反流是GERD最常見的典型癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)該癥狀是由病理性食管酸暴露所導致[3]，因此質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是目前治療GERD的主要方法，但當反流癥狀由非酸反流產(chǎn)生或僅部分與酸反流相關時，其治療效果極為有限。根據(jù)Meta分析提示服用PPI后進行反流監(jiān)測，弱酸反流是常見的反流形式，為抑酸治療效果欠佳的重要原因[4]。作為GERD的根本病因，一過性食管下括約肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）是指非吞咽情況下食管下括約肌發(fā)生自發(fā)性松弛，其松弛時間明顯長于吞咽時食管下擴約?。╨ow esophagealsphincter,LES）松弛，可持續(xù)8～10s，并常伴有胃食管反流，其可由進食及胃擴張觸發(fā)，而由睡眠、麻醉及迷走神經(jīng)阻滯終止。侯曉華等[5]的研究發(fā)現(xiàn)健康人中35%的TLESR伴隨胃食管反流（gastricesophagitis reflux，GER），而GERD患者則有65%TLESR伴隨GER，GERD患者TLESR出現(xiàn)的頻率較健康人明顯增多。所以在探索GERD的新治療方法方面，如何抑制TLESR防止過多的胃內(nèi)容物反流入食管正成為近年來的熱點，本文對該領域的研究進展綜述如下。

1 藥物抑制TLESR

主要有γ-氨基丁酸（γ-aminobutiric acid，GABA）受體激動劑類、阿片肽類、NO抑制劑類等，通過抑制迷走神經(jīng)信號的傳入、迷走神經(jīng)中樞孤束核和背核間信號傳遞以及迷走神經(jīng)信號的傳出，抑制TLESR，其中在GABA受體激動劑方面的研究最為突出[6]。GABA受體廣泛存在于孤束核和迷走神經(jīng)背核中，而孤束核和迷走神經(jīng)背核是重要的迷走神經(jīng)感覺和運動核團,主要控制吞咽和TLESR產(chǎn)生。近來在動物實驗中發(fā)現(xiàn)GABAB受體激動劑Baclofen可以影響TLESR和反流[7]。臨床研究也得出類似的結(jié)論，在健康志愿者和GERD患者中均發(fā)現(xiàn)Baclofen可以明顯減少TLESR[8]，可抑制酸和非酸反流[9]。因此GABAB受體的激活可作為抑制迷走神經(jīng)的興奮，進而減少TLESR的發(fā)生靶點。然而Baclofen易引起頭暈、頭痛、嗜睡等中樞不良反應。長期用藥者突然撤藥可誘發(fā)癲癇、幻覺等停藥綜合征，且Baclofen的藥物半衰期較短（僅3～4h），限制了其在臨床上的應用[10]。

2 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡下治療的原理是通過改變胃食管交界處解剖或組織結(jié)構(gòu)上的異常來減少反流頻率和反流量。首先，內(nèi)鏡下熱能射頻治療是目前內(nèi)鏡下治療GERD的最常用方法。射頻治療針經(jīng)活檢孔道送達齒狀線附近,刺入食管下端的肌層進行熱燒灼，使肌層纖維化,增加食管下端張力,起到抗反流作用，Leeds等[11]指出，熱能射頻治療可有效改善GERD癥狀、提高生活質(zhì)量、降低食管酸暴露。吞咽困難、吞咽痛、胸痛及胃輕癱風險，但胃黏膜損傷等是熱能射頻治療常見的不良反應；其次，目前應用較多的無切口胃底折疊術（endoluminal gastroplication，ELGP），內(nèi)鏡經(jīng)口咽入路，將賁門附近胃或遠端食管黏膜縫合使之形成皺襞，達到減少反流的目的[12]，如果該治療失敗，還可實施修正版的腹腔鏡胃底折疊術，同時可減少食管炎、食管裂孔疝的發(fā)生率，但一項多中心前瞻性研究提示，該手術可在短期內(nèi)改善GERD癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但研究所納入的文獻缺乏隨機對照試驗，因此未來仍需行隨機對照研究驗證其療效[13]；再次，內(nèi)鏡下注射治療，于食管下段-賁門局部黏膜下注射生物相容性物質(zhì)或硬化劑生物聚合物如Enteryn（由8%次乙基乙烯醇共聚物溶于二甲氧硫中形成）通過增加GERD患者靜息時LES靜息壓引起LES膨脹，LES靜息壓和強度增加，賁門部適應胃內(nèi)壓力變化的能力增強，減少GERD患者的食管酸暴露時間，從而達到治療GERD的目的。行植入治療的大部分患者可停用所用的PPI。但美國食品與藥物管理局（FDA）報告了注射Enteryn導致死亡的案例，故FDA告誡停止使用Enteryn治療GERD[14]；最后，近年來還出現(xiàn)了Medigus SRS內(nèi)鏡系統(tǒng)、LinX抗反流系統(tǒng)以及LES-EST等新型內(nèi)鏡治療CERD的方法，其近期效果顯示可以改善反流、減少藥物依賴。但在這些技術變成治療GERD的主要方法之前，其安全性、有效性、持久性及費用等方面均需經(jīng)過全面的評價。

3 手術治療

外科治療的適應證：如果采用正規(guī)內(nèi)科藥物治療無效或反復出血，嚴重的反流伴食管裂孔疝、合并反復發(fā)生肺炎、Barrett食管可疑惡變者，可以選擇外科抗反流手術或施行腹腔鏡下胃底折疊術。目的是為降低反流，增進食管排空速度，減低胃酸及解除食管梗阻。手術及內(nèi)鏡治療主要適用于食管瘢痕狹窄（可行擴張術或手術糾正術）以及內(nèi)科治療無效的患者腹腔鏡下胃底折疊術則是治療 GERD的經(jīng)典術式[15]。有研究顯示[16-17]，胃底折疊術除能有效增加食管下段壓力外,還能使TLESR發(fā)生率降低50%，并使TLESR伴反流的發(fā)生率由47%降至17%，其機制為胃底成形術可以在食管下括約肌周圍建立高壓區(qū)，可降低賁門緊張度，從而降低因胃張力增高而誘發(fā)TLESR的發(fā)生率。但是采用胃底折疊術治療容易出現(xiàn)因折疊術加強過度導致的對吞咽誘發(fā)的LES松弛的影響。

4 中醫(yī)針刺治療

祖國醫(yī)學認為，足三里是足陽明胃經(jīng)的合穴，又為下合穴，善治胃腑病證。針刺足三里、中脘，具有和胃降逆、理氣止痛作用。太沖為肝之原穴，具有疏肝行氣、解郁之功效；內(nèi)關、公孫為八脈交會穴，具有開胸和胃之功效。諸穴合用，共奏疏肝理氣、降逆和胃之效，達到治療胃食管反流病的作用。葛立軍等[18]分別針刺足三里、內(nèi)關、中脘、太沖等穴，梁波等[19]針刺中脘不同組穴，來治療胃食管反流病，皆顯著改善臨床癥狀，降低復發(fā)率。其中醫(yī)理論基礎為“經(jīng)絡內(nèi)屬臟腑,外絡于肢節(jié)”。林晗等[20]針刺足三里發(fā)現(xiàn)能提高難治性GERD患者LES靜息壓，增加LES長度，提高食管體部整體蠕動壓力及完整性，提高正常吞咽所占比例。陳姍姍等[21]電刺激足三里發(fā)現(xiàn)能提高難治性GERD患者的LESP，加強其食管胃交界處的抗反流屏障。動物實驗發(fā)現(xiàn)電針刺貓足三里穴可以增加食管體部的運動和LES靜息壓，同時抑制胃擴張所致的TLESR[22]，針刺足三里穴對包括食管在內(nèi)的整個消化系運動功能具有良性調(diào)節(jié)作用，這取決于機體的原先機能狀態(tài)及針刺的刺激強度[23]，可減少TLESR的發(fā)生，而不會影響吞咽誘發(fā)的下食管括約肌松弛。因此針刺治療可能為GERD患者提供一種新的治療手段。有學者認為其作用的發(fā)揮與神經(jīng)-體液因素有關[24]。有研究報道電針刺調(diào)節(jié)狗胃液分泌的實驗中發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)阻斷后電針刺的效應消失[25]。在研究大鼠胃運動的實驗中，迷走神經(jīng)切斷或阿托品阻斷可使電針的效應大部分消失[26]，因此認為針刺足三里穴的傳出途徑是迷走神經(jīng)。針刺足三里穴對周圍神經(jīng)的刺激產(chǎn)生針感沖動,激發(fā)相關的副交感神經(jīng),傳入相應的各級中樞,通過軀體神經(jīng)-下丘腦（腹內(nèi)側(cè)）-延髓（迷走背核復合體）-迷走神經(jīng)-食管中樞調(diào)控機制而進行綜合性調(diào)節(jié)活動,恢復LES正常生理功能[27]。

相對于采用手術、藥物方法抑制TLESR，針刺治療中醫(yī)特色顯著,療效突出,無明顯的不良反應，易為患者所接受,為胃食管反流病治療提供了一種新的選擇，但其具體作用機制仍需進一步闡明。

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2016-06-21）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-935

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310005杭州，浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科

張咩慶，E-mail：315776744@qq.com