，，

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指顱內(nèi)小血管的各種病變導致的臨床、認知、影像學和病理表現(xiàn)的綜合征。腦小血管主要包括小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈，它們是腦組織的供血基本單位，對維持腦功能有重要作用[1]。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)復雜多樣，不易識別，因此分析其相關危險因素，盡早發(fā)現(xiàn)并進行干預尤為必要[2]。

1 CSVD相關危險因素分析

1.1 CSVD與同型半胱氨酸(Hcy)的相關性 同型半胱氨酸是蛋白質代謝過程中的降解產(chǎn)物。正常時，血液中的Hcy在酶和維生素B6、葉酸的存在下參與機體轉硫基、轉甲基過程，并被降解為半胱氨酸，轉換為部分蛋白質。當機體新陳代謝出現(xiàn)障礙時，Hcy因無法降解而在體內(nèi)聚集，導致高同型半胱氨酸血癥。高濃度的Hcy可對血管內(nèi)壁造成損害，使血管內(nèi)膜增厚、粗糙、斑塊形成，管腔狹窄甚至管腔阻塞，動脈供血不足，導致動脈粥樣硬化。研究表明，高Hcy是CSVD的獨立危險因素，尤其與伴有認知功能障礙的CSVD密切相關[3]。

陳建媚等[4]、何昕等[5]將CSVD病人分為認知功能正常組(甲組)和認知功能障礙非癡呆組(乙組)，并選同期健康體檢者作為對照組，通過檢測其血漿Hcy水平、hs-CRP水平，研究均發(fā)現(xiàn)：①高齡、吸煙、飲酒及較低的受教育年限是CSVD的危險因素；②甲乙兩組病人的Hcy水平、hs-CRP水平均高于對照組，且乙組高于甲組，說明Hcy及hs-CRP水平升高為CSVD發(fā)生的相關因素，并且Hcy升高是早期認知功能障礙的重要表現(xiàn)；③兩組病人蒙特利爾評估量表(MoCA)評分均明顯低于對照組，乙組低于甲組，蒙特利爾評估量表總分評價病人認知功能障礙有重要價值。

1.2 CSVD與血壓變異性的相關性 近年來對CSVD危險因素的研究逐漸增多，在諸多研究中，一致認為年齡與高血壓是CSVD的重要危險因素。隨著年齡的增長，動脈硬化程度逐漸加重，管腔變窄，腦血流量減少。同時長期的高血壓使顱內(nèi)血管自動調(diào)節(jié)壓力的作用減弱，血管脆性增加，易引起小血管分布區(qū)域的缺血性改變[6]。提衍麗[7]的研究也表明，高舒張壓和高收縮壓對CSVD致認知功能障礙有影像，高收縮壓是CSVD致認知障礙的獨立危險因素。

有研究者發(fā)現(xiàn)除了高血壓之外，還有一個新的評價指標——血壓變異性(BPV)是CSVD的危險因素。BPV指的是一定時間內(nèi)血壓波動的程度[8]。LEE等[9]對急性腔隙性腦梗病人血壓進行檢測，發(fā)現(xiàn)血壓波動與認知功能損害相關，尤其是額葉功能損害病人，并且高舒張壓對認知功能有很高的預測作用[9]。Diza等[10]提出非洲裔美國人BPV升高與血管內(nèi)皮功能下降以及血管平滑肌對NO的反應有關。Lau等[11]發(fā)現(xiàn)長期血壓波動增加使WMLS患病風險升高。長期高血壓使血管調(diào)節(jié)能力減弱，加之頻繁的血壓波動，使血管壓力調(diào)節(jié)作用更弱，加重了腔隙性腦梗死及腦白質變性。

1.3 CSVD與C-肽水平的相關性 高血糖是公認的動脈粥樣硬化的危險因素。較高的血糖水平導致機體對胰島素產(chǎn)生抵抗，機體促使胰島β細胞分泌更多的胰島素，造成高胰島素血癥?？刂粕叩囊葝u素水平對臨床有重要的指導意義。C-肽是胰島β細胞的分泌產(chǎn)物，因其不受外源性胰島素的影響，多被用于研究的功能，客觀反映血漿胰島素水平。畢學超[12]通過對149例腦血管病病人的C-肽水平進行測定發(fā)現(xiàn)，腦血管病病人更易出現(xiàn)較高的胰島素水平，并且較之大血管疾病，C-肽水平與腦小血管病相關性更密切，尤其是腔隙性腦梗死病人，這可能是因為腦小血管內(nèi)皮細胞對胰島素的有絲分裂及代謝更加敏感。

1.4 CSVD與血脂的相關性 血脂包括甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇等。高脂血癥病人脂質在血管內(nèi)皮細胞沉積，促進動脈粥樣硬化，易引起腦血管病變?？紫樵龅萚13]以高血壓病、糖尿病、高脂血癥等為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高脂血癥是CSVD病人認知功能損害的危險因素。葉虹等[14]對163例CSVD病人進行危險因素分析，發(fā)現(xiàn)①高膽固醇血癥與CSVD發(fā)生的相關性有統(tǒng)計學意義，而高三酰甘油血癥與CSVD之間無統(tǒng)計學意義；②二分類Logistic回歸分析顯示，對CSVD的發(fā)生有顯著影響的為高膽固醇血癥病人。

2 早期干預策略

2.1 西醫(yī)干預措施 目前對CSVD的治療無任何指南做出特別說明，但CSVD造成的危害不得不讓我們引起重視。對CSVD的治療主要以進行二級預防為主，以降血壓、抗栓抗凝、調(diào)節(jié)血脂為主要干預措施[15]。長期較高的血壓水平及頻繁的血壓波動，都可加重動脈硬化程度，使得患CSVD的風險大大增加。因此，積極控制血壓，減少血壓波動，能有效干預CSVD。臨床在抗凝治療中，一般選擇單藥阿司匹林，對部分不能耐受者，選擇氯吡格雷代替，有時也可二藥聯(lián)合應用。由于CSVD病人已出現(xiàn)血腦屏障和神經(jīng)血管單元的破壞，因此抗凝、抗血小板治療的效果受到影響，而且發(fā)生出血的風險也有所增大[16]。一項關于皮質下腔隙性梗死的二級預防研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林使出血風險加大[17]。這些都提示在抗凝治療時一定要慎用抗血小板藥物。趙玲等[18]通過觀察阿托伐他汀對CSVD病人認知功能的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過阿托伐他汀治療后的病人，血漿中hs-CRP水平較之前下降，MoCA評分較之前提高，可見他汀類藥物可減輕CSVD病人認知損害程度，其機制可能與調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊、抑制血管炎性因子水平有關。除此之外，還需要積極控制血糖、同型半胱氨酸、吸煙、飲酒等可干預的危險因素。

CSVD病人往往出現(xiàn)認知功能障礙，而目前還沒有藥物批準用于治療血管性認知功能損害。多項臨床實驗證實，尼莫地平具有改善認知功能障礙的作用。尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其脂溶性較高，易于透過血腦屏障。它可以作用于腦血管，改善腦部血流灌注，抑制細胞的鈣內(nèi)流，也可以緩解神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，對神經(jīng)損傷有保護作用。杜鵑等[19]、周桂娟等[20]臨床隨機證明，對于CSVD伴發(fā)認知功能障礙病人，在尼莫地平治療一段時間后，病人的認知功能明顯改善，MoCA評分均較對照組及治療前提高。國外研究者Pantoni通過一項對皮質下血管性癡呆病人的隨機雙盲試驗，評價尼莫地平治療該病的療效及安全性，結果表明，尼莫地平對皮質下VAD有一定的益處。而且該研究的安全性分析表明，在高風險人群中，尼莫地平可能保護心血管并發(fā)癥[21]。

2.2 中醫(yī)干預措施

2.2.1 腦小血管病病機分析 一般認為本病屬中醫(yī)學“癡呆”“健忘”“眩暈”等范疇，病機復雜，但不外乎虛實兩端，病位在腦，涉及肝、腎、心、脾，病理性質為本虛標實，以腎精虧虛為本，痰瘀阻竅為標。腦為髓海，主司精神、意識、思維、記憶、情感等，清代王清任通過長期的觀察實踐，發(fā)現(xiàn)并明確提出了“靈機記性不在心在腦”。腦髓充足，則人精力旺盛、思維敏捷、反應迅速，腦髓不足，可出現(xiàn)眩冒、善忘、懈怠、嗜臥等癥狀?！鹅`樞·海論》：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”[22]。腎藏精，主骨生髓，腦髓賴腎精發(fā)育形成，并受腎精濡養(yǎng)。腎精充盈，則腦髓得養(yǎng)，腦的功能得以正常發(fā)揮?！鹅`樞·經(jīng)脈》提到：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。 唐容川也在《內(nèi)經(jīng)精義》中提到：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”[23]。痰瘀是本病重要的病理因素，王清任在《醫(yī)林改錯》中說道：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。再加之人們飲食結構的改變，平素多食肥甘厚膩、膏粱厚味之品，使得人們多為痰濕體質，患病也多以痰濕為患，痰濁內(nèi)阻，上犯清竅，壅滯經(jīng)絡，使脈絡不暢，血行瘀滯，日久形成痰瘀互結。痰瘀阻竅，神機失用，蒙蔽神明，最易出現(xiàn)認知功能障礙[24]。

2.2.2 辨證施治腦小血管病 霍清萍教授認為腎虛是本病的主要病機，“腦為髓之?！?，“腎主骨生髓”，中年之后，腎氣漸衰，髓?？仗?，腦絡失養(yǎng)，易于發(fā)為本病?！鹅`樞·口問》提到：“若腎精虧虛，無以化髓充腦，則腦轉耳鳴、 善忘遲滯、呆鈍愚笨”。故治療該病應從腎論治，其創(chuàng)制的穩(wěn)消Ⅲ號方，由肉蓯蓉、益智仁、丹參、地龍、郁金等組成，共奏補腎益髓、化瘀通絡之效，標本兼顧，取得了較好的臨床效果[25-26]。黃潤超等[27]提出腦小血管類似于中醫(yī)所說的“絡脈”，絡脈為病多表現(xiàn)出“易滯易瘀”的特點，因此腦小血管病多與瘀血有關，瘀血滯于腦絡，氣血運行不暢，腦絡失養(yǎng)，神機失用，發(fā)為本病?；鐾ńj湯對CSVD致認知功能障礙的近遠期療效觀察顯示其臨床療效滿意，可有效延緩CSVD致認知功能障礙的速度，方中毛冬青、當歸、川芎、赤芍等活血化瘀，地龍熄風通絡，共奏活血通絡止痛之效。

西醫(yī)對CSVD的治療尚無特效療法，多以干預危險因素及對癥治療為主，但有些藥物往往伴隨一些不良反應。中醫(yī)學對本病的病因病機以及辨證論治方面取得了較大進展，為臨床治療提供了很多有價值的思路，治療本病以補腎培元為主，并兼顧活血化瘀、通絡止痙等方法，且毒副作用較小，在治療CSVD中發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢。

3 小結與展望

CSVD起病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，致殘率與致死率較高。近年來CSVD的發(fā)病率逐年上升，其所帶來的問題也受到越來越多的關注。關注CSVD的危險因素，針對其病因、危險因素及早地進行預防和治療，是今后工作的主要方向。采取中西醫(yī)結合的方法治療CSVD，使得該病得到有效的治療，對家庭及社會具有長遠的意義。

[1] 胡明，肖尚建，呂佩源，等.腦小血管病的六大熱點及其研究進展[J].疑難病雜志，2016，15(7)：661-665.

[2] 賈俊棟，岳衛(wèi)東.腦小血管病研究進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2015，15(2)：98-102.

[3] 詹媛，張玉萍，李雷利，等.高同型半胱氨酸血癥與腦血管疾病相關性的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2017，17(3)：506-509.

[4] 陳建媚，張序，茅新蕾，等.腦小血管病患者輕度認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸、hs-CRP水平的相關性研究[J].中華全科醫(yī)學，2016，14(2)：203-205.

[5] 何昕，鄧建中，黃曉宇，等 .腦小血管病患者認知損害程度與高同型半胱氨酸及hs-CRP的相關性[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(1)：59-61.

[6] 王倩.114例腦小血管病臨床影像分析[D].長春：吉林大學，2015.

[7] 提衍麗.腦小血管病致認知情感障礙相關危險因素分析[D].長春：吉林大學，2016.

[8] 潘杰，李華，吳丹紅，等.血壓變異性與腦小血管病的研究進展[J].醫(yī)學研究雜志，2015，44(10)：170-173.

[9] Lee JH，Oh E，Oh MS，et al.Highly variable blood pressure as a predictor of poor cognitive outcome in patients with acute lacunar infarction[J].Cogn Behav Neurol，2014，27(4)：189-198．

[10] Diaz KM，Veerabhadrappa P，Kashem MA，et al.Relationship of visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability to vascular function in African Americans[J].Hypertens Res，2012，35(1)：55-61.

[11] Lau KK，Wong YK，Chang RS，et al.Visit-to-visit systolic blood pressure variability predicts all-cause and cardiovascular mortality after lacunar infarct[J].Eur J Neurol，2014，21(2)：319-325.

[12] 畢學超.C-肽水平與腦小血管疾病的相關性研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學，2015.

[13] 孔祥增，王彥永，王曉，等.不同類型腦小血管病患者認知功能損害特征及危險因素分析[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(5)：543-548.

[14] 葉虹，李飛，潘志信，等.腦小血管病影像學分型與血管性認知功能損害及相關危險因素[J].廣東醫(yī)學，2016，37(11)：1687-1690.

[15] 金花，姜彩霞，劉躍輝，等.腦小血管病診療進展[J].臨床薈萃，2015，30(2)：231-233.

[16] 吳渝憲.腦小血管病變與臨床診治[J].中華腦血管病雜志，2013，7(4)：222-224.

[17] Benavente OR，Hart RG，McClure LA.Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J].N Engl J Med，2012，367(9)：817-825.

[18] 趙玲，崔素敏，郭威，等.阿托伐他汀對腦小血管病認知功能影響及機制分析[J].臨床合理用藥，2014，7(10)：152-153.

[19] 杜鵑，賴婭莉，陳嘉應，等.腦小血管病患者伴發(fā)非癡呆血管性認知功能損害情況及尼莫地平療效的研究[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2012，19(3)：191-195.

[20] 周桂娟，王彥.尼膜同改善腦小血管病性認知功能障礙臨床療效觀察[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012，39(7)：1838-1839.

[21] Pantoni L，Del Ser T.Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia：a randomized placebo-controlled trial[J].Stroke，2005，36(3)：619-624.

[22] 李慶利，陳小轉.中醫(yī)治療腦小血管疾病認知功能障礙概況[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25(3)：281-282.

[23] 李志強，趙國平.從五臟論治血管性癡呆[J].四川中醫(yī)，2008，26(9)：29-31.

[24] 樊建平，徐因.張子明對腦小血管病認知障礙病機的認識[J].河北中醫(yī)，2013，35(9)：1287.

[25] 孟勝喜，霍清萍.從腎論治腦小血管病[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(11)：1242-1246.

[26] 孟勝喜，霍清萍.霍清萍教授運用穩(wěn)消Ⅲ號方治療腦小血管病經(jīng)驗[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(14)：1692-1694.

[27] 黃潤超，李建婷，楊楠.化瘀通絡湯治療腦小血管病致認知功能障礙的近遠期療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2017，26(3)：259-276.