張亞倩， 黃 朔， 姜 威， 荊孝忠綜述， 董 銘， 于 澎審校

AQP4與多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、同心圓性硬化的關(guān)系

張亞倩1， 黃 朔1， 姜 威1， 荊孝忠1綜述， 董 銘1， 于 澎2審校

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)、同心圓性硬化(Baló’s concentric sclerosis，BCS)均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，但它們?nèi)咧g的相互關(guān)系一直存在爭議。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的水通道蛋白，其功能是調(diào)節(jié)水平衡，并與腦水腫的形成有密切關(guān)系。因NMO病變中出現(xiàn)AQP4缺失并可檢測到AQP4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)，據(jù)此將NMO與MS鑒別開來。近期發(fā)現(xiàn)BCS病變中也出現(xiàn)AQP4缺失，故本文就AQP4與MS、NMOSD、BCS的關(guān)系進行闡述。

1 AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布及功能

AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達最豐富的雙向水通道蛋白。AQP4主要由星形膠質(zhì)細胞和室管膜細胞表達，特別是在血-腦屏障等與血管直接接觸的星形膠質(zhì)細胞中呈高表達[1]。這種蛋白質(zhì)的非均勻分布在液體的交換中起著重要作用。在腦中，AQP4廣泛分布于前腦、間腦、中腦、小腦、腦干等部位，原位雜交顯示AQP4 mRNA在側(cè)腦室和導(dǎo)水管的室管膜細胞、脈絡(luò)叢上皮、軟腦膜、下丘腦、視上核、海馬齒狀回和小腦Purkinje細胞均有顯著表達。在脊髓中，AQP4除了在血管周圍呈高度表達外，在灰質(zhì)中與神經(jīng)元胞體和突觸直接接觸的膠質(zhì)細胞足突也有豐富的表達[2，3]。總之，AQP4主要在水轉(zhuǎn)運位點呈高度表達及其對水通透的高度選擇性，表明其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用是在膠質(zhì)細胞、血、腦脊液間進行水的調(diào)節(jié)，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水鹽平衡。同時AQP4通過調(diào)節(jié)水平衡和離子穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)信號傳導(dǎo)中也發(fā)揮著作用[4]。

2 AQP4與MS、NMOSD

MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性炎性脫髓鞘疾病，臨床上時間多發(fā)性和空間多發(fā)性是其主要特征。NMO是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與AQP4-IgG相關(guān)，是不同于MS的獨立疾病實體。NMO臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎為特征表現(xiàn)。2015年國際NMO診斷小組(the International Panel for NMO Diagnosis，IPND)制定了新的NMOSD診斷標準，取消了NMO的單獨定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜[5]。

Misu等對NMO、MS、腦及脊髓梗死、正常對照組的脊髓和髓質(zhì)病灶的AQP4分布進行了免疫組織病理學(xué)研究[6]。該研究發(fā)現(xiàn)，在67個急性和慢性NMO病變中，有60個病變表現(xiàn)出AQP4免疫反應(yīng)活性喪失，但在MS病變中卻沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象；有意思的是：MS在活動性脫髓鞘或髓鞘再生的病變中心以及周圍的白質(zhì)病變中AQP4表達增加。另一個研究小組Roemer等[7]對9例NMO、13例MS、9例腦梗死、5例正常對照組患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變組織中的AQP4免疫反應(yīng)活性進行了分析和比較，發(fā)現(xiàn)在NMO中，所有病灶均表現(xiàn)出明顯的AQP4缺失，與脫髓鞘活動的階段、組織壞死的程度及病變的部位無關(guān)；但是與Misu等不同的是，Roemer等發(fā)現(xiàn)：在MS中，AQP4的免疫反應(yīng)活性與脫髓鞘活動階段是相關(guān)的，在活動階段病變中AQP4免疫反應(yīng)活性增強，在非活動階段病變中AQP4免疫反應(yīng)活性喪失。這些研究表明，NMO與MS的區(qū)別在于活動性脫髓鞘病灶中是否存在AQP4的缺失。

3 AQP4與BCS

BCS即Balo病，是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘性疾病，可能為MS的一種亞型或一種獨立的疾病[8]。最近，Matsuoka等[9]通過4例BCS患者尸檢，對同心圓病變處AQP4的表達進行了免疫組織病理學(xué)研究，研究表明，全部BCS病例均顯示，在所有活動性同心圓病變的髓鞘脫失環(huán)和髓鞘未脫失環(huán)中，均有大量的AQP4損失，其血管周圍T細胞成套，但血管周圍無免疫球蛋白沉淀物或補體。他們的發(fā)現(xiàn)表明：AQP4損失既會出現(xiàn)在NMO病變中，也會出現(xiàn)在BCS病變中，提示NMO和BCS或有某種與AQP4相關(guān)的共同發(fā)病機制。

4 討 論

MS、NMOSD、BCS三者之間的關(guān)系一直以來存在許多爭議。之前，長期認為NMO為MS的一種亞型，直到2004年AQP4-IgG在NMO患者體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[10]。隨后，研究證實幾乎所有NMO病變時出現(xiàn)AQP4缺失表現(xiàn)，MS病變則無AQP4缺失表現(xiàn)，反而表現(xiàn)為AQP4表達增加[11，12]，也有研究表明一些MS病變出現(xiàn)與疾病發(fā)展階段相關(guān)的AQP4缺失[7]。目前認為，通過檢測AQP4-IgG可將NMO與MS鑒別開來。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進一步對NMOSD進行分層診斷，分為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細則[5]。AQP4-IgG讓我們重新認識了NMO，但對于AQP4-IgG陰性的NMOSD的發(fā)病機制尚不明確[13]。有研究表明AQP4基因敲除可顯著減少細胞毒性腦水腫模型的液體積聚，相反，血管源性水腫源于一種不依賴AQP4的血腦屏障通透性增高機制，導(dǎo)致細胞外液體積聚，AQP4則有助于消除細胞外液體[14～17]。最近提出不依賴抗體的假說[9，18～20]，伴有APQ4丟失的膠質(zhì)病可能通過加重血管源性水腫導(dǎo)致組織損傷及減輕細胞毒性水腫改善組織損傷，從而導(dǎo)致髓鞘脫失和髓鞘保留的交替帶。既往很少將NMOSD與BCS一起進行討論，BCS病變出現(xiàn)AQP4表達減少以及一些NMOSD合并BCS的病例報道[20]，提示BCS與NMOSD之間可能存在一些相似之處。目前尚無AQP4-IgG陽性的BCS病例報道[18]，BCS與AQP4-IgG陰性的NMOSD可能存在一種相似的不依賴AQP4抗體而導(dǎo)致AQP4缺失的發(fā)病機制，尚有待進一步研究。

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1003-2754(2017)09-0857-02

R744

2017-05-28；

2017-08-20

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 眼科中心眼底病科，吉林 長春 130041)

董 銘，E-mail：neuromdong@163.com；于 彭，E-mail：89522700@qq.com