于敏敏 張金靈 吳海燕 于鄭楠 石向群

狂犬疫苗致吉蘭-巴雷綜合征一例

于敏敏 張金靈 吳海燕 于鄭楠 石向群

狂犬病疫苗；格林-巴利綜合征；不良反應(yīng)；急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病

急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，AIDP)是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一種常見亞型，病程進(jìn)展迅速，預(yù)后差。該病多有前驅(qū)感染史，以胃腸道和呼吸道感染多見，藥物、疫苗接種、手術(shù)等亦可誘發(fā)GBS[1]?，F(xiàn)報(bào)道一例由精制 VERO 細(xì)胞狂犬病疫苗和精制地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗所致GBS的病例。

1 病例報(bào)告

患者男，8歲，因“突發(fā)肢體無力、疼痛21 h”入院。2016-7-16中午12時(shí)左右無明顯誘因突發(fā)四肢無力，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，伴雙小腿肌肉疼痛，無四肢麻木、大小便障礙等，未予重視。2016-07-17早上5:50肢體無力癥狀加重，表現(xiàn)為雙下肢不能于床面平移、雙上肢勉強(qiáng)抬離床面、雙手持物不能。無頭痛、頭暈、視物旋轉(zhuǎn)、視力下降、飲水嗆咳、吞咽困難、肢體抽搐、二便功能障礙、意識喪失等癥狀。為進(jìn)一步診治，以“肌無力”收入作者醫(yī)院?；疾∫詠?，患兒精神、飲食差，睡眠尚可，二便正常。近期體重?zé)o明顯變化。2016-06-27患兒后腰部曾被狗咬傷，于當(dāng)?shù)卦\所給予消毒傷口并注射“狂犬疫苗”。分別于2016-06-27、2016-06-29、2016-07-01、2016-07-15各注射狂犬疫苗1次。入院查體：體溫37.4℃，脈搏96次/min，呼吸17次/min，血壓101/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急性病面容，雙側(cè)瞼結(jié)膜充血，右腰背部可見一大小約1 cm×1 cm瘢痕，左前臂背外側(cè)可見一皮膚破潰，伴紅腫、皮溫高，中下腹可見一長約10 cm橫形疤痕。心肺腹檢查未見明顯異常。右腳趾多指畸形。專科查體：意識清楚，精神差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，光反射靈敏，雙眼可見Ⅰ度水平眼震，無復(fù)視。咽反射存在，伸舌居中。抬頭無力，雙上肢肌力近端Ⅳ級，遠(yuǎn)端Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅰ級，四肢肌張力低，腱反射減弱，雙下肢Babinski征可疑陽性，余病理征陰性，雙小腿肌肉壓痛陽性(疼痛評分3分)，余檢查欠配合。入院后病情持續(xù)進(jìn)展，表現(xiàn)為呼吸頻率增快(18～27次/min)，血?dú)鈾z查顯示動(dòng)脈血氧分壓80 mmHg。入院第2天進(jìn)行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，第3天行氣管切開，第5天查體四肢肌力均下降至0級，抬頸困難。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.22×109/L、中性粒細(xì)胞百分比86.1%。血?dú)鈾z查結(jié)果提示低氧血癥，腎功、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血凝、心肌酶譜、電解質(zhì)檢查未見明顯異常。2016-07-17行腰穿腦脊液檢查：顱內(nèi)壓150 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6×106/L，蛋白含量 360 mg/L，糖、氯化物均正常。頭顱MRI、MRA及全脊髓MRI檢查結(jié)果未見明顯異常。四肢肌電圖檢查結(jié)果：(1)雙側(cè)肌皮神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、右脛神經(jīng)(運(yùn)動(dòng))潛伏期未引出；(2)左脛神經(jīng)(運(yùn)動(dòng))潛伏期延長，電壓極低；(3)雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)(感覺)潛伏期未引出，F(xiàn)波潛伏期延長，H反射未引出。臨床診斷考慮“GBS(AIDP)”可能性大。住院第2天給予注射用人免疫球蛋白0.4 g /(kg·d)，連用5 d，同時(shí)輔以營養(yǎng)神經(jīng)、肢體康復(fù)鍛煉等對癥支持治療。2016-07-27腰穿復(fù)查腦脊液：顱內(nèi)壓240 mmH2O，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L，蛋白含量1175 mg/L，呈蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，支持GBS診斷。住院期間患兒肺部感染，給予抗感染治療，2016-07-28成功脫離呼吸機(jī)，2016-07-29患兒生命體征平穩(wěn)，右下肢遠(yuǎn)端第1、2趾指可趾屈，四肢肌力0級，轉(zhuǎn)出神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室，2016-08-15出院。出院時(shí)生命體征平穩(wěn)，右上肢可外旋，遠(yuǎn)端第3、4手指可掌屈，抬頸軟，雙下肢肌力Ⅰ級，右下肢遠(yuǎn)端第1、2趾指可趾屈、背伸，左下肢遠(yuǎn)端第2、3趾指可趾屈。電話隨訪至2017-03-20，患兒目前雙上肢肌力恢復(fù)正常，端碗、拿筷子等日常生活可正常進(jìn)行，抬頸正常，在家屬攙扶下可行走近200 m。

2 討論

GBS是常見的脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，病因不清，病程進(jìn)展較快，部分患者在較短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)呼吸肌麻痹，有較高的致死、致殘率。目前GBS尚無特異的治療方法。全球GBS發(fā)病率為(0.6～4.0)/10萬[2]，不同地區(qū)不同亞型發(fā)病率不同，男女患病比例為1.5∶1.0，各年齡段均可發(fā)病，青壯年和老年患者有發(fā)病小高峰[1]。

狂犬病是由狂犬病毒引起的侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種急性人畜共患病，其病死率高達(dá)100%，故狂犬病的預(yù)防尤為重要。目前國際上針對狂犬病毒的暴露普遍采用注射狂犬病疫苗或聯(lián)合注射狂犬病免疫球蛋白治療。根據(jù)既往研制人用狂犬病疫苗所采用培養(yǎng)病毒的組織來源，可分為腦組織疫苗、鴨胚疫苗及組織培養(yǎng)疫苗，但因其含有神經(jīng)組織常引起變態(tài)反應(yīng)，或因抗原量偏低、疫苗作用緩慢而被淘汰[3]。21世紀(jì)祛除佐劑的非洲綠猴腎細(xì)胞(VERO細(xì)胞)疫苗運(yùn)用當(dāng)代濃縮純化技術(shù)，疫苗質(zhì)量得到明顯提高而被WHO所推薦[4]。目前使用的無佐劑VERO疫苗其安全性及耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為局部疼痛、皮膚瘙癢及輕度腫脹，偶有出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性休克而危及生命的報(bào)道[5]。我國目前所使用的精制 VERO 細(xì)胞狂犬病疫苗和精制地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗具有良好的安全性及耐受性[6]，比較常用的接種方案為Essen和Zagreb肌肉注射。尚無精制 VERO 細(xì)胞狂犬病疫苗和精制地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗致GBS的報(bào)道。

本例患兒起病急，從雙下肢開始由下而上迅速累及至頸部骨骼肌，導(dǎo)致患兒四肢周圍性癱瘓，伴抬頸無力，住院期間有自主神經(jīng)受累，主要表現(xiàn)為心率增快、多汗、皮膚潮紅，結(jié)合腦脊液化驗(yàn)、四肢肌電圖檢查結(jié)果，診斷為GBS/AIDP。因患兒呈對稱性癱瘓，病情進(jìn)展迅速無波動(dòng)、無高熱病史、有呼吸肌受累、無尿便障礙等特征，排除低鉀性周圍性癱瘓、重癥肌無力、急性橫貫性脊髓炎等疾病。復(fù)查腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果顯示典型的蛋白-細(xì)胞分離，支持上述診斷。本患兒入院前無呼吸道或胃腸道的感染癥狀，無藥物、手術(shù)史，結(jié)合患兒曾被犬咬傷后接種狂犬病疫苗，考慮患兒此次發(fā)病可能與接種狂犬疫苗有關(guān)。

AIDP病理學(xué)改變以多發(fā)神經(jīng)根和周圍神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘為特征，部分病例可伴遠(yuǎn)端軸索變性。多數(shù)研究證實(shí)，上呼吸道的巨細(xì)胞病毒及胃腸道空腸彎曲菌前驅(qū)感染與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。本患兒接種狂犬病疫苗后誘發(fā)AIDP，推測其發(fā)病機(jī)制可能為：(1)疫苗某些成分與機(jī)體具有某種相似抗原性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生交叉性免疫反應(yīng)導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘改變；(2)因周圍神經(jīng)根及神經(jīng)節(jié)處的血神經(jīng)屏障缺如，在GBS炎性情況下，自身免疫反應(yīng)物及炎性反應(yīng)因子可自由穿過血神經(jīng)屏障浸潤周圍神經(jīng)根致??；(3)不能除外發(fā)病個(gè)體的特殊免疫因素。

臨床中使用神經(jīng)節(jié)苷、疫苗接種誘發(fā)GBS的報(bào)道較多，提示人們應(yīng)該重視生物制品安全性。在使用生物制品后出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征時(shí)，應(yīng)該考慮到生物制劑誘發(fā)自身免疫反應(yīng)的可能性，以早期診斷及治療，改善預(yù)后。

[1]Pithadia A, Kakadia N. Guillain-Barré syndrome (GBS)[J]. Pharmacol Rep Pr, 2010, 62(2):220-232.

[2]Vajsar J, Fehlings D, Stephens D. Long-term outcome in children with Guillain-Barré syndrome[J]. J Pediatr, 2003, 142(3):305-9.

[3]王繼麟, 嚴(yán)家新. 人用狂犬病疫苗的過去、現(xiàn)在和未來[J]. 中華流行病學(xué)雜志, 2001, 22(1):23-25.

[4]Pichon S, Guinet-Morlot F, Minutello M, et al. A serum-free, purified vero cell rabies vaccine is safe and as immunogenic as the reference vaccine Verorab for pre-exposure use in healthy adults: results from a randomized controlled phase-Ⅱ trial[J]. Vaccine, 2013, 31(18):2295-2301.

[5]蔡偉, 馮巧巧, 廉亞玲,等. 人用狂犬病疫苗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 中國藥物警戒, 2013, 10(2):114-116.

[6]錢曉華, 徐葛林, 吳志芳,等. 國產(chǎn)無佐劑Vero細(xì)胞狂犬病疫苗接種后的不良反應(yīng)及免疫持久性觀察[J]. 中國生物制品學(xué)雜志, 2013, 26(10):1467-1471.

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.019

730050蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

石向群，Email：shixq_2003@163.com

R744.5

D

1006-2963(2017)05-0379-02

2017-04-24)

(本文編輯：時(shí)秋寬)