潘鋼 韓志江 張煜 丁金旺 彭友 張臥 羅定存

多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌數(shù)量及總直徑對(duì)中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

潘鋼 韓志江 張煜 丁金旺 彭友 張臥 羅定存

目的 探討多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）的數(shù)量及總直徑對(duì)中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CLNM)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧分析經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的157例多灶性PTMC與653例單發(fā)甲狀腺乳頭狀癌的臨床和病理資料，按照瘤體個(gè)數(shù)（以單發(fā)、2-、3-、≥4-表示）及多發(fā)瘤體總直徑（TTD）或單發(fā)瘤體直徑（UTD）的大小分組，比較各組CLNM的差異；分析CLNM陽性和TTD大小的關(guān)系。結(jié)果 2-PTMC組、3-PTMC組和≥4-PTMC組CLNM陽性率均明顯高于單發(fā)PTMC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；2-PTMC組、3-PTMC組CLNM陽性率均明顯低于≥4-PTMC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；2-PTMC組和3-PTMC組CLNM陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TTD≤1.0cm組CLNM陽性率明顯高于UTD≤1.0cm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；TTD＞1.0cm組和UTD＞1.0cm組、TTD≤1.0cm組CLNM陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。TTD大小與CLNM陽性之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 與UTD≤1.0cm組比較，TTD≤1.0cm組更容易出現(xiàn)CLNM陽性，且CLNM陽性與TTD大小無關(guān)；與單發(fā)PTMC比較，多發(fā)PTMC更容易出現(xiàn)CLNM陽性，提示臨床醫(yī)生在治療多灶性PTMC患者時(shí)，應(yīng)更積極地進(jìn)行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃手術(shù)。

甲狀腺微小乳頭狀癌 多灶性 中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2011年1月至2016年6月本院腫瘤外科收治的經(jīng)病理證實(shí)的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者810例，其中多灶性PTMC 157例，男24例，女133例；年齡27～74（47±11）歲。單發(fā)PTC 653例，男129例，女524例，其中單發(fā)PTMC 530例；年齡21～80（47±13）歲。按照瘤體個(gè)數(shù)分為單發(fā)PTMC組530例、2-PTMC組（2個(gè)PTMC）68例、3-PTMC組（3個(gè)PTMC）64例和≥4-PTMC組（≥4個(gè)PTMC）25例。按照TTD或單發(fā)瘤體直徑（UTD）的大小分為TTD≤1.0cm組85例、TTD＞1.0cm組72例、UTD≤1.0cm組530例、UTD＞1.0cm組123例。

1.2 手術(shù)方式 對(duì)于單發(fā)瘤體或單側(cè)多發(fā)瘤體，均采取甲狀腺全切或單側(cè)腺葉及峽部切除的手術(shù)方式，所有患者均行同側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃，部分行對(duì)側(cè)淋巴結(jié)清掃和側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。對(duì)于雙側(cè)多發(fā)瘤體，所有患者均行甲狀腺全切＋雙側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃，部分行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。其中一側(cè)CLNM陽性即視為CLNM陽性。

1.3 病理學(xué)檢查 標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4μm厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。采用免疫組織化學(xué)SP法，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，樹膠固封，光鏡觀察。將切除的甲狀腺沿最大切面切開，并以平行于最大層面0.3～0.5cm切開。UTD以組織學(xué)最大徑為準(zhǔn)，TTD以各個(gè)病灶最大徑之和為準(zhǔn)。瘤體≥2枚定義為多發(fā)瘤體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn),CLNM陽性與TTD大小的關(guān)系采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不同瘤體數(shù)目組CLNM陽性率比較 單發(fā)PTMC組、2-PTMC組、3-PTMC組和≥4-PTMC組CLNM陽性率分別為 27.2%（144/530）、48.5%（33/68）、50.0%（32/64）和88.0%（22/25）。2-PTMC組、3-PTMC組和≥4-PTMC組CLNM陽性率均明顯高于單發(fā)PTMC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.637、14.275和42.140，均P＜0.01）；2-PTMC組、3-PTMC組CLNM陽性率均明顯低于≥4-PTMC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.785和10.880，均P＜0.01）；2-PTMC組和3-PTMC組CLNM陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.029，P＞0.05）。

2.2 不同TTD和UTD組CLNM陽性率比較 TTD≤1.0cm組、TTD＞1.0cm組、UTD≤1.0cm組和UTD＞1.0cm組CLNM陽性率分別為 52.9%（45/85）、58.3%（42/72）、27.2%（144/530）和54.5%（67/123）。TTD≤1.0cm組CLNM陽性率明顯高于UTD≤1.0cm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.855，P＜0.01）；TTD＞1.0cm組和UTD＞1.0cm組、TTD≤1.0cm組CLNM陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.275和0.459，均P＞0.05）。

2.3 TTD大小與CLNM陽性的關(guān)系 CLNM陽性患者TTD直徑0.3～3.2（1.23±0.58）cm，CLNM陰性患者TTD直徑0.3～2.5（1.06±0.42）cm，TTD大小與CLNM陽性之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.534，P＞0.05）。

3 討論

PTC是目前增長率最快的惡性腫瘤之一，而PTMC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤類型[1]。據(jù)報(bào)道，PTMC的發(fā)病率在美國占PTC的38.5%[5]，在法國占48.8%[8]，在上海占35.7%[9]，盡管具有相對(duì)惰性的生物學(xué)行為，但3.1%～31.3%的PTMC在確診時(shí)已伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，尤其以CLNM多見[10]。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是判斷PTC預(yù)后的重要因素，有研究已證實(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)增加PTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，并且可能會(huì)增加病死率[11-14]。有研究認(rèn)為頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)的顯著影響因素，完整切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)是降低局部復(fù)發(fā)率和避免再次手術(shù)的關(guān)鍵[15-17]。準(zhǔn)確評(píng)估頸部淋巴結(jié)及規(guī)范的淋巴結(jié)清掃對(duì)降低PTC局部復(fù)發(fā)率和病死率均具有重要意義。但PTC中CLNM直徑通常很小，Vergez等[18]報(bào)道66%的CLNM最大徑＜5.0mm，提示即使術(shù)前使用高分辨超聲也很難發(fā)現(xiàn)CLNM，或即使發(fā)現(xiàn)CLNM，其敏感度也往往很低，如Choi等[19]和Lee等[20]的報(bào)道分別為40%和23%。因此臨床術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估CLNM尚存在一定困難，對(duì)CLNM高危人群進(jìn)行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃具有重要意義。

PTMC多灶性與CLNM陽性相關(guān)已得到很多學(xué)者的認(rèn)同[6-7,21]，但如何進(jìn)一步建立兩者之間的相關(guān)性仍缺乏可信的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究根據(jù)PTMC的瘤體數(shù)目分組來分析PTMC多灶性與CLNM陽性之間的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示與單發(fā)PTMC組比較，多灶性PTMC各組與其均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，更容易出現(xiàn)CLNM陽性；而≥4-PTMC組與其余各組間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示當(dāng)PTMC病灶數(shù)量≥4個(gè)時(shí)更容易出現(xiàn)CLNM陽性。這提醒臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)多灶性PTMC患者行更積極地預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃，而病灶數(shù)量越多，預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃的意義就顯得愈加重要。Zhao等[6]通過TTD的概念來反映多灶性與CLNM陽性之間關(guān)系，該研究為臨床醫(yī)生探索多發(fā)病灶與CLNM陽性間的相關(guān)性提供了新的方向，由于該研究樣本量較少，其結(jié)果有待進(jìn)一步大樣本證實(shí)。為了明確TTD大小與CLNM陽性之間是否相關(guān)，本研究對(duì)首次手術(shù)的85例TTD≤1.0cm及530例UTD≤1.0cm的PTMC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示CLNM陽性率在TTD≤1.0cm組中顯著高于UTD≤1.0cm組，故筆者認(rèn)為不應(yīng)該將TTD≤1.0cm和UTD≤1.0cm視為同樣病變，與之相比，應(yīng)該將TTD≤1.0cm視為侵襲性更強(qiáng)的病理指標(biāo)。瘤體大小與CLNM陽性率之間的關(guān)系已得到很多學(xué)者的關(guān)注，并認(rèn)為較大的瘤體更易發(fā)生CLNM陽性，其具體臨界值為0.5～0.7cm[7，22-23]。而對(duì)于TTD≤1.0cm的PTMC，目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，筆者對(duì)TTD≤1.0cm組中CLNM陽性與CLNM陰性的瘤體大小進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯示兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果還顯示CLNM陽性在TTD≤1.0cm組與TTD＞1.0cm組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示CLNM陽性可能與TTD的大小無關(guān)，而這明顯不同于單發(fā)PTMC。本研究不足之處：（1）在TTD≤1.0cm中，單側(cè)多發(fā)、雙側(cè)單發(fā)或雙側(cè)多發(fā)的PTMC在CLNM陽性上可能存在一定差異，本研究未進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，主要是因?yàn)槎嘣钚訮TMC樣本量過少，有待于后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行研究，另外，引起臨床醫(yī)生對(duì)TTD≤1.0cm的認(rèn)識(shí)是本文的關(guān)鍵。（2）本文是回顧性分析，不可避免的存在選擇性偏倚。

綜上所述，臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)多灶性PTMC的認(rèn)識(shí)，腫瘤病灶數(shù)越多，越容易出現(xiàn)CLNM陽性；CLNM陽性與TTD的大小無關(guān)，但與UTD≤1.0cm組比較，TTD≤1.0cm組更容易出現(xiàn)CLNM陽性。這強(qiáng)烈提示臨床醫(yī)生在治療多灶性PTMC患者時(shí)，應(yīng)積極地進(jìn)行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)，這對(duì)于降低PTMC局部復(fù)發(fā)率和病死率將具有重要意義。

[1] Hughes D T,Haymart M R,Miller B S,et al.The most commonly occurring papillary thyroid cancer in the United States is now a microcarcinoma in a patient older than 45 years[J].Thyroid,2011, 21(3):231-236.doi:10.1089/thy.2010.0137.

[2] Wang Y,Li L,Wang Y X,et al.Ultrasound findings of papillary thyroid microcarcinoma:a review of 113 consecutive cases with histopathologic correlation[J].Ultrasound Med Biol,2012,38(10): 1681-1688.doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2012.05.019.

[3] Kutler D I,Crummey A D,KuhelW I.Routine central compartment lymph node dissection for patients with papillary thyroid carcinoma[J].Head Neck,2012,34(2):260-263.doi:10.1002/hed.21728.

[4] Mizrachi A,Feinmesser R,Bachar G,et al.Value of ultrasound in detecting central compartment lymph node metastases in differentiated thyroid carcinoma[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2014, 271(5):1215-1218.doi:10.1007/s00405-013-2636-4.

[5] Clark O H.Thyroid cancer and lymph node metastases[J].J Surg Oncol,2011,103(6):615-618.

[6] Zhao Q,Ming J,Liu C,et al.Multifocality and total tumor diameter predict central neck lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2013,20(3):746-752.doi: 10.1245/s10434-012-2654-2.

[7] Zhang L,Wei W J,Ji Q H,et al.Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma:a study of 1066 patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(4):1250-1257.doi: 10.1210/jc.2011-1546.

[8] Garrel R,Tripodi C,Cartier C,et al.Cervical lymphadenopathies signaling thyroid microcarcinoma.Case study and review of the literature[J].EurAnn OtorhinolaryngolHead NeckDis,2011,128(3): 115-119.doi:10.1016/j.anorl.2010.11.007.

[9] Xiang J,Wu Y,LiD S,et al.New clinicalfeatures of thyroid cancer in eastern China[J].J Visc Surg,2010,147(1):e53-56.doi:10.1016/ j.jviscsurg.2010.02.007.

[10] Wang W,Gu J,Shang J,et al.Correlation analysis on central lymph node metastasis in 276 patients with cN0 papillary thyroid carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(3):510-515.

[11] Xiao G Z,Gao L.Centrallymph node metastasis:is it a reliable indicator of lateral node involvement in papillary thyroid carcinoma?[J].World J Surg,2010,34(2):237-241.doi:10.1007/s00268-009-0347-1.

[12] Lee J,Song Y,Soh E Y.Central lymph node metastasis is an important prognostic factor in patients with papillary thyroid microcarcinoma[J].J Korean Med Sci,2014,29(1):48-52.doi:10. 3346/jkms.2014.29.1.48.

[13] Ito Y,Miyauchi A,Kihara M,et al.Prognostic values of clinical lymph node metastasis and macroscopic extrathyroid extension in papillary thyroid carcinoma[J].Endocr J,2014,61(8):745-750.

[14] American Thyroid Association(ATA)guidelines taskforce on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer,Cooper D S,Doherty G M,et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[15] Nam I C,Park J O,Joo Y J,et al.Pattern and predictive factors of regional lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma:a prospective study[J].Head Neck,2013,35(1):40-45.doi: 10.1089/thy.2009.0110.

[16] Takada H,Kikumori T,Imai T,et al.Patterns of lymph nodemetastases in papillary thyroid carcinoma:results from consecutive bilateral cervical lymph node dissection[J].World J Surg, 2011,35(7):1560-1566.doi:10.1002/hed.22903.

[17] Hong A R,Lim J A,Kim T H,et al.The frequency and clinical implications of the BRAF(V600E)mutation in papillary thyroid cancer patients in korea over the past two decades[J].Endocrinol Metab(Seoul),2014,29(4):505-513.doi:10.3803/EnM. 2014.29.4.505.

[18] Vergez S,Sarini J,Percodani J.Lymph node management in clinically node-negative patients with papillary thyroid carcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2010,36(8):777-782.doi:10.1016/j.ejso.2010.06.015.

[19] Choi YJ,Yun J S,Kook S H,et al.Clinical and imaging assessment of cervicallymph node metastasis in papillary thyroid carcinomas[J].World J Surg,2010,34(7):1494-1499.doi:10.1007/ s00268-010-0541-1.

[20] Lee D W,Ji Y B,Sung E S,et al.Roles of ultrasonography and computed tomography in the surgical management ofcervical lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(2):191-196.doi:10.1016/j.ejso.2012.07.119. [21] Blanchard C,Brient C,Volteau C,et al.Factors predictive of lymph node metastasis in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma[J].Br J Surg,2013,100(10):1312-1317.doi:10. 1002/bjs.9210.

[22] Kim K E,Kim E K,Yoon J H,et al.Preoperative prediction of central lymph node metastasis in thyroid papillary microcarcinoma using clinicopathologic and sonographic features[J]. World J Surg,2013,37(2):385-391.doi:10.1007/s00268-012-1826-3.

[23] Lee K J,Cho YJ,Kim S J,et al.Analysis of the clinicopathologic features of papillary thyroid microcarcinoma based on 7-mm tumor size[J].World J Surg,2011,35(2):318-323.doi:10.1007/ s00268-010-0886-5.

Association of tumor number and total tumor diameter with central lymph node metastasis in patients with multifocal papillary thyroidmicrocarcinoma

PAN Gang,HAN Zhijiang,ZHANG Yu,et al.Department of Surgical Oncology,Hangzhou First People's Hospital, Nanjing Medical University,Hangzhou 310006,China

Papillary thyroid microcarcinoma MultifocalCentral lymph node metastasis甲狀腺微小癌是指最大徑≤1.0cm的甲狀腺惡性腫 瘤，而甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是最常見的甲狀腺微小癌亞型[1-2]。盡管具有相對(duì)惰性的生物學(xué)行為，但3.1%～31.3%的PTMC在確診時(shí)已伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，尤其以中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM）多見。目前是否對(duì)中央組淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性清掃仍存在廣泛爭議[4-7]，而對(duì)于多灶性PTMC患者是否需要行中央組淋巴結(jié)清掃，文獻(xiàn)報(bào)道鮮見。為進(jìn)一步明確多灶性PTMC與CLNM陽性的關(guān)系，筆者依據(jù)瘤體數(shù)目及多發(fā)瘤體總直徑（TTD）的大小對(duì)多灶性PTMC進(jìn)行分組，并與單發(fā)PTMC進(jìn)行對(duì)照，旨在評(píng)價(jià)多灶性在預(yù)測(cè)CLNM陽性中的價(jià)值，為臨床醫(yī)生更好地處理多灶性PTMC提供一定依據(jù)。

2017-04-10）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2017-784

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016KYA155）；杭州市重大科技創(chuàng)新專項(xiàng)項(xiàng)目（20131813A08）

310006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院腫瘤外科

羅定存，E-mail：ldc65@163.com

【 Abstract】 Objective To investigate the association of tumor number and total tumor diameter with central lymph node metastasis(CLNM)in patients with multifocal papillary thyroid microcarcinoma(PTMC). Methods The clinical and pathological data of 157 patients with multifocal PTMC and 653 patients with solitary thyroid papillary carcinoma were analyzed retrospectively. The cases were grouped according to the number of tumors and the total diameter(TDD)or unifocal tumors diameter(UTD),the relations between positive CLNM and PTMC lesion number,the TDD was analyzed. Results There was significant difference in positive CLNM between solitary tumor group and the multifocal tumor group(P＜0.05).There was significant difference in positive CLNM between TTD≤1.0cm group and UTD≤1.0cm group(P＜0.05).There was no significant difference in positive CLNM between TTD≤1.0cm group and TTD＞1.0cm group(P＞0.05).Conclusion Central lymph node metastases are likely to occur in patients with multifocal TPMC and with larger total tumor diameter,indicating that for these patients more active dissection is necessary.