常艷宇 胡學強

重視中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病的神經(jīng)保護治療

常艷宇 胡學強

中樞神經(jīng)系統(tǒng)；炎性脫髓鞘疾??；神經(jīng)保護

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disorders, IIDDs)是一類以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的無菌性炎性反應(yīng)及其導致的組織損傷為主要特征的疾病[1]。復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorders, NMOSD)是我國最常見的IIDDs，其他較少見的類型包括進展型MS、Marburg型MS、同心圓硬化、Schilder病及急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等。IIDDs多為復發(fā)-緩解病程，每次發(fā)作后往往遺留有神經(jīng)功能缺損，是中青年人非創(chuàng)傷致殘的重要原因之一。神經(jīng)系統(tǒng)變性在IIDDs的早期即可出現(xiàn)，嚴重影響了預后。因此，阻止神經(jīng)變性、減輕永久性神經(jīng)功能缺損在IIDDs的治療中十分重要。目前IIDDs的神經(jīng)保護治療尚處于探索與研究階段，本文對有望應(yīng)用于臨床的可能具有神經(jīng)保護作用的治療藥物與方案進行探討。

1 IIDDs的神經(jīng)損傷與神經(jīng)保護治療原則

盡管IIDDs的具體發(fā)病機制可能并不相同，但炎性反應(yīng)、脫髓鞘及軸索損傷是貫穿疾病始終的共同的病理特征。目前對于IIDDs的治療多以炎性脫髓鞘的免疫損傷為靶點。雖然這些治療可以有效減少復發(fā)率和疾病的嚴重程度，但尚難有效地阻止疾病進展和神經(jīng)功能進行性惡化。IIDDs伴隨的神經(jīng)變性的具體病理生理學機制目前尚不完全明確。慢性和反復發(fā)作的炎性反應(yīng)可能干擾神經(jīng)細胞和軸索環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，通過影響離子通道活性、引起線粒體損傷和氧化應(yīng)激損傷等機制，引起不可逆的神經(jīng)變性。這種變性反應(yīng)早在IIDDs疾病初期就已經(jīng)開始出現(xiàn)，包括神經(jīng)細胞死亡和軸索損傷。神經(jīng)細胞和軸索的損傷既可發(fā)生于腦白質(zhì)，也可發(fā)生于灰質(zhì)，既可發(fā)生于病灶中，也可發(fā)生于正常表現(xiàn)腦白質(zhì)中[2-4]。神經(jīng)變性可以引起相應(yīng)的臨床癥狀，如腦萎縮、認知功能下降和焦慮抑郁障礙。

如上所述，阻止神經(jīng)變性、減輕永久性神經(jīng)功能缺損在IIDDs的治療中十分必要。為了盡可能地保護神經(jīng)功能、改善總體預后，盡早介入神經(jīng)保護治療顯得尤其重要。IIDDs病程中可能的神經(jīng)保護靶點包括減少神經(jīng)細胞直接損傷(如興奮性損傷、氧化應(yīng)激等)、保護提供必需生長因子和重要生存信號的少突膠質(zhì)細胞，調(diào)節(jié)其他膠質(zhì)細胞功能，修復血腦屏障以及促進內(nèi)源性修復等。同時需注意的是，由于IIDDs在臨床表現(xiàn)和組織病理學改變上存在異質(zhì)性，神經(jīng)保護治療的選擇需根據(jù)具體的臨床表現(xiàn)和疾病類型決定。

2 治療藥物與方案

目前IIDDs的神經(jīng)保護治療尚處于探索與研究階段，現(xiàn)有的神經(jīng)保護治療方案多是基于其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的臨床經(jīng)驗或者依賴于動物試驗，而關(guān)于IIDDs的大規(guī)模臨床研究較為少見。下面將對一些已被臨床研究證實或在動物實驗中被認為有效，有望應(yīng)用于臨床的可能具有神經(jīng)保護作用的治療藥物與方案進行探討。

2.1 疾病修飾療法 疾病修飾療法能夠有效地減少復發(fā)，從而減少疾病負擔，因而被認為具有“繼發(fā)的”神經(jīng)保護作用。現(xiàn)有臨床研究證明，免疫抑制藥物如阿侖單抗(CD52單抗，一種淋巴細胞和單核細胞耗竭劑)在MS的早期應(yīng)用可以減少疾病晚期的疾病負荷、改善神經(jīng)功能預后[5]；拉喹莫德也被證實可以減少MS患者的平均年復發(fā)率，從而減緩神經(jīng)功能惡化和腦萎縮[6]。除此之外，一些疾病修飾藥物如芬戈莫德等在體外實驗中被發(fā)現(xiàn)可能具有“額外”的神經(jīng)保護功能，如調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能、促進髓鞘修復、抗神經(jīng)細胞興奮性損傷等[7]，相關(guān)的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。需要注意的是，一些對MS患者有效的治療方案，如β干擾素，可能加重NMO的病情；復發(fā)-緩解型MS和進展型MS治療藥物的選擇也不完全相同[1]。因此，疾病修飾療法的選擇需建立在對IIDDs的準確診斷的基礎(chǔ)上。

2.2 離子通道阻滯劑

2.2.1 鈉離子通道阻滯劑；鈉離子通道在神經(jīng)細胞損傷中起重要作用。鈉離子通道的開放可能造成神經(jīng)細胞的直接損傷[8]；小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等免疫細胞上鈉離子通道的表達也可調(diào)控其免疫活性[9]。在活動期MS病灶中，可檢測到巨噬細胞的Nav1.5電壓門控型鈉通道表達，從而激活巨噬細胞依賴的脫髓鞘過程[10]。因此，鈉離子通道阻滯劑在神經(jīng)細胞由損傷導致的退行性變的過程中具有保護作用。苯妥英、拉莫三嗪、阿米洛利、奧卡西平等均已在MS動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)大鼠及小鼠中被發(fā)現(xiàn)具有保護作用[11-14]。一項在14例原發(fā)進展型MS患者中進行的小樣本臨床試驗發(fā)現(xiàn)，阿米洛利治療可減緩腦萎縮速度，顯著改善患者EDSS評分[15]。但一項關(guān)于拉莫三嗪在繼發(fā)進展型MS中的神經(jīng)保護作用的臨床試驗得到了陰性的結(jié)果，而且該研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪在疾病的初期可能加速腦萎縮[16]。

2.2.2 鈣離子通道阻滯劑：芐普地爾和二氫吡啶均可減少EAE動物模型的軸索損傷、改善神經(jīng)功能評分[17]。鈣蛋白酶(calpain)是一種鈣依賴性的蛋白酶，鈣離子內(nèi)流可以激活鈣蛋白酶從而導致軸索和髓鞘的損傷。鈣蛋白酶抑制劑CYLA可以顯著改善EAE小鼠模型的臨床癥狀、脫髓鞘、炎性反應(yīng)和軸索損傷[18]。但目前尚無臨床研究證實鈣離子通道阻滯劑對IIDDs的神經(jīng)保護作用。

2.3 谷氨酸拮抗劑 NMDA受體拮抗劑美金剛可以減少EAE小鼠模型的殘疾功能評分，但在對于MS患者的臨床試驗中并沒有得到理想的結(jié)果[19]。利魯唑可以減少神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，是一種NMDA受體的調(diào)節(jié)劑。在EAE小鼠模型中，利魯唑在發(fā)病的早期和晚期應(yīng)用均可以顯著改善疾病的嚴重程度和發(fā)病率[20]，一項小樣本的對于原發(fā)進展型MS的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用利魯唑治療后患者的脊髓的病灶負荷減小，顱內(nèi)病灶負荷的進展趨于緩慢[21]；而另一項對于早期MS的研究則未發(fā)現(xiàn)使用利魯唑具有明顯的治療效果[22]。

2.4 生長因子

2.4.1 促紅素(erythropoietin，EPO)：EPO被認為具有潛在的神經(jīng)保護功能，一系列基于EAE模型大鼠實驗的證據(jù)表明其具有抗炎和神經(jīng)保護的作用[23]。一項小樣本研究也證實了重組人EPO(rhEPO)在慢性進展型MS患者中有效且安全性好[24]。也有研究證實EPO在急性視神經(jīng)炎中可以保護視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層[25]。但外源性EPO的應(yīng)用可能影響內(nèi)源性EPO生成，這制約了EPO作為神經(jīng)保護劑在IIDDs中的長期應(yīng)用。

2.4.2 胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)：IGF-1具有合成和誘導髓鞘生成的作用。有多項對于EAE模型動物的研究探討了IGF-1的神經(jīng)保護作用，但并未得到一致的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1可以減少EAE小鼠的神經(jīng)功能損傷[26]，也有研究認為使用IGF-1用于EAE小鼠早期治療可有輕微的獲益，但是用于EAE小鼠晚期則效果不明顯[27]，甚至或使病情惡化；另有一項臨床研究結(jié)果顯示，對EAE小鼠皮下注射人類重組IGF-1具有良好的耐受性，但對疾病臨床結(jié)局的改善并無明顯效果[28]。

2.5 性激素 雌激素和睪酮均對IIDDs具有神經(jīng)保護作用。雌激素在EAE模型中可減輕疾病活動性[29]。此外，雌激素受體β配體可影響EAE小鼠的少突膠質(zhì)細胞分化、髓鞘生成和軸索傳導[30]，雌激素受體β激動劑Genistein被發(fā)現(xiàn)在炎性反應(yīng)中具有神經(jīng)保護作用[31]。睪酮也可改善EAE小鼠的臨床癥狀[32]。有臨床研究表明使用睪酮可以停止甚至改善或逆轉(zhuǎn)男性MS患者的神經(jīng)退行性變[33]。睪酮的神經(jīng)保護功能可能與其可以增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和血小板衍化生長因子的生成有關(guān)。

2.6 抑免蛋白配體 抑免蛋白即免疫抑制劑如環(huán)孢素、他克莫司等的受體，有研究發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)退行性變中具有保護作用?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)他克莫司可以減少EAE小鼠的脫髓鞘及軸索損傷[34]。

2.7 藥物

2.7.1 他汀類藥物：除了眾所周知的降低膽固醇的功能外，他汀類藥物還具有神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)的作用。多項臨床研究均表明給予MS患者大劑量他汀類藥物治療可以減少IIDDs新病灶產(chǎn)生[35]。一項針對繼發(fā)進展型MS的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示大劑量辛伐他汀對減緩EDSS的進展和腦萎縮均有積極的作用[36]。

2.7.2 吡格列酮：吡格列酮是一種常見的糖尿病治療藥物，它還有調(diào)節(jié)脂肪細胞分化、基因轉(zhuǎn)錄及抗炎的作用。在EAE小鼠模型中，吡格列酮可以抑制疾病活躍性，減少淋巴細胞浸潤，以及減少髓鞘脫失[37]。此外，吡格列酮也可減輕一氧化氮和過氧化氫介導的神經(jīng)細胞損傷[38]。一項關(guān)于吡格列酮與β干擾素聯(lián)合應(yīng)用治療復發(fā)-緩解型MS的研究發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮可以顯著減少灰質(zhì)萎縮，并有減少顱內(nèi)病灶負荷的趨勢[39]。DTI研究也發(fā)現(xiàn)吡格列酮可以減少正常表現(xiàn)腦白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴≡頪40]。但長期應(yīng)用吡格列酮有增加膀胱癌的風險，這限制了其作為神經(jīng)保護劑在臨床中的長期應(yīng)用。

2.7.3 米諾環(huán)素：米諾環(huán)素是第二代半合成四環(huán)素類藥物，它在動物實驗中被發(fā)現(xiàn)具有抗炎和神經(jīng)保護的功能。米諾環(huán)素可通過多種機制抑制EAE模型的疾病進展，包括抑制小膠質(zhì)細胞活性、抑制細胞凋亡、減少興奮性毒性反應(yīng)、減少自由基產(chǎn)生、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、誘導BDNF及神經(jīng)生長因子生成以及調(diào)節(jié)白細胞功能等[41]。但目前已進行的一些小樣本的臨床試驗并未得出米諾環(huán)素對MS有神經(jīng)保護作用的結(jié)論[42]。

2.8 琥珀酸舒馬普坦(ibudilast) 琥珀酸舒馬普坦是一種相對非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，其除了抗炎作用外，也被發(fā)現(xiàn)可以減少星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞凋亡。多項臨床研究結(jié)果表明，琥珀酸舒馬普坦可以減輕MS患者腦容積減少，還可減少急性病灶轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯缘摹昂诙础钡母怕?，防止神?jīng)功能缺損進展[43]。

2.9 神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)

2.9.1 白藜蘆醇(resveratrol)：白藜蘆醇是一種自然存在于葡萄中的多酚類物質(zhì)，被認為具有保護心肌、抗炎等多種作用。口服白藜蘆醇衍生物SRT501被證明可以減少EAE小鼠的神經(jīng)細胞死亡[44]，玻璃體內(nèi)注射SRT647和SRT501也被發(fā)現(xiàn)可以在視神經(jīng)炎EAE模型小鼠中保護視網(wǎng)膜節(jié)細胞功能[45]。

2.9.2 輔酶Q10：輔酶Q10及其類似物艾地苯醌現(xiàn)已作為神經(jīng)保護藥物被應(yīng)用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中。臨床研究表明輔酶Q10可以增加復發(fā)-緩解型MS患者的抗氧化酶活性及降低炎性標志物水平，并可改善患者的疲勞及抑郁癥狀[46-47]。

2.9.3 維生素D：既往多項研究表明低維生素D水平可增加IIDDs的復發(fā)風險及腦萎縮程度[48-49]。目前，一項關(guān)于補充維生素D在MS治療中的有效性和安全性研究正在進行中[50]。

2.9.4 多不飽和脂肪酸：多不飽和脂肪酸攝入不足可能增加IIDDs風險[51]。動物實驗發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸可以在少突膠質(zhì)細胞損傷后促進髓鞘再生[52]。因此，多不飽和脂肪酸也是IIDDs神經(jīng)保護治療的重要候選藥物之一。

綜上可見，神經(jīng)保護治療對于改善IIDDs患者的預后十分重要，因而IIDDs中的神經(jīng)保護治療正在得到越來越多的重視。現(xiàn)有的神經(jīng)保護治療方案多是基于其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的臨床經(jīng)驗或者依賴于動物試驗，而關(guān)于IIDDs的大規(guī)模臨床研究較為少見，且以MS的研究居多，其他IIDDs的相關(guān)研究更為少見。因此，今后應(yīng)加強多中心合作，為適合IIDDs，特別是我國常見的NMO等亞型的神經(jīng)保護治療方案的選擇提供臨床依據(jù)。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.002

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