梅明金 聶坤 熊冬生 張玉虎 王麗娟

帕金森病多模態(tài)磁共振成像和基于圖論的復雜網(wǎng)絡(luò)分析法研究進展

梅明金 聶坤 熊冬生 張玉虎 王麗娟

帕金森病是臨床常見的進行性神經(jīng)變性病，主要由黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失所致，目前已成為繼腫瘤、心腦血管病后中老年人群的“第三殺手”。近年來多模態(tài)MRI（包括結(jié)構(gòu)性和功能性MRI、擴散張量成像等）的發(fā)展和基于圖論的復雜網(wǎng)絡(luò)分析法的引入，為研究帕金森病患者腦結(jié)構(gòu)和功能連接提供新的有效方法。本文對近年來基于多模態(tài)MRI和基于圖論的復雜網(wǎng)絡(luò)分析法所構(gòu)建的結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)在帕金森病中的研究進展進行簡要概述，以為該病的早期診斷提供新的影像學標記。

帕金森病；磁共振成像；綜述

This study was supported by National Key Clinical Specialty Construction Project of China,the National Natural Science Foundation of China(No.81371401),the National Natural Science Foundation of China for Young Scientists(No.81501112),Natural Science Foundation for Doctor Start-up of Guangdong Province,China(No.2016A030310327),Natural Science Foundation of Guangdong Province,China(No. 2015A030313536),and Science and Technology Plan Project of Guangdong Province,China(No. 2015A050502032).

帕金森?。≒D）是臨床常見的神經(jīng)變性病，病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域［1］。早期主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常等運動癥狀，隨后出現(xiàn)認知功能障礙和行為異常，最終進展為帕金森病癡呆（PDD）［2］。研究顯示，帕金森病癡呆顯著增加病殘率和病死率，給患者家庭和社會帶來沉重心理和經(jīng)濟負擔［3］。早期診斷與治療可以延緩病情進展、改善預后。目前，帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)和體格檢查，多模態(tài)MRI［包括結(jié)構(gòu)性MRI（sMRI）、功能MRI（fMRI）和擴散張量成像（DTI）等］作為一種新技術(shù)，可以無創(chuàng)性獲取腦結(jié)構(gòu)和功能連接信息，利用上述信息構(gòu)建的結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)并表現(xiàn)出許多重要的拓撲性質(zhì)，如“小世界”屬性、模塊化結(jié)構(gòu)等［4］，這些拓撲性質(zhì)不僅為闡明帕金森病病理生理學機制提供新的視角，而且為該病的早期診斷提供新的影像學標記。

一、結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)

1.基于sMRI的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)sMRI的空間分辨力較高，有利于觀察解剖學結(jié)構(gòu)和顯示病灶。近年來，sMRI廣泛應用于帕金森病、阿爾茨海默?。ˋD）和精神分裂癥等的腦組織局部形態(tài)學研究。通過圖像分析處理方法如基于體素的形態(tài)學分析（VBM）和基于模糊聚類分析的圖像分割算法等，提取腦組織形態(tài)學特征如大腦皮質(zhì)厚度、腦溝深度、腦表面積、灰質(zhì)體積、白質(zhì)密度等，通過這些形態(tài)學特征之間的統(tǒng)計學關(guān)系構(gòu)建結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，從而為研究帕金森病患者腦結(jié)構(gòu)和功能變化（如認知功能障礙、記憶障礙等）之間的關(guān)系提供依據(jù)。有研究者采用sMRI結(jié)合VBM法研究帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)大腦灰質(zhì)萎縮，尤以大腦皮質(zhì)顯著，而且雙側(cè)大腦半球萎縮程度不同，右側(cè)較左側(cè)明顯［5］。研究顯示，與不伴認知功能障礙的帕金森病患者相比，伴認知功能障礙的帕金森病患者海馬旁回和左側(cè)顳中回出現(xiàn)明顯的灰質(zhì)萎縮［6-7］，且隨認知功能障礙的加重、大腦皮質(zhì)厚度減少［8］，隨帕金森病的加重、紋狀體灰質(zhì)萎縮嚴重［9］。上述研究僅簡單評價各腦區(qū)灰質(zhì)變化，未涉及各腦區(qū)之間的聯(lián)系。神經(jīng)元之間的結(jié)構(gòu)性連接（包括軸突與樹突之間的電連接和化學連接）是腦功能性連接的物質(zhì)基礎(chǔ)，人腦由約100× 109個神經(jīng)元和1×1015個突觸連接構(gòu)成，根據(jù)目前的技術(shù)尚無法以神經(jīng)元或突觸連接作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點建立腦網(wǎng)絡(luò)，然而人腦包含幾十個至幾百個腦區(qū)，故可以腦區(qū)作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點建立腦網(wǎng)絡(luò)。2007年，He等［10］采集124名正常人頭部sMRI數(shù)據(jù)，根據(jù)54個腦區(qū)大腦皮質(zhì)厚度之間的關(guān)系成功構(gòu)建首個人腦網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性。此后，陸續(xù)有研究者建立多個不同的腦網(wǎng)絡(luò)以探討腦結(jié)構(gòu)的遺傳性［11］、發(fā)育對腦網(wǎng)絡(luò)屬性的影響［12］，以及阿爾茨海默病患者的腦結(jié)構(gòu)變化［13］。Zeighami等［14］采集232例帕金森病患者和117例正常對照者頭部MRI圖像，建立帕金森病獨立成分分析（PD-ICA）網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)PD-ICA網(wǎng)絡(luò)與腦組織多巴胺轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性。Zhang等［15］通過T1WI圖像分析16例帕金森病患者sMRI數(shù)據(jù)，建立基于個體的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性；與正常對照者相比，伴震顫的帕金森病患者腦網(wǎng)絡(luò)的局部效率和全局效率均增加，相關(guān)分析顯示，腦網(wǎng)絡(luò)的局部效率與帕金森病震顫顯著相關(guān)。

2.基于DTI的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)既往采用解剖學方法研究白質(zhì)纖維束的連接情況，但這種方法不能用于活體研究。擴散張量成像（DTI）使無創(chuàng)性、非侵入性研究白質(zhì)纖維束成為可能。DTI的原理是白質(zhì)纖維束中髓鞘的阻擋，使水分子的擴散被限制在與纖維走行一致的方向上，具有較高的部分各向異性（FA）。DTI可以測量單個體素內(nèi)的FA值，從而間接反映白質(zhì)纖維束的完整性［16］，并根據(jù)FA的方向追蹤白質(zhì)纖維束的方向［17］。與基于sMRI的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)相比，基于DTI的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)可以更直觀地顯示各腦區(qū)之間的纖維連接。有研究者采用DTI和興趣區(qū)（ROI）法研究帕金森病患者、帕金森疊加綜合征［包括多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP）、特發(fā)性震顫（ET）］患者和正常對照者的影像學改變，發(fā)現(xiàn)不同患者基底神經(jīng)節(jié)、紅核和小腦FA值存在較大差異［18］。Deng等［19］研究顯示，與認知功能正常的帕金森病患者相比，帕金森病輕度認知損害（PD-MCI）和帕金森病癡呆患者左側(cè)額葉和右側(cè)顳葉白質(zhì)和雙側(cè)前扣帶纖維束FA值降低，尤以帕金森病患者左側(cè)前扣帶纖維束、胼胝體壓部FA值降低得更顯著。Zheng等［20］研究顯示，帕金森病患者認知損害與白質(zhì)纖維束變異有關(guān)，且損傷程度與相應興趣區(qū)白質(zhì)纖維束變異程度具有相關(guān)性。興趣區(qū)法尚有不足之處：僅考慮執(zhí)行某一功能的興趣區(qū)而忽視神經(jīng)功能的執(zhí)行是各腦區(qū)相互協(xié)調(diào)的結(jié)果；興趣區(qū)的選擇需一定的先驗假設(shè)，興趣區(qū)的勾畫一般是手工操作，誤差較大。因此，應構(gòu)建完整的纖維追蹤網(wǎng)絡(luò)以更直觀地顯示各腦區(qū)之間的纖維連接。纖維追蹤的方法有多種，其中確定性纖維追蹤法直接追蹤水分子主要擴散方向［21］，概率性纖維追蹤法可以評價任意兩個腦區(qū)連接概率［22］。2007年，Hagmann等［23］采用DTI技術(shù)采集2名正常人的sMRI圖像，首次構(gòu)建基于確定性纖維追蹤法的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，并證實該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性。此后，2014年Crossley等［24］基于56名正常人的sMRI圖像建立基于個體的包含401個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點、連接密度為14.8%的纖維追蹤網(wǎng)絡(luò)，并證實該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性。目前，基于DTI技術(shù)構(gòu)建結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)的方法已經(jīng)廣泛應用于阿爾茨海默病［13］、精神分裂癥［25］、癲［26］等的研究，但其用于帕金森病的研究較少。Aarabi等［1］通過DTI技術(shù)采集18例帕金森病患者和12例正常對照者的sMRI圖像并構(gòu)建結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，再采用基于網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計學分析（NBS）發(fā)現(xiàn)帕金森病患者扣帶回、海馬旁回和顳葉等腦區(qū)纖維連接長度和連接體素減少。

二、基于fMRI的功能性腦網(wǎng)絡(luò)

功能影像學最常采用的是血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），其原理是神經(jīng)元活動使局部耗氧量不同，氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的相對表達量不同，再根據(jù)氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白磁化率的不同，間接反映周圍神經(jīng)元激活狀態(tài)。BOLD-fMRI具有較高的時間和空間分辨力［27］，以及較佳的可重復性和可操作性，成為研究腦功能的重要方法。fMRI主要分為兩種，即靜息態(tài)fMRI（rs-fMRI）和任務態(tài)fMRI（ts-fMRI）［28］。靜息態(tài)fMRI指在無特定任務的情況下，受試者在不進行系統(tǒng)思考或盡量不思考的狀態(tài)下進行MRI檢查。Raichle等［29］的研究顯示，人腦存在腦默認網(wǎng)絡(luò)（DMN），且該網(wǎng)絡(luò)對于靜息狀態(tài)下的腦功能有重要生理作用。Salvador等［30］采集12名正常人的首次fMRI圖像并構(gòu)建基于腦區(qū)水平的功能性腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性、高效性和較高的拓撲穩(wěn)定性。劉波等［31］對帕金森病患者和正常對照者行靜息態(tài)fMRI檢查，結(jié)果顯示，帕金森病患者靜息態(tài)腦默認網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各腦區(qū)之間的功能連接存在異常。陳俊等［32］的研究也顯示，帕金森病患者在靜息狀態(tài)下的功能性腦網(wǎng)絡(luò)存在異常,表現(xiàn)為靜息態(tài)腦默認網(wǎng)絡(luò)、皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路的某些腦區(qū)功能連接降低，以及基底神經(jīng)節(jié)并行回路的某些腦區(qū)功能連接增強。Helmich等［33］基于靜息態(tài)fMRI的研究顯示，帕金森病與基底神經(jīng)節(jié)和大腦皮質(zhì)或小腦之間的功能連接變化有關(guān)。Baudrexel等［34］也發(fā)現(xiàn)帕金森病與大腦皮質(zhì)運動區(qū)和運動前區(qū)之間的功能連接變化有關(guān)。Achard和Bullmore［4］采集11名健康老年人和15名健康青年人的任務態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI圖像并構(gòu)建功能性腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性；與青年人相比，老年人結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)全局效率和局部效率均降低，表明年齡對認知功能有明顯影響；該項研究還顯示，多巴胺可以損傷人類有效的“小世界”功能性腦網(wǎng)絡(luò)。Seibert等［35］采集18例帕金森病癡呆患者、19例認知功能正常的帕金森病患者和19例正常對照者的sMRI和靜息態(tài)fMRI圖像并構(gòu)建結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，帕金森病癡呆患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)紋狀體種子興趣區(qū)與其他興趣區(qū)血氧水平依賴性時間序列之間的相關(guān)系數(shù)減小，二者相關(guān)系數(shù)差異最大的區(qū)域是右側(cè)額中回（0.48對0.81，P=0.001），而腦默認網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性、大腦皮質(zhì)厚度和紋狀體體積無明顯差異；并且功能性腦網(wǎng)絡(luò)較結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)對腦結(jié)構(gòu)的變化更敏感。

三、小結(jié)

采用多模態(tài)MRI分別構(gòu)建結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)基于圖論的復雜網(wǎng)絡(luò)分析法，可以探究與帕金森病神經(jīng)功能障礙相關(guān)的腦區(qū)變化，這可能為研究帕金森病神經(jīng)功能障礙的病理生理學機制和輔助診斷方法提供幫助。然而通過多模態(tài)MRI和腦網(wǎng)絡(luò)研究帕金森病患者認知功能尚存不足和有待改進之處：（1）如何構(gòu)建符合人腦工作機制的結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)。（2）目前研究所構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)均為無向網(wǎng)絡(luò)，有可能忽略腦結(jié)構(gòu)和功能連接中重要的方向信息。（3）腦結(jié)構(gòu)和功能是密不可分的，應盡量將結(jié)構(gòu)性和功能性腦網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合而構(gòu)建綜合的腦網(wǎng)絡(luò)。

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Research progress of multimodal MRI and complex network analysis based on graph theory in Parkinson's disease

MEI Ming-jin1,NIE Kun1,XIONG Dong-sheng2,ZHANG Yu-hu1,WANG Li-juan1

1Guangdong General Hospital;Guangdong Academy of Medical Sciences;Guangdong Neuroscience Institute, Guangzhou 510080,Guangdong,China
2Department of Biomedical Engineering,School of Materials Science and Engineering,South China University of Technology,Guangzhou 510006,Guangdong,China Corresponding author:WANG Li-juan(Email:wljgd68@163.com)

Parkinson's disease(PD)is a common progressive neurodegenerative disease and is mainly caused by dopamine neuron degeneration in the substantia nigra pars compacta of the human brain. It has become"the third killer"after tumor and cardio-cerebrovascular disease in middle-aged and elderly people at present.In recent years,the development of multimodal MRI[including structural MRI(sMRI), functional MRI(fMRI),diffusion tension imaging(DTI),etc.]and the introduction of complex network analysis based on graph theory provide a new and effective method for researchers to explore the changes of brain structure and function in PD patients.The article mainly reviews the research progress of structural and functional brain networks in PD patients that are established based on multimodal MRI and complex network analysis based on graph theory,so as to provide new imaging markers for the early diagnosis of PD.

Parkinson disease;Magnetic resonance imaging;Review

2016-12-29）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.004

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目；國家自然科學基金資助項目（項目編號：81371401）；國家自然科學基金青年科學基金資助項目（項目編號：81501112）；廣東省自然科學基金博士啟動基金資助項目（項目編號：2016A030310327）；廣東省自然科學基金資助項目（項目編號：2015A030313536）；廣東省科技計劃項目（項目編號：2015A050502032）

510080廣州，廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學科學院廣東省神經(jīng)科學研究所（梅明金，聶坤，張玉虎，王麗娟）；510006廣州，華南理工大學材料科學與工程學院生物醫(yī)學工程系（熊冬生）

王麗娟（Email：wljgd68@163.com）