郭秋巖，張彥瓊，林 娜 （中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700）

·專家述評(píng)·

中醫(yī)藥干預(yù)神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制研究進(jìn)展

郭秋巖，張彥瓊，林 娜 （中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700）

神經(jīng)病理性疼痛是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的難治性疾病，目前主要的治療手段是藥物干預(yù)．由于西藥存在鎮(zhèn)痛作用有限、副作用明顯、價(jià)格昂貴等局限性，越來越多的神經(jīng)病理性疼痛患者試圖尋求中醫(yī)藥手段緩解癥狀，改善病情和提高生命、生活質(zhì)量．中醫(yī)注重在整體觀和辨證論治思想的指導(dǎo)下用藥，對(duì)患者進(jìn)行整體調(diào)理．中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用的特點(diǎn)，在治療神經(jīng)病理性疼痛方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)．本綜述通過分別在中國(guó)知網(wǎng)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索近年來中醫(yī)藥治療神經(jīng)病理性疼痛的文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)中醫(yī)藥治療神經(jīng)病理性疼痛的理論基礎(chǔ)，匯總中藥單體（包括植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥）、中藥復(fù)方和中醫(yī)非藥物手段治療神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制，為神經(jīng)病理性疼痛的臨床安全、合理用藥及新藥研發(fā)提供參考依據(jù)．

神經(jīng)病理性疼痛；中藥單體；中藥復(fù)方；作用機(jī)制

0 前言

根據(jù)2008年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)神經(jīng)病理性疼痛專業(yè)組制訂的定義，神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）即“損害或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)后直接導(dǎo)致的疼痛”．NP包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)根型頸椎病、糖尿病神經(jīng)病變、艾滋病毒感染、麻風(fēng)病、截肢術(shù)、周圍神經(jīng)損傷疼痛和中風(fēng)后遺癥等帶來的疼痛［1］．由于缺乏統(tǒng)一的流行病學(xué)特征標(biāo)準(zhǔn)，目前NP發(fā)病率多以某種具體的疾病為研究對(duì)象，如癌性痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)源性疼痛等的發(fā)病率．利用現(xiàn)代篩選工具，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)伴有NP特征的慢性痛發(fā)病率為7%～10%［2］．由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與其他疼痛患者相比，NP患者睡眠質(zhì)量差、焦慮和抑郁的可能性更大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給患者家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］．

藥物干預(yù)是NP的主要治療手段，其中一線用藥主要是抗抑郁藥和抗癲癇藥，如阿米替林和度洛西汀、普瑞巴林、加巴噴?。€用藥包括利多卡因、辣椒素和曲馬多，三線用藥包括A型肉毒素，阿片受體激動(dòng)劑如羥氫可待因酮、嗎啡等［4］．由于鎮(zhèn)痛作用有限、副作用明顯、價(jià)格昂貴，越來越多NP患者試圖尋求中醫(yī)藥手段改善和治療疾?。嗅t(yī)注重在整體觀和辨證論治思想的指導(dǎo)下用藥，對(duì)患者進(jìn)行整體調(diào)理．中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用的特點(diǎn)，在治療NP方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［5］．近年來，一些植物提取的鎮(zhèn)痛藥被證明在治療NP方面具有安全性和有效性［6-7］．本綜述通過分析近年來中醫(yī)藥治療NP的文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)中醫(yī)藥干預(yù)NP的作用機(jī)制，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥及新藥研發(fā)提供參考依據(jù)．

1 中醫(yī)藥治療NP的理論基礎(chǔ)

NP屬于中醫(yī)痛證范疇［8］，中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》將五臟作為痛證的劃分標(biāo)準(zhǔn)，并用奇恒之腑中腦的功能異常闡釋疼痛的發(fā)病機(jī)制，該書還記載了治療痛證的中醫(yī)非藥物療法即針灸療法．漢代張仲景所著《傷寒論》中將疼痛劃分為外感和內(nèi)傷，其另一部著作《金匱要略》中記錄各種內(nèi)傷疼痛，這兩部典籍中收錄大量治療疼痛的方藥，實(shí)現(xiàn)了理法方藥的統(tǒng)一．金元醫(yī)家李東垣提出對(duì)疼痛的主要認(rèn)識(shí)及其治療理論，即“通則不痛，痛則不通”，并將通利看作疼痛的主要治則．著名醫(yī)家朱丹溪提出氣、血、痰、郁皆可致痛．明代溫補(bǔ)派更是突破性地提出“虛痛”的概念，并強(qiáng)調(diào)“溫補(bǔ)”為主要治則．清代葉天士則提出治痛要分清先后、辨證論治．之后另一清代醫(yī)家王清任則以活血化瘀治療諸痛證，并靈活使用五個(gè)逐瘀湯辨證治療各種痛證．

2 中藥單體治療NP的作用機(jī)制

中藥包括植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥．越來越多的證據(jù)表明，中藥單體具有良好的鎮(zhèn)痛效果．下面按照植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥三個(gè)方面詳細(xì)闡述．

2．1 植物藥治療NP作用機(jī)制 中藥植物藥種類繁多，研究表明其中多種中藥治療NP療效確切，下面按照其鎮(zhèn)痛有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型進(jìn)行闡述．

2．1．1 黃酮類 槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗抑郁、鎮(zhèn)痛等作用，研究［9］發(fā)現(xiàn)槲皮素可以顯著提高慢性坐骨神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷（chronic constriction injury， CCI）模型大鼠的機(jī)械痛閾和熱痛閾，降低CCI大鼠炎性因子及疼痛相關(guān)分子的表達(dá)，抑制Wnt／β-catenin通路的激活，這可能是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制．龍血竭為百合科植物劍葉龍血樹含脂木材的醇提物，其中具有鎮(zhèn)痛作用的有效成分是龍血竭總黃酮，研究［10-11］表明其鎮(zhèn)痛作用療效確切，作用機(jī)制可能包括阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)，干預(yù)痛覺信息傳遞；在痛覺傳輸通路上同時(shí)對(duì)電壓門控性鈉通道和辣椒素受體進(jìn)行調(diào)制；抑制背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞鈉通道電流等．葛根素是從葛根中提取的異黃酮化合物，其注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效顯著，可以明顯改善患者癥狀和體征，而且對(duì)血糖無不良影響．現(xiàn)代研究［12-14］表明，葛根素在治療NP方面具有半衰期長(zhǎng)、起效慢、所需鎮(zhèn)痛劑量小、閾下鎮(zhèn)痛劑量無明顯毒副作用的特點(diǎn)，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是阻斷鈉離子通道，調(diào)節(jié)炎癥因子，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞．

2．1．2 生物堿類 紫杉醇是紫杉的提取物，屬于四環(huán)二萜化合物，主要適用于實(shí)體瘤的治療，但其化療產(chǎn)生的外周神經(jīng)毒性作用明顯，限制了其臨床應(yīng)用．研究［15-16］表明，川芎嗪能有效防治紫杉醇所致的NP，療效與普瑞巴林相似并有協(xié)同作用，機(jī)制可能是降低坐骨神經(jīng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而減輕神經(jīng)損傷．槐果堿是中藥苦豆子中提取的一種生物堿，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗心律失常、抗肝癌及中樞抑制等作用．不同濃度的槐果堿干預(yù)NP小鼠，發(fā)現(xiàn)其具有改善NP的作用，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid， GABA）通路有關(guān)［17］．氧化苦參堿是另一種源于中藥苦豆子的生物堿，文獻(xiàn)報(bào)道氧化苦參堿對(duì)于神經(jīng)痛、炎性痛及化學(xué)刺激、物理性熱刺激、腫瘤轉(zhuǎn)移等引起的疼痛具有明顯的鎮(zhèn)痛作用．研究者發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與其對(duì)鈣離子／鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶Ⅱ（Ca2+／calmodulin-dependent protein kinaseⅡ， CaMKⅡ）受體的調(diào)節(jié)作用有關(guān)［18］．高烏甲素是一種非成癮性鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，研究［19］表明高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用與降低NP大鼠背根神經(jīng)元中嘌呤受體P2X3受體的表達(dá)和敏感度有關(guān)．青藤堿是傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤的提取物，對(duì)部分坐骨神經(jīng)損傷模型大鼠具有鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與抑制紋狀體細(xì)胞外液興奮性氨基酸-谷氨酸水平、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物有關(guān)［20-21］．

2．1．3 苷類 現(xiàn)代藥理研究表明天麻素可有效用于NP的治療，可以有效抑制長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的大鼠痛覺過敏，延長(zhǎng)其抗腫瘤療效，其作用機(jī)制可能與抑制脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)中絲裂原活化蛋白激酶磷酸化通路即 p-ERK1／2（extracellular signal-regulated kinase，ERK）激活，抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)［22-23］．背根神經(jīng)節(jié)中瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）的激活會(huì)導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，從而直接影響痛覺敏感度，因此TRPV1的激活會(huì)加劇NP疾病進(jìn)程，白芍中的單萜類糖苷芍藥苷可有效抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，發(fā)揮與TRPV1拮抗劑相似的鎮(zhèn)痛作用［24］．黃芩苷是從黃芩中提取并鑒定出的最主要的活性成分之一，研究［25］表明黃芩苷對(duì)NP大鼠的機(jī)械性痛覺超敏具有顯著的抑制作用，并能減輕奧沙利鉑導(dǎo)致熱痛覺過敏，其機(jī)制可能是抑制脊髓中神經(jīng)型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）的合成．

2．1．4 有機(jī)酸及酚類 腹腔注射姜黃素可緩解CCI大鼠疼痛行為，其作用機(jī)制可能與下調(diào)大鼠脊髓背角和背根節(jié)中趨化因子受體（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）表達(dá)水平，抑制皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid reccptor， GR）、谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor-NR，NMDAR-NR），下調(diào) Toll樣受體 4途徑促炎癥因子表達(dá)有關(guān)［26-28］．NP發(fā)展早期核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB（nuclear factor-κB）信號(hào)通路在脊髓中被活化，參與傷害性信息的傳遞和疼痛的產(chǎn)生，研究［29］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可能通過激活脊神經(jīng)結(jié)扎模型即SNL（spinal nerve ligation）所致NP大鼠脊髓中沉默信息調(diào)節(jié)因子1直接去乙酰化NF-κB的p65亞單位從而抑制NF-κB信號(hào)通路的活化，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用．此外，白藜蘆醇可以改善NP大鼠行為學(xué)變化，減輕疼痛，其機(jī)制可能與抑制海馬星型膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低NF-κB 表達(dá)有關(guān)［30］．

2．1．5 其他 安絡(luò)小皮傘是一種傳統(tǒng)藥用真菌，研究［31］表明其醇提物對(duì)坐骨神經(jīng)結(jié)扎所致大鼠NP具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制可能是通過抑制NP大鼠脊髓中腫瘤壞死因子TNF-α（tumor necrosis factor-α）、白介素IL-1β（interleukin-1β）等炎性因子的表達(dá)以及降低絲裂原蛋白活化激酶MAPK（mitogen-activated protein kinase）家族蛋白的磷酸化表達(dá)．雷公藤甲素具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛等作用，研究［32-33］表明雷公藤甲素可減輕NP大鼠的疼痛敏感度，可能通過抑制其脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中絡(luò)氨酸蛋白激酶-轉(zhuǎn)錄激活因子即JAK-STAT3（tyrosine-protein kinase-signal transducer and activator of transcription 3）的激活，阻止MAPK家族蛋白的磷酸化水平，降低炎癥因子表達(dá)量．番茄紅素屬于脂類中的類胡蘿卜素，是植物中存在的天然色素，自然界存在的最強(qiáng)抗氧化劑之一，不僅具有防治衰老，抑制免疫力下降的作用，而且研究［34］表明番茄紅素也可以改善NP，其機(jī)制可能是矯正NP大鼠脊髓中 TRPV1、NF-κB、nNOS、ERK 的異常高表達(dá)．

2．2 動(dòng)物藥治療NP作用機(jī)制 華蟾素是以中藥動(dòng)物藥蟾皮為主要原料制成的抗癌藥物，可提高癌痛模型小鼠熱痛和機(jī)械痛閾值，其止痛機(jī)制可能與提高腫瘤局部病變組織β-內(nèi)啡肽的含量有關(guān)．此外，鎮(zhèn)痛作用可以被阿片受體拮抗劑阻斷，推測(cè)其可能是通過阿片受體來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［35］．眼鏡蛇毒活性成分是從眼鏡蛇粗毒中經(jīng)過柱層析分離純化得到的單一成分，具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制復(fù)雜，與膽堿能受體、阿片肽受體有關(guān)，KATP通道阻滯藥可完全阻斷其外周鎮(zhèn)痛作用，增加脊髓中谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLAST（amino acid transporter）mRNA、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型1（glutamate synthase-1， GLT-1）mRNA 和相應(yīng)蛋白的表達(dá)水平可能是其脊髓鎮(zhèn)痛機(jī)制［36-38］．

牛黃是?？苿?dòng)物牛的干燥膽結(jié)石，具有化痰開竅、涼肝熄風(fēng)、清熱解毒的功效．研究［39］表明，以牛黃為主要成分的牛黃千金散具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用，其鎮(zhèn)痛作用可能與其對(duì)中樞的抑制作用有關(guān)．天然牛黃是中國(guó)傳統(tǒng)名貴中藥材，為滿足臨床需要，近年來相繼研制出了人工牛黃、體外培育牛黃等品種．實(shí)驗(yàn)［40］表明，酶促牛黃與天然牛黃具有相似的中樞神經(jīng)藥理作用，包括鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗炎、鎮(zhèn)痛和缺氧保護(hù)作用．牛黃中膽紅素類、膽汁酸類是其主要活性成分，研究［41］表明不同膽紅素含量的人工培育牛黃與天然牛黃的鎮(zhèn)痛作用并無顯著性差異．研究［42-43］發(fā)現(xiàn)，體外培育牛黃具有鎮(zhèn)痛作用，其可能的機(jī)制包括抑制三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞電壓依賴性鈣通道電流，劑量依賴性地阻滯鈉電流．

2．3 礦物藥治療NP作用機(jī)制 石膏為單斜晶系硫酸鹽礦物，其注射液為生石膏提煉的無菌溶液，通過低濃度的鈣離子、鎂離子調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)功能進(jìn)而對(duì)坐骨神經(jīng)痛、麻風(fēng)神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛等痛癥發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用．研究［44］表明，石膏注射液的中樞鎮(zhèn)痛作用具有選擇性，其中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是通過升高鈣離子濃度，促進(jìn)內(nèi)阿片肽等內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放．此外，以石膏為主要成分的石膏止痛軟膏外敷可有效治療中晚期肝癌疼痛，其鎮(zhèn)痛作用可能與增加鈣離子濃度，抑制神經(jīng)應(yīng)激能力有關(guān)．石膏止痛軟膏聯(lián)合電針可有效治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，其機(jī)理可能是通過提高患者外周血液中細(xì)胞型脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)as）相關(guān)死亡域樣IL-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖等，但仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證［45-46］．

3 中藥復(fù)方治療NP的作用機(jī)制

中藥復(fù)方是在中醫(yī)整體觀和辨證論治原則指導(dǎo)下，依據(jù)中藥藥性、方劑配伍等理論而組成的具有特定主治功效的中藥處方，是中醫(yī)治療疾病的主要方法和手段．中藥復(fù)方被廣泛用于NP的臨床治療，效果顯著，機(jī)制也日漸清楚．

元胡止痛方由延胡索和白芷組成，是臨床常用鎮(zhèn)痛經(jīng)方，該方組方精煉、療效確切，引起很多學(xué)者的關(guān)注．現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)元胡止痛方的鎮(zhèn)痛活性物質(zhì)基礎(chǔ)主要為延胡索乙素、白芷總香豆素及揮發(fā)油類，mRNA芯片和基因芯片高通量發(fā)現(xiàn)元胡止痛方治療NP的分子機(jī)制可能與以下5對(duì)miRNA及其對(duì)應(yīng)靶標(biāo)有關(guān)，即miR-301a與細(xì)胞外鈣敏感受體（extracellular calcium-sensing receptor， CASR）、miR-301a與神經(jīng)元五聚體蛋白 1（neuronal pentraxin-1，NPTX1）、miR-96-3p與NPTX1、miR-411-3p與A激酶錨點(diǎn)蛋白5（A-kinase anchor protein 5， AKAP5）、miR-543-5p 與AKAP5，這些miRNA及其靶標(biāo)均參與神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理進(jìn)程，有些已明確報(bào)道與疼痛特別是NP相關(guān)［8］．

芍藥甘草湯（芍甘湯）源于醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》，由芍藥、甘草組成，鎮(zhèn)痛療效確切．研究［47-48］表明芍甘湯對(duì)各種疼痛模型均有顯著的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)中樞和外周神經(jīng)末梢均有鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制與一氧化氮、前列腺素（prostaglandin E2，PGE2）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）均有關(guān)．

黃芪桂枝五物湯始見于仲景所著《金匱要略》，是治療血痹病的經(jīng)典方，根據(jù)“同病異治”、“異病同治”的思想，臨床上靈活用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)炎等疾病．研究［48］表明黃芪桂枝五物湯能夠有效治療NP大鼠，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速率療效確切．現(xiàn)代藥理研究［49-50］表明，該復(fù)方對(duì)奧沙利鉑誘導(dǎo)NP大鼠的鎮(zhèn)痛作用可能是通過下調(diào)鈉離子通道蛋白 Nav1．7（Sodium channel v1．7，Nav1．7）及其基因表達(dá)有關(guān)．

身痛逐瘀湯是清代醫(yī)家王清任的五逐瘀湯之一，臨床廣泛用于癌性痛和糖尿病周圍神經(jīng)病變等NP范疇的疾?。芯浚?1-53］表明該方可抑制NP大鼠的痛敏反應(yīng)，改善患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能，可能通過下調(diào)脊髓磷酸化p38蛋白表達(dá)降低脊髓神經(jīng)炎癥反應(yīng)，此外，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該方可以有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞中NO的分泌和細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的水平，并且增強(qiáng)細(xì)胞吞噬能力，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用．

烏頭湯始見于醫(yī)圣張仲景所著《金匱要略》，由制川烏、麻黃、黃芪、白芍、炙甘草組成，是治療痹癥的經(jīng)典方劑之一．本課題組首次發(fā)現(xiàn)，烏頭湯對(duì)SNL所致NP大鼠具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，包括改善NP大鼠的瞬時(shí)和持續(xù)機(jī)械痛和熱痛超敏現(xiàn)象，顯著降低NP大鼠脊髓背角中 IL-1β、TNF-α、趨化因子（C-C motif chemokine 2，CCL2）、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)α 蛋白（growth-regulated alpha protein，CXCL1）炎癥因子的表達(dá)水平；進(jìn)一步的微陣列基因表達(dá)譜和生物分子網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，烏頭湯可能通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)炎癥發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［54］．

4 中醫(yī)非藥物療法治療NP

中醫(yī)注重整體觀和辨證論治思想，根據(jù)疼痛的不同病機(jī)，醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》中提出九種治痛方法，如解表治痛、祛濕治痛、溫通治痛、緩急治痛等，對(duì)于NP，中醫(yī)也有非藥物治療形式．近年來，越來越多的NP患者尋求中醫(yī)針灸減輕疼痛，針灸包括電針、豪針、頭針等．目前電針用于NP治療取得了良好的效果，隨著現(xiàn)代技術(shù)的飛速發(fā)展，其作用機(jī)制也日漸清晰．目前電針干預(yù)NP的鎮(zhèn)痛機(jī)制［55］主要有在脊髓水平抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，抑制突觸可塑性形成，調(diào)控脊髓NOS的功能，抑制興奮性遞質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)抗炎因子和促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)痛覺相關(guān)受體表達(dá)．醒腦開竅針刺法治療丘腦痛在臨床上取得了良好的療效，研究［56］表明該法能夠明顯緩解丘腦痛患者的臨床癥狀，療效穩(wěn)定，且與西藥鎮(zhèn)痛藥普瑞巴林相比，遠(yuǎn)期療效明顯占優(yōu)勢(shì)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該法可以顯著提高患者血漿內(nèi)β內(nèi)啡肽含量，降低P物質(zhì)含量．

中醫(yī)醫(yī)家在臨床上根據(jù)癌性疼痛患者的不同情況采用適宜的技術(shù)方法來改善患者的疼痛和生存質(zhì)量，蟾烏凝膠膏穴位貼敷配合五音療法能顯著緩解癌性疼痛，但受制于傳統(tǒng)研究手段、方法其機(jī)制尚不清楚，影響了該方法的臨床應(yīng)用和推廣［57］．

5 結(jié)語

中醫(yī)藥資源非常豐富，中藥提取物、復(fù)方及非藥物療法均可有效治療NP，且目前未見明顯的不良反應(yīng)報(bào)道，表明中醫(yī)藥干預(yù)NP具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和良好的前景．根據(jù)近年來中醫(yī)藥治療NP的文獻(xiàn)報(bào)道情況，中醫(yī)藥干預(yù)NP的機(jī)制雖然有一定進(jìn)展，但大部分機(jī)制研究停留在行為學(xué)檢測(cè)和單一指標(biāo)的簡(jiǎn)單檢測(cè)，缺乏深入細(xì)致、針對(duì)NP發(fā)病機(jī)制的系統(tǒng)化研究．隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及多學(xué)科知識(shí)的融合與交叉，相信中醫(yī)藥干預(yù)NP的機(jī)制研究可以兼顧中醫(yī)藥多成分、多靶標(biāo)、多途徑、整體調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)和NP疾病復(fù)雜性的臨床實(shí)際，為臨床安全、合理用藥提供參考依據(jù)，為NP的治療提供借鑒，使更多的患者切實(shí)受益于中醫(yī)藥．

［1］ Colloca L， Ludman T， Bouhassira D， et al．Neuropathic pain［J］．Nat Rev Dis Primers，2017，3：17002．

［2］ Bouhassira D， Lantéri-Minet M， Attal N， et al．Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population［J］．Pain，2008，136（3）：380-387 ．

［3］ Attal N， Lanteri-Minet M， Laurent B， et al．The specific disease burden of neuropathic pain：results of a French nationwide survey［J］．Pain，2011，152（12）：2836-2843．

［4］李招勝，林 洪，沙 漠，等．神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療研究進(jìn)展［J］．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18，（9）：1076-1080．

［5］王 超，劉春芳，林 娜．中藥干預(yù)神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，21（22）：34-39．

［6］ Yang L， Li Y， Ren J， et al．Celastrol attenuates inflammatory and neuropathic pain mediated by cannabinoid receptor type 2［J］．Int J Mol Sci，2014，15（8）：13637-13648．

［7］ Tang J， Li ZH， Ge SN， et al．The Inhibition of Spinal Astrocytic JAK2-STAT3 Pathway Activation Correlates with the Analgesic Effects of Triptolide in the Rat Neuropathic Pain Model［J］．Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：185167．

［8］馬 艷．元胡止痛方治療神經(jīng)病理性疼痛的藥效評(píng)價(jià)及分子機(jī)理探索［D］．北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2015．

［9］司海超，司小萌，劉 展．槲皮素減輕坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷大鼠的神經(jīng)病理性疼痛及其相關(guān)機(jī)制［J］．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（1）：54-59．

［10］程 明．龍血竭總黃酮的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制研究［J］．世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2015，1（4）：312-319．

［11］陳 素，劉向明，尹世金，等．血竭對(duì)大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞鈉通道電流的影響［J］．中南民族大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2003，22（2）：37-40．

［12］劉清珍，朱四海，李偉彥．葛根素治療慢性疼痛的作用機(jī)制［J］．東南國(guó)防醫(yī)藥，2015，17（2）：179-181．

［13］張益民．葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：147．

［14］劉 華．葛根素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（14）：31-32．

［15］鐘敏鈺，羅秀麗．川芎嗪注射液對(duì)紫杉醇所致大鼠癌性神經(jīng)病理性疼痛的影響［J］．河南中醫(yī)，2015，35（12）：2921-2924．

［16］鐘敏鈺，羅秀麗．川芎嗪對(duì)紫杉醇致神經(jīng)病理性疼痛大鼠的療效及其對(duì)坐骨神經(jīng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響［J］．臨床神經(jīng)病學(xué)雜，2016，29（3）：198-202．

［17］金少舉，任麗平，馬奔暉，等．槐果堿對(duì)神經(jīng)病理性疼痛小鼠GABA信號(hào)通路的影響［J］．中藥藥理與臨床，2016，32（3）：24-28．

［18］杜 娟，張逢源，許紅霞，等．氧化苦參堿對(duì)坐骨神經(jīng)結(jié)扎小鼠的鎮(zhèn)痛作用及其對(duì)CaMKⅡ受體表達(dá)的影響［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2015，31（12）：1719-1724．

［19］ Ou S， Zhao YD， Xiao Z， et al．Effect of lappaconitine on neuropathic pain mediated by P2X3 receptor in rat dorsal root ganglion［J］．Neurochem Int，2011，58（5）：564-573．

［20］李 鵬，張美玉，王丹巧，等．青藤堿對(duì)SSNI模型大鼠鎮(zhèn)痛效應(yīng)及腦內(nèi)興奮性氨基酸遞質(zhì)的影響［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2012，28（10）：1365-1369．

［21］張美玉，李 鵬，王丹巧，等．青藤堿對(duì)SSNI模型大鼠鎮(zhèn)痛效應(yīng)和紋狀體細(xì)胞外液?jiǎn)伟奉愡f質(zhì)的影響［J］．中國(guó)中藥雜志，2013，38（4）：597-604．

［22］宮登輝，鄭衛(wèi)紅，羅 妮，等．從大鼠脊髓背角Iba1的表達(dá)探討天麻素對(duì)化療誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛的作用及其機(jī)制［J］．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（7）：743-746．

［23］徐 敏，劉勇軍，閔 閩，等．天麻素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制研究［J］．臨床醫(yī)學(xué)工程，2014，21（7）：837-839．

［24］黃鶴飛，陳 穎，蔡維艷，等．芍藥苷對(duì)大鼠背根神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2016，24（1）：25-30．

［25］宋 超，趙 靜，嵇紹干．黃芩苷減輕奧沙利鉑導(dǎo)致熱痛覺過敏的脊髓機(jī)制［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（16）：25-26．

［26］鄭晉偉，鄭昌健，曹 紅，等．姜黃素下調(diào)神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角和背根節(jié) CX3CR1的表達(dá)［J］．中國(guó)中藥雜志，2011，36（18）：2552-2556．

［27］余相地，柯齊斌，湯和清，等．姜黃素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)GR和NMDAR-NR1表達(dá)的影響［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（36）：3708-3710．

［28］顧洪豐，廖端芳，唐小卿，等．姜黃素下調(diào)脊髓Toll樣受體4及下游細(xì)胞因子減弱大鼠神經(jīng)病理性痛［J］．生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2012，39（7）：655-661．

［29］王依慰，劉清珍，陳春龍，等．白藜蘆醇通過降低NF-κB p65乙?；徑獯笫笊窠?jīng)病理性疼痛［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2016，32（1）：89-93．

［30］徐海龍，齊敦益．白藜蘆醇通過抑制海馬NF-κB減輕慢性坐骨神經(jīng)擠壓損傷大鼠神經(jīng)病理性疼痛［J］．臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（1）：16-19．

［31］趙思思，戴文玲，劉吉華．安絡(luò)小皮傘醇提取物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用研究［J］．藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39（4）：553-558．

［32］ Wang W，Mei XP，Chen L，et al．Triptolide prevents and attenuates neuropathic pain via inhibiting central immune response［J］．Pain Physiciam，2012，15（6）：E995-E1006．

［33］ Wang W，Mei XP，Chen L，et al．Triptolide prevents and attenuates neuropathic pain via inhibiting central immune response［J］．Pain Physician，2012，15（6）：E995-1006．

［34］彭冬華．番茄紅素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠脊髓組織中疼痛相關(guān)分子表達(dá)的影響［J］．海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（12）：1192-1195，1199．

［35］于 濱，于 慧，蘇智祥，等．華蟾素片輔助治療癌痛的療效觀察［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（36）：3997-3999．

［36］梁映霞，張志宇．眼鏡蛇毒活性成分對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用及K_（ATP）通道阻滯藥對(duì)其的影響研究［J］．中國(guó)藥房，2012，23（25）：2331-2333．

［37］林勤劍，江偉健，韓麗萍，等．眼鏡蛇鎮(zhèn)痛素對(duì)大鼠神經(jīng)病理性疼痛脊髓 GLAST mRNA的影響［J］．藥學(xué)與臨床研究，2013，21（1）：21-25．

［38］林勤劍，江偉健，梁映霞，等．眼鏡蛇鎮(zhèn)痛素najanalgesin對(duì)大鼠神經(jīng)病理性疼痛脊髓GLT-1的影響［J］．中國(guó)中藥雜志，2011，36（7）：903-907．

［39］徐慶榮，李 娜．牛黃千金散抗炎鎮(zhèn)痛和免疫抑制作用［J］．中藥新藥與臨床藥理，2001，12（2）：98-100，131．

［40］許貴斌．酶促牛黃與天然牛黃中樞神經(jīng)藥理作用的比較研究［D］．泰安：泰山醫(yī)學(xué)院，2010．

［41］李培鋒，哈斯蘇榮，關(guān)紅．膽紅素含量不同的培植牛黃的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用研究［J］．內(nèi)蒙古農(nóng)牧學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，19（3）：22-27．

［42］張韶輝，黃鐵花，李璐璐，等．體外培育牛黃抑制大鼠三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞電壓依賴性鈣通道電流參與鎮(zhèn)痛機(jī)制［J］．中國(guó)藥師，2012，15（9）：1232-1234．

［43］張韶輝，張延琳，王文權(quán)，等．體外培育牛黃鎮(zhèn)痛作用的電生理機(jī)制［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2008，24（8）：1073-1077．

［44］劉甘泉，姚愈忠，張金梅．石膏注射液中樞鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中藥藥理與臨床，1995，11（5）：22-26．

［45］方燦途，孟金成，陳小平，等．石膏止痛軟膏外敷治療中晚期肝癌疼痛 45 例療效觀察［J］．新中醫(yī)，2014，46（9）：140-141．

［46］廖清華，梁文艷．電針聯(lián)合石膏止痛軟膏治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛療效觀察［J］．光明中醫(yī)，2016，31（5）：689-690．

［47］鄢順琴，吳愫清，鳳良元，等．芍藥甘草湯的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制［J］．安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，20（6）：42-44．

［48］鳳良元，鄢順琴，吳愫清，等．芍藥甘草湯鎮(zhèn)痛作用及機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2002，8（1）：23-25．

［49］胡冬云，王慧云．黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］．中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，10（1）：74-75．

［50］陳 晨．黃芪桂枝五物湯對(duì)奧沙利鉑致神經(jīng)病理性疼痛大鼠鈉離子通道蛋白及基因表達(dá)的影響［D］．南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2014．

［51］王萬卿．身痛逐淤湯加味治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變90例臨床觀察［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17（7）：1271．

［52］王志福，俞向梅，龔德貴，等．身痛逐瘀湯對(duì)大鼠神經(jīng)病理性疼痛及脊髓p38MAPK蛋白表達(dá)的影響［J］．江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，27（2）：87-90．

［53］金 杰，太紅光，金永哲．身痛逐淤湯對(duì)LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞活性的抑制效果研究［J］．黑龍江畜牧獸醫(yī)，2016（4）：205-207，288．

［54］ Zhang YQ， Wang C， Guo QY， et al．Clarifying molecular mechanisms associated with analgesic effect of Wu-tou Decoction on neuropathic pain using microarray gene expression profile and biomolecular interaction network［J］．Acta Pharmacologica Sinica．（In press）

［55］潘寧芳，杜俊英，俞 婕，等．神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制及電針干預(yù)作用的研究進(jìn)展［J］．上海針灸雜志，2017，36（1）：103-107．

［56］李雅潔，田 浩，安 麗，等．醒腦開竅針刺法治療丘腦痛：隨機(jī)對(duì)照研究［J］．中國(guó)針灸，2017，37（1）：14-18．

［57］華 宇，鐘 寧，王海琴，等．蟾烏凝膠膏穴位貼敷配合五音療法緩解癌性疼痛的臨床研究［J］．上海針灸雜志，2015，34（11）：1053-1055．

Research progress on the pharmacological mechanisms of traditional Chinese medicine in the treatment of neuropathic pain

GUO QIU-Yan， ZHANG Yan-Qiong， LIN Na
Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Neuropathic pain （NP） is one of the most difficult types of chronic pain to manage with its complex pathogenesis．Due to the unsatisfied analgesic effects，obvious side effects and high price，an increasing number of NP patients are trying to seek traditional Chinese medicine（TCM） to relieve symptoms，ameliorate the condition of health and improve the quality of life．Under the guidance of holistic view and dialectical theory，TCM is characterized by multiple components，multiple targets and holistic regulation， and has been widely utilized in clinics for centuries．In this review，we collected published papers on the pharmacological mechanisms of TCM in the treatment of NP from CNKI and PubMed．By literature analysis， we concluded mechanisms of monomer of TCM which include plants，animals and mineral drugs，Chinese formulae and non-drug methods of TCM in the treatment of NP，so as to provide reference for rational administration and drug development．

neuropathic pain； monomer of traditional Chinese medicine； Chinese formulae； pharmacological mechanism

R96

A

2095-6894（2017）11-01-06

2017-05-05；接受日期：2017-05-18

北京市科技新星項(xiàng)目（Z1511000003150126）；國(guó)家自然科學(xué)

基金（81630107，81573878，81374068，81673834）

郭秋巖．研究方向：中藥藥理．

E-mail：reborn528866＠ 126．com

張彥瓊．博士，副研究員．研究方向：中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)．

E-mail：yqzhang＠ icmm．a(chǎn)c．cn

林 娜（共同通訊作者）．博士，研究員．研究方向：中藥藥理學(xué)．E-mail：linna888＠ 163．com