管志遠(yuǎn) 鄭慧萍 萬峰 張喆

綜 述

犬心衰動物模型制作現(xiàn)況及進(jìn)展

管志遠(yuǎn) 鄭慧萍 萬峰 張喆

心力衰竭； 犬； 模型

心力衰竭是心臟泵血功能衰竭，無法滿足全身組織代謝需求的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。隨著老齡化的到來，心力衰竭的發(fā)病率逐年增加并對人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。國外流行病學(xué)資料表明，發(fā)達(dá)國家成人人群心衰總發(fā)病率為1%～2%，在年齡＞70歲的人群中升高至10%以上[1]。國內(nèi)最新的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中國35～74歲的人群中有400萬慢性心衰患者，發(fā)病率為0.9%，住院30 d內(nèi)死亡率為5.4%[2]。心衰的病理生理特征與血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、腫瘤壞死因子及腎素-血管緊張素系統(tǒng)密切相關(guān)[3-8]。心衰模型可模擬心衰病理生理發(fā)展過程，從而為心衰發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后提供良好平臺。但目前任何一個(gè)研究模型均不能完全重現(xiàn)人類心衰發(fā)展過程，而且不同類型心衰模型存在各自的缺點(diǎn)。本文將對常見的犬動物心衰模型的制作方法、適應(yīng)證及優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 容量超負(fù)荷心衰模型

容量超負(fù)荷心衰模型是最為常用的心衰模型制作方法[9]。血流動力學(xué)改變包括：①中心靜脈壓、右房壓、肺動脈壓、肺毛細(xì)血管契壓升高；②腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活引起水鈉潴留。

1.1 動靜脈瘺法 動靜脈瘺包括頸動靜脈-靜脈瘺、腎動脈分支以下的主動脈-下腔靜脈、腹主動脈-髂靜脈等方法。Zucker等[10]通過分別阻斷下腔靜脈及腹主動脈后，在腎動脈水平以下建立主動脈-腔靜脈瘺（吻合口長度10～15 mm），術(shù)后通過評估左室舒張末期最大內(nèi)徑、腹水、肺水腫等評估心衰情況，結(jié)果證明左室舒張末期最大內(nèi)徑明顯增加。Chekanov[11]使用建立下腔靜脈-主動脈瘺（端端吻合，10～12 mm），1個(gè)月后左室射血分?jǐn)?shù)從術(shù)前的（77±5）%降至（66±4）%，2 個(gè)月后降至（43±6）%，從而成功建立心衰模型。Tessier等[12]通過首先建立頸內(nèi)靜脈與頸動脈的側(cè)-側(cè)吻合的瘺口（2 cm），并聯(lián)合使用多柔比星（1～2 mg/kg)靜脈注射，使左室舒張末期體積擴(kuò)大50%，并成功建立心衰模型。

1.2 瓣膜腱索破壞法 瓣膜腱索破壞法是通過切斷犬的二尖腱索或是用塑料管破壞二尖瓣尖造成二尖瓣關(guān)閉不全，進(jìn)而引起心衰發(fā)生。Kleaveland等[13]在比格犬動脈放置動脈抓取鉗破壞二尖瓣腱索或小葉產(chǎn)生二尖瓣返流，3個(gè)月舒張末期容積、左室質(zhì)量、左室舒張末期壓明顯增加，心輸出量降低，進(jìn)而成功制作超負(fù)荷心衰模型。Young等[14]也同樣使用頸動脈放置鼠齒抓取鉗破壞二尖瓣腱索，從而使肺毛細(xì)血管楔形壓力增加20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心輸出量下降50%，術(shù)后6個(gè)月因二尖瓣返流使左室舒張末期容積增加75%。此外通過靜脈使用晶體液可以很容易制作心衰模型[15]。容量負(fù)荷心衰模型目前多用于心功能儲備及評價(jià)心臟舒張功能障礙。該模型優(yōu)點(diǎn)是臨床相關(guān)性高，但缺點(diǎn)是花費(fèi)時(shí)間較長。

2 壓力超負(fù)荷心衰模型

2.1 主動脈阻斷心衰模型 主動脈阻斷心衰模型是通過主動脈局部阻斷或受壓，增加左心后負(fù)荷，從而導(dǎo)致左室壓力慢性升高、心肌肥厚及心肌損傷，最終模擬出心衰模型。Carabello等[16]在犬的左前降支周圍黏附長度固定貼合帶，隨著犬的生長，心輸出量增加，會導(dǎo)致相對的主動脈狹窄，從而成功建立心衰模型。Chien等[17]先用收縮帶停止靜脈弓靜脈回流，并使用J型血管夾阻斷升主動脈并預(yù)置縫合線，當(dāng)升主動脈擴(kuò)張大約50%，釋放血管夾并測量左室及主動脈壓力。隨后使用預(yù)置線局部扎緊升主動脈從而獲取所需的壓力，術(shù)后2～6個(gè)月，壓力梯度為50～200 mm Hg，心臟體積明顯增大。該模型優(yōu)勢在于比較容易控制壓力梯度，并可以在較短時(shí)間內(nèi)再現(xiàn)左室增大。但該模型不能再現(xiàn)神經(jīng)激素調(diào)控及左室收縮功能障礙。

2.2 野百合堿心衰模型 野百合堿心衰模型是通過靜脈注射方式注射野百合堿（3～5 mg/kg），持續(xù)6～12個(gè)月成功誘導(dǎo)心衰發(fā)生。野百合堿是一種雙稠吡咯啶型生物堿，可引起肺血管綜合征，表現(xiàn)為增生性肺血管炎、肺動脈高壓及肺性腦病[18,19]。Chen等[20]通過對成年犬注射野百合堿后6個(gè)月觀察到犬的平均右室壓、平均肺動脈壓及肺毛細(xì)血管楔壓明顯增加，從而成功制作出慢性心衰模型。值得注意的是，成年狗肝組織中并不存在代謝野百合堿的酶，所以對野百合堿的使用需要嚴(yán)格控制劑量。野百合堿模型主要是用于評估肺動脈高壓引起的內(nèi)膜增生及基因調(diào)控表達(dá)機(jī)制、神經(jīng)內(nèi)分泌、血流動力學(xué)變化等心衰模型制作。

3 藥物誘導(dǎo)心衰模型

3.1 多柔比星（阿霉素） 多柔比星（阿霉素）心衰模型是指在外周靜脈或冠狀動脈注射多柔比星（2～4 mg/kg，2 min 或 1 mg/kg，30 min）制作心衰模型。其機(jī)理是因?yàn)槎嗳岜刃强烧T導(dǎo)脂質(zhì)過氧化超微結(jié)構(gòu)破壞，包括線粒體腫脹、線粒體顆?？张莼靶募p傷[21]。Bristow等[22]研究冠狀動脈內(nèi)注射多柔比星（2～4 mg/kg）并評估對犬血流動力學(xué)影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多柔比星與心衰程度具備劑量相關(guān)性。多柔比星可以通過冠狀動脈或靜脈途徑給藥。冠狀動脈內(nèi)注射可以通過術(shù)中預(yù)置引流管或經(jīng)皮介入方式給藥，這樣只產(chǎn)生心臟毒性作用從而避免全身反應(yīng)。此外也可以聯(lián)合動靜脈瘺方式建立心衰模型。Tessier等[12]對存在動靜脈瘺的山羊模型持續(xù)給予多柔比星13周，發(fā)現(xiàn)山羊模型均存在心衰癥狀。多柔比星使用劑量與心衰嚴(yán)重程度之間存在劑量正相關(guān)性，1 mg/kg比0.5 mg/kg多柔比星更容易建立心衰模型。該模型優(yōu)點(diǎn)是心衰模型較為穩(wěn)定，容易誘導(dǎo)且避免全身并發(fā)癥發(fā)生，對犬內(nèi)環(huán)境影響較小。缺點(diǎn)是：①模型建立過程與心律失常有高度相關(guān)性，導(dǎo)致建模失敗率高；②存在骨髓及胃腸道毒性，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3.2 普萘洛爾 普萘洛爾心衰模型制作方法是大劑量使用（5 mg/kg）普萘洛爾建立心衰模型。其機(jī)制為，普萘洛爾是一種β受體阻滯劑，可長期負(fù)性抑制心肌收縮性，靜脈注射可明顯降低平均動脈壓、心輸出量、左室最大舒張內(nèi)徑。Soltero等[23]通過高劑量普萘洛爾（5 mg/kg）靜脈注射成功誘導(dǎo)心衰模型，等容收縮期左心室內(nèi)壓力上升的最大速率（dp/dtmax）明顯降低。普萘洛爾心衰模型的優(yōu)點(diǎn)在于可塑造一個(gè)穩(wěn)定且可控制的急性心衰模型，但不能使心室擴(kuò)張從而限制心衰輔助裝置等技術(shù)應(yīng)用。

3.3 皂素及丙咪嗪 皂素心衰模型制作方法是在開胸的犬冠狀動脈內(nèi)注射皂苷使容量超負(fù)荷，并聯(lián)合靜脈注射甲氧胺誘導(dǎo)成功建立穩(wěn)定心衰模型。Kamijo等[24]的研究結(jié)果證明，左室舒張末期壓力增加，主動脈血流降低，系統(tǒng)性血管阻力、右心房壓力明顯增加。該心衰模型特點(diǎn)是可明顯降低心輸出量并增加外周血管阻力，從而成功建立全心心衰模型。丙咪嗪是對心臟功能有明顯損害作用的三環(huán)抗抑郁藥物，機(jī)制為可阻斷鈉通道及β腎上腺能受體阻滯劑。Lucas等[25]給犬靜脈輸注丙咪嗪，30 min后導(dǎo)管測壓證實(shí)dp/dtmax、左心室壓力明顯降低，心室舒張末期壓力明顯增加，60 min后超聲心動圖提示左室射血分?jǐn)?shù)明顯降低。丙咪嗪建立心衰模型的特點(diǎn)是心律失常發(fā)生率低。

4 心衰快速起搏模型

心衰快速起搏模型制作方法是通過右頸靜脈或開胸方式將電極植入右室或左室心尖部心外膜下，快速起搏裝置使心率提高至180～260 bpm，持續(xù)數(shù)周即可建立心衰模型。心衰發(fā)生機(jī)制包括：①心肌過快收縮可導(dǎo)致心肌耗氧量增加，能量物質(zhì)（肌酸、ATP等）大量耗竭引起心衰；②神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素）激活促進(jìn)水鈉潴留；③快速起搏引起活化鈣通道數(shù)目減少，使心肌收縮能力下降；④心臟舒張期縮短，加重心肌缺血；⑤反應(yīng)性細(xì)胞肥大及心肌纖維化導(dǎo)致心室重塑。第一例心衰快速起搏模型是在1962年由Whipple等[26]在犬動物模型上成功制作。目前心臟快速起搏來誘導(dǎo)制作心衰模型在大型動物上廣泛應(yīng)用。Kashem等[27]在犬心內(nèi)放置CardioClasp裝置并在第2、3、4周把心率增加至 220 bpm、230 bpm、240 bpm，結(jié)果成功制備心衰模型。Takagaki等[28]通過單純?nèi)膬?nèi)置入快速心室起搏（230 bpm），4周后成功誘導(dǎo)心衰發(fā)生。此外模擬心臟手術(shù)所用時(shí)間（開關(guān)開胸手術(shù)，持續(xù)45 min）并在術(shù)后第3天開始將心率降至190 bpm，4周后犬的左室射血功能明顯下降，收縮末期壓力-容積關(guān)系的斜率、射血分?jǐn)?shù)、心輸出量均明顯降低。心動過速導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡與心衰發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系。停止刺激后2～3周心臟收縮及舒張功能可恢復(fù)。該模型優(yōu)點(diǎn)是操作時(shí)間短、創(chuàng)傷較?。蝗秉c(diǎn)是心衰實(shí)現(xiàn)過程較短、實(shí)驗(yàn)對象不穩(wěn)定、混雜因素較多。

5 心肌缺血心衰模型

心肌缺血是心力衰竭最為重要的發(fā)病原因，其生理病理機(jī)制與左室心肌重塑及順應(yīng)性改變相關(guān)。

5.1 微栓子心衰模型 微栓子心衰模型制作方法是通過導(dǎo)管將直徑90 μm，約20 000個(gè)聚苯乙烯微栓塞球植入左冠狀動脈，3次重復(fù)注射且間隔15 min，成功獲得心衰模型［左室射血分?jǐn)?shù)從（59%±5）%減少至（26%±5）%］[29]。微栓子心衰模型機(jī)制為明顯減少冠狀動脈血流、增加左室舒張末期末壓并提高血漿去甲腎上腺素水平。Hedayati等[30]使用微栓塞球聯(lián)合胸主動脈環(huán)繞阻斷建立心衰模型，將0.5 ml，約40 000個(gè)/ml聚苯乙烯微球混合在造影劑中推注到冠狀動脈中，監(jiān)測左室射血從63.5%降低至36.5%。微栓子心衰模型的優(yōu)點(diǎn)是可高度模擬臨床發(fā)展過程、無明顯有創(chuàng)操作、減少多系統(tǒng)損傷發(fā)生；但缺點(diǎn)是建模失敗率較高（30%～50%），對操作者的技術(shù)要求、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)、時(shí)間均較高。

5.2 冠狀動脈阻斷心衰模型 冠狀動脈阻斷心衰模型是通過結(jié)扎前降支的分支或多處結(jié)扎方法來模擬局部心肌缺血，一般多在術(shù)后4周左右出現(xiàn)左室擴(kuò)大、左室舒張末壓升高，進(jìn)而出現(xiàn)心衰。Moainie等[31]通過結(jié)扎前降支分支來誘導(dǎo)心室前外側(cè)壁急性心肌梗死，10～12周后直視下觀察到左室舒張末期容積增大1倍以上，左室收縮末容積增加近3倍；超聲心動圖檢查提示左室射血分?jǐn)?shù)降低、左室舒張末期壓力增加、心輸出量降低。但值得注意的是，前降支遠(yuǎn)端或回旋支分支結(jié)扎容易產(chǎn)生室壁瘤、乳頭肌梗死并產(chǎn)生嚴(yán)重二尖瓣返流。Llaneras等[32]通過造影方式確定回旋支提供血供心肌的范圍，分別結(jié)扎回旋支的第一支、第二支及第三支，發(fā)現(xiàn)結(jié)扎第一、二支時(shí)左室約（23±3.0）%面積梗死，無明顯乳頭肌梗死。當(dāng)結(jié)扎第二、三支時(shí)導(dǎo)致左室（21.4±4.0）%梗死，并包括后乳頭肌梗死[33]。也正因?yàn)檫@個(gè)特征，其可用于模擬二尖瓣膜損傷的模型。在慢性心衰模型制作中，為了避免直接冠狀動脈結(jié)扎對心肌的急性損傷，AMEROID環(huán)、磁性線圈及液氮細(xì)針局部冷凍技術(shù)[34-36]也逐漸在缺血性心衰模型中應(yīng)用。通過缺血心肌建立的心衰模型可最大程度上重現(xiàn)因急性心梗繼發(fā)心衰的發(fā)展過程，且沒有混雜因素影響。其缺點(diǎn)在于需要開胸操作、實(shí)驗(yàn)對象死亡率高、對手術(shù)者技術(shù)要求較高、心律失常發(fā)生率高等。

6 討論

犬心衰模型是研究心力衰竭發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后最常用的平臺之一。這與犬本身的生理特點(diǎn)、解剖結(jié)構(gòu)、對有創(chuàng)操作耐受性、倫理可行性及經(jīng)濟(jì)性等諸多優(yōu)勢因素有關(guān)。但具體如何選擇心衰制作方法，要在研究方案基礎(chǔ)上權(quán)衡各種模型優(yōu)缺點(diǎn)綜合決定。其中影響選擇最為重要的因素是研究目的，即研究心衰的發(fā)病原因還是治療方式。若心衰是因?yàn)樾募【植咳毖鹂墒褂梦⑺ㄈ蚧蚬跔顒用}結(jié)扎方式進(jìn)行，若是全心衰竭可應(yīng)用快速起搏或藥物誘導(dǎo)等方法誘導(dǎo)。其次需要明確各種心衰模型特點(diǎn)，如冠狀動脈結(jié)扎方式往往是建立一種永久不可逆的心衰模型，而快速起搏或藥物模型在一定程度上是可逆的、臨時(shí)的心衰模型（常用于心衰藥理學(xué)研究）。此外，一個(gè)成功的心衰模型制作與實(shí)驗(yàn)人員熟練程度及操作設(shè)備有關(guān)，如冠狀動脈結(jié)扎心衰模型制作過程中需要正中開胸、暴露冠狀動脈及術(shù)中并發(fā)癥的處理等能力。無論使用哪一種心衰模型制作方法，在實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備、進(jìn)行中、術(shù)后實(shí)驗(yàn)對象死亡都是不可避免的，一些心衰模型制作過程中死亡率更是高達(dá)50%[37]。死亡原因與心衰的病理過程、并發(fā)癥復(fù)雜情況及最終臨床結(jié)局相關(guān)。此外，值得注意的是，因?yàn)槿梭w與實(shí)驗(yàn)犬之間存在生理、病理變化及疾病發(fā)展的差異性，使得任何一項(xiàng)動物研究都不可能完全模擬疾病在人體中的發(fā)展過程，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也都不能簡簡單單的復(fù)制到人體上。所以，全面認(rèn)識動物實(shí)驗(yàn)與人體的差異，對于研究心衰的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后至關(guān)重要。

7 展望

目前較常用的心衰模型均存在不同的缺點(diǎn)。新的微創(chuàng)心衰制作的方法如基因替換、基因剔除及轉(zhuǎn)基因等技術(shù)，也被逐漸應(yīng)用到心衰模型研究過程中。Greineder等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，舒馬替尼可抑制AMP激活蛋白激酶（AMPK）、血小板衍生生長因子受體（PDGFRs）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs）1，2等三個(gè)關(guān)節(jié)位點(diǎn)從而阻斷信號傳導(dǎo)機(jī)制，造成心衰發(fā)生。Toko等[39]通過基因突變使Bcl-2表達(dá)減少或p53上調(diào)，從而導(dǎo)致心肌肌鈣蛋白表達(dá)異常，造成擴(kuò)張型心衰模型。其表現(xiàn)出來的對實(shí)驗(yàn)動物影響小、影響因素可控等優(yōu)點(diǎn)將會對心衰相關(guān)發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后相關(guān)研究帶來具大影響。

8 總結(jié)

理想犬心衰模型對研究心衰的發(fā)生過程、治療、預(yù)后情況起到重要作用，但目前的模型均存在不同的缺點(diǎn)。所以，為了增強(qiáng)模型的可操作性、可重復(fù)性及實(shí)驗(yàn)性，并為研究人體心衰的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后提供合適的平臺，還需進(jìn)一步探索新的犬心衰模型建立方法。

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Heart failure； Canine； Model

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.001

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A

1672-5301（2017）12-1057-05

100083 北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院心臟外科

張喆，E-mail：zhangzhe@bjmu.edu.cn

2017-07-24）