吳昊 李旭東 彭丹濤 焦勁松 李延峰 于普林 紀(jì)勇

阿爾茨海默病（AD）的典型病理改變是β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的神經(jīng)炎性斑［NPs，亦稱老年斑（SPs）]和tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），以及神經(jīng)元缺失、軸索突觸異常的顆粒空泡形成等［1?5]。但其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，認(rèn)為可能是多種因素共同作用所致，包括遺傳學(xué)機(jī)制、Aβ機(jī)制、tau蛋白機(jī)制、神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制和氧化應(yīng)激機(jī)制等。研究顯示，阿爾茨海默病的發(fā)病與進(jìn)展常累及膽堿能系統(tǒng)，其中丁酰膽堿酯酶（BChE）發(fā)揮重要作用［6]。本文擬就丁酰膽堿酯酶在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的重要作用進(jìn)行綜述。

一、丁酰膽堿酯酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能、組成和分布

膽堿能系統(tǒng)系指合成乙酰膽堿（ACh）并以此作為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，廣泛分布于脊髓、腦干和大腦皮質(zhì)等。乙酰膽堿的合成主要位于突觸前膜，由膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）催化膽堿和乙酰輔酶A合成，并釋放至突觸間隙，作用于突觸后膜毒蕈堿性（M）受體和煙堿性（N）受體，引起生理效應(yīng)；此后，乙酰膽堿與受體解離，經(jīng)突觸間隙內(nèi)的膽堿酯酶（ChE）水解為膽堿和乙酸而失活，部分膽堿被突觸前膜膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（ChT）重新吸收再利用。膽堿酯酶是一類糖蛋白，分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶，其中丁酰膽堿酯酶在正常腦組織中僅占20%、乙酰膽堿酯酶占80%［6]。丁酰膽堿酯酶是絲氨酸酯酶家族成員，分為單體（G1）、二聚體（G2）和四聚體（G4）共3種亞型，其中G4亞型在正常腦組織中所占比例較大，G1 亞型比例較?。??8]。乙酰膽堿酯酶亦分為G1、G2和G4共3種亞型，且正常腦組織中以G4亞型為主［9]。丁酰膽堿酯酶主要表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分布于大腦皮質(zhì)底層、海馬、杏仁核和丘腦；乙酰膽堿酯酶表達(dá)于神經(jīng)元胞體和軸突，廣泛分布于大腦皮質(zhì)［6?7，10?11]。乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶共同作用調(diào)節(jié)乙酰膽堿的分解。

二、阿爾茨海默病發(fā)病與進(jìn)展過程中腦組織丁酰膽堿酯酶表達(dá)變化

在阿爾茨海默病的發(fā)病與進(jìn)展過程中，丁酰膽堿酯酶的含量、活性和表達(dá)部位均有所改變。（1）丁酰膽堿酯酶含量變化：研究顯示，在阿爾茨海默病進(jìn)展過程中，乙酰膽堿酯酶G1亞型含量增加，G4亞型含量減少；丁酰膽堿酯酶G1亞型含量增加，尤其是海馬和杏仁核［8，12]。阿爾茨海默病患者腦組織丁酰膽堿酯酶G1亞型含量可增加30%～60%，可能是由于膠質(zhì)細(xì)胞源性丁酰膽堿酯酶含量增加，而G4亞型含量減少或無變化［13?14]。Ogane等［15]的研究顯示，與正常對照者相比，阿爾茨海默病患者額頂葉、頂葉和尾狀核乙酰膽堿酯酶G4亞型表達(dá)下調(diào)，分別為71%、45%和47%。隨著乙酰膽堿酯酶含量的減少，丁酰膽堿酯酶含量增加，故大腦皮質(zhì)丁酰膽堿酯酶/乙酰膽堿酯酶比值自0.60升高至11［16]。（2）丁酰膽堿酯酶活性變化：研究顯示，阿爾茨海默病患者自輕度進(jìn)展至重度過程中，大腦皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶活性逐漸降低并且較正常腦組織降低10%～15%，而丁酰膽堿酯酶活性逐漸升高，最高可升高120%［17]。（3）丁酰膽堿酯酶表達(dá)部位變化：丁酰膽堿酯酶表達(dá)部位的變化最先出現(xiàn)于大腦皮質(zhì)。Darvesh［18]對認(rèn)知功能正常組和阿爾茨海默病組患者額葉皮質(zhì)進(jìn)行丁酰膽堿酯酶染色，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能正常組額葉皮質(zhì)幾乎不表達(dá)丁酰膽堿酯酶，而阿爾茨海默病組額葉皮質(zhì)丁酰膽堿酯酶表達(dá)水平明顯升高。由此可見，隨著阿爾茨海默病病程進(jìn)展，丁酰膽堿酯酶的絕對含量和相對含量增加、活性增強(qiáng)、表達(dá)部位自白質(zhì)擴(kuò)展至皮質(zhì)，提示丁酰膽堿酯酶含量、活性和表達(dá)部位與認(rèn)知功能之間存在潛在聯(lián)系。

有研究顯示，阿爾茨海默病患者腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，尤其在神經(jīng)炎性斑周圍增生明顯［19]。阿爾茨海默病患者神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)中丁酰膽堿酯酶活性均升高，可能是分泌丁酰膽堿酯酶的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生所致［20?21]。目前認(rèn)為，Aβ是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的必要環(huán)節(jié)，其形成、沉積和降解貫穿疾病的整個過程［5，22]。Guillozet等［23]對正常人群和阿爾茨海默病患者進(jìn)行腦組織Aβ和丁酰膽堿酯酶染色，結(jié)果顯示，正常對照者大腦皮質(zhì)Aβ染色呈陽性，而丁酰膽堿酯酶染色呈陰性；阿爾茨海默病患者大腦皮質(zhì)Aβ和丁酰膽堿酯酶染色均呈陽性，表明丁酰膽堿酯酶參與Aβ致病的重要環(huán)節(jié)，并且出現(xiàn)于神經(jīng)炎性斑形成前期，參與Aβ沉積自良性至惡性的過程。Layer［24]認(rèn)為，丁酰膽堿酯酶可以促進(jìn)阿爾茨海默病患者腦組織神經(jīng)炎性斑增殖并上調(diào)乙酰膽堿酯酶水平，也可以促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖。Reid和Darvesh［25]對BChE基因敲除和未敲除的阿爾茨海默病小鼠模型進(jìn)行腦組織丁酰膽堿酯酶染色，結(jié)果顯示，BChE基因敲除小鼠大腦皮質(zhì)丁酰膽堿酯酶染色呈陰性、乙酰膽堿酯酶染色呈陽性；BChE基因敲除組小鼠腦組織Aβ含量較BChE基因未敲除組明顯減少（雄性減少70%、雌性減少20%）。此后，他們又對BChE基因敲除和未敲除的阿爾茨海默病模型小鼠進(jìn)行腦組織Aβ染色，結(jié)果顯示，BChE基因敲除小鼠海馬、杏仁核、丘腦和基底節(jié)Aβ沉積明顯減少［26]，表明抑制丁酰膽堿酯酶生成可以減少Aβ沉積。因此，阿爾茨海默病發(fā)病與進(jìn)展過程中，增殖的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌丁酰膽堿酯酶，且丁酰膽堿酯酶是Aβ沉積導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要環(huán)節(jié)。

三、丁酰膽堿酯酶在阿爾茨海默病病理生理學(xué)機(jī)制中的作用

多項研究結(jié)果顯示，丁酰膽堿酯酶在阿爾茨海默病發(fā)病與進(jìn)展過程中具有重要的病理生理學(xué)機(jī)制［6，13，16，27?29]。一方面，正常腦組織中丁酰膽堿酯酶表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，主要分布于皮質(zhì)下；而阿爾茨海默病進(jìn)展過程中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、遷移，自皮質(zhì)下擴(kuò)展至皮質(zhì)，其分泌的丁酰膽堿酯酶絕對數(shù)量和相對數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，表達(dá)部位擴(kuò)展至皮質(zhì)，促使乙酰膽堿分解增加、表達(dá)下調(diào)，從而引起膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙，導(dǎo)致并加重阿爾茨海默病。另一方面，丁酰膽堿酯酶與Aβ相互作用導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病與進(jìn)展，丁酰膽堿酯酶出現(xiàn)于神經(jīng)炎性斑形成前期，介導(dǎo)Aβ沉積，并增加神經(jīng)炎性斑毒性，參與Aβ致病的重要環(huán)節(jié)；而Aβ可以損傷膽堿能神經(jīng)元突觸功能，且神經(jīng)炎性斑周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、丁酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，二者相互作用促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)病與進(jìn)展。

四、丁酰膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病

隨著越來越多的證據(jù)表明丁酰膽堿酯酶在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用，丁酰膽堿酯酶抑制劑逐漸成為阿爾茨海默病的治療靶點之一。利斯的明是目前唯一的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑。Birks和Grimley［30]進(jìn)行的Meta分析納入13項隨機(jī)對照臨床試驗，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利期的明可以改善輕中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能和日常生活活動能力。亦有研究顯示，利斯的明可以改善阿爾茨海默病患者精神癥狀［31]。尚待大樣本隨機(jī)對照臨床試驗證實丁酰膽堿酯酶抑制劑的臨床療效，同時也亟待研發(fā)新型藥物。

綜上所述，越來越多的證據(jù)表明丁酰膽堿酯酶在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但尚待更多基礎(chǔ)與臨床研究闡明這一機(jī)制，有助于揭示阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機(jī)制，為疾病的預(yù)防、診斷與治療提供新的思路。

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