任瑞芳 白春林

030000 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科

·綜述·

抑郁與冠心病的研究進(jìn)展

任瑞芳 白春林

030000 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科

冠心病和抑郁均嚴(yán)重威脅人類健康，兩者關(guān)系密切，互相影響，共同使患者病情惡化。近年來(lái)隨著社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，抑郁與冠心病越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本文將從抑郁對(duì)冠心病患者的危害、抑郁導(dǎo)致冠心病發(fā)生和發(fā)展的可能機(jī)制、冠心病患者抑郁的篩選以及治療等方面進(jìn)行綜述。

冠狀動(dòng)脈疾??； 抑郁； 機(jī)制； 治療

近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人們籠罩在較快的生活節(jié)奏及較高的工作壓力之下，再加上不健康的生活方式，如吸煙、“三高”飲食、缺乏鍛煉，使冠心病的患病率逐年增加。在臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)，冠心病患者易并發(fā)抑郁，而二者共病的現(xiàn)象已越來(lái)越普遍，并引起廣大學(xué)者的關(guān)注。而在我國(guó)，冠心病患者抑郁的患病率明顯高于其他國(guó)家[1]。抑郁和冠心病之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，抑郁會(huì)導(dǎo)致缺血性心臟病，而心臟疾病也可以導(dǎo)致抑郁。有研究顯示，冠心病人群發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并且既往有過(guò)抑郁發(fā)作、合并其他慢性疾病、老年、女性更容易發(fā)生抑郁[2]。

1 抑郁對(duì)冠心病患者的危害性

抑郁是冠心病發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。薈萃分析表明，抑郁使冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了30%[4]。O′Neil等[5]發(fā)現(xiàn)，抑郁是女性冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。抑郁作為冠心病的伴隨疾病，常預(yù)示后期更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最近一項(xiàng)薈萃分析表明，抑郁與心肌梗死后全因死亡率(HR：1.14)及再發(fā)心血管事件(HR：1.16)相關(guān)[6]。且抑郁的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、癥狀和對(duì)治療的反應(yīng)性均與冠心病患者的不良結(jié)局有關(guān)[7]。此外，相較于那些無(wú)抑郁的冠心病人群，冠心病人群伴發(fā)抑郁，會(huì)降低后期的生活質(zhì)量，延遲返回工作崗位，并增加醫(yī)療總成本及醫(yī)療資源的利用率[7]。

2 抑郁致冠心病及后期心臟不良事件的可能機(jī)制

2.1 行為機(jī)制

在冠心病患者中，合并抑郁的群體常常容易出現(xiàn)一系列不良的行為和生活方式，而這些也是冠心病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，包括：(1)吸煙：抑郁增加了吸煙的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了戒煙的可能性[8]；(2)不良飲食習(xí)慣：研究發(fā)現(xiàn)，蔬果和纖維的攝入量低可部分解釋抑郁和心血管疾病之間的關(guān)系[9]；(3)運(yùn)動(dòng)鍛煉和體育活動(dòng)減少：有嚴(yán)重抑郁癥狀的冠心病患者定期運(yùn)動(dòng)的比例明顯小于無(wú)抑郁癥狀的冠心病患者，且在不定期鍛煉的患者中，有嚴(yán)重抑郁的人群更缺乏定期鍛煉的意向[10]；(4)對(duì)治療建議的依從性差：研究表明，在近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中，抑郁與對(duì)阿司匹林依從性差相關(guān)，阿司匹林依從性差可部分解釋抑郁與冠心病不良心臟事件之間的聯(lián)系[11]。

2.2 基因機(jī)制

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)的基因多態(tài)性已被廣泛研究。5-HTT基因其中一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn) 5-HTTLPR有長(zhǎng)型(L)和短型(S)兩種等位基因。研究表明，在急性心肌梗死患者中，S基因與抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)(OR：2.19)，且與心肌梗死后心臟事件的發(fā)生有關(guān)(HR：1.69)[12]。與內(nèi)皮功能障礙和血小板聚集有關(guān)的基因變異也可預(yù)測(cè)抑郁，并部分解釋在抑郁和冠心病之間觀察到的聯(lián)系。血管性血友病因子基因中的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)——rs216873與抑郁癥狀有明顯的相關(guān)性，此外，血管性血友病因子基因中額外的位點(diǎn)及位于血管內(nèi)皮黏附因子1、CACNA1C 、5-羥色胺2A受體、CHRM2、大麻素Ⅰ型受體等基因中的位點(diǎn)也表現(xiàn)出與抑郁癥狀相關(guān)[13]。

2.3 炎癥機(jī)制

抑郁可以導(dǎo)致炎癥，已有研究表明抑郁患者的炎癥標(biāo)志物水平升高，且炎癥標(biāo)志物可部分解釋抑郁與心血管事件之間的聯(lián)系[14]。炎癥和炎癥細(xì)胞因子水平的增加是冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，如白介素6、白介素18、腫瘤壞死因子-α[15]。而腫瘤壞死因子α抑制劑通過(guò)減輕嚴(yán)重的和慢性的炎癥狀態(tài)，可改善慢性軀體疾病患者的抑郁癥狀[16]。抑郁與炎癥之間的關(guān)系是雙向的，抑郁可以導(dǎo)致炎癥，而炎癥也可以導(dǎo)致抑郁。

2.4 內(nèi)皮功能障礙和血小板激活

抑郁對(duì)后續(xù)心臟事件的影響可能通過(guò)內(nèi)皮功能障礙和血小板反應(yīng)性增強(qiáng)來(lái)介導(dǎo)。Canan等[17]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，被診斷為重度抑郁的調(diào)查群體平均血小板體積明顯大于無(wú)抑郁的調(diào)查群體，而平均血小板體積是反映血小板活動(dòng)的一項(xiàng)指標(biāo)。Williams等[18]發(fā)現(xiàn)，有中度抑郁的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板活化水平更高，表現(xiàn)為血小板微顆粒水平更高及對(duì)二磷酸腺苷表現(xiàn)出更高的血小板聚集反應(yīng)。抑郁患者流量介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張(flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD)降低[19]，而FMD是反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。而在冠心病及具備危險(xiǎn)因素的患者中，F(xiàn)MD也下降，所以抑郁可能通過(guò)使內(nèi)皮功能降低來(lái)促進(jìn)冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

2.5 ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)缺乏

已有很多研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs的減少與心血管不良事件有關(guān)。ω-3PUFAs改善心血管結(jié)局被認(rèn)為是由于它們的抗炎、抗血小板及抗血栓作用，以及它們對(duì)改善心律失常、高三酰甘油血癥、血管內(nèi)皮功能和降低其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白水平的有利影響。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁也與ω-3PUFAs水平的減少有關(guān)，ω-3PUFAs可能通過(guò)調(diào)控5-羥色胺和多巴胺的神經(jīng)傳遞、海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，以及通過(guò)調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸PA軸和神經(jīng)炎癥來(lái)影響抑郁[20]。薈萃分析也表明，補(bǔ)充ω-3PUAs可以改善抑郁[21-22]，對(duì)于有心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)低、不接受最佳治療的冠心病患者、糖尿病或高三酰甘油血癥人群，低劑量的ω-3脂肪酸具有保護(hù)作用，對(duì)于這些人群，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮補(bǔ)充ω-3PUFAs[21]。進(jìn)一步的證據(jù)表明，在ω-3脂肪酸中，二十碳五烯酸比二十二碳六烯酸對(duì)于抑郁的改善更有效，但二十碳五烯酸占所補(bǔ)充劑量≥60%時(shí)才能有效改善抑郁[22]。

2.6 HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制

抑郁使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放增加，導(dǎo)致HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)，CRH釋放導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的持續(xù)升高，可破壞海馬神經(jīng)元，使其對(duì)HPA軸的抑制作用減弱；此外，GC的持續(xù)升高也使糖皮質(zhì)激素受體的數(shù)量和功能降低，使GC對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制作用減弱，使HPA軸功能更為亢進(jìn)，形成惡性循環(huán)。由于CRH釋放的增加導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇的增加，已被證實(shí)與高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)，這可以解釋抑郁與不良心臟結(jié)局之間的聯(lián)系。CRH的升高也增強(qiáng)了交感神經(jīng)的活動(dòng)，導(dǎo)致心率增快，同時(shí)，抑郁也與心率變異性降低有關(guān)[19]，而心率的增快和心率變異性的降低均預(yù)示更高的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。相似的，抑郁的一些影響也可以通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，有研究表明，在有或無(wú)心臟疾病的人群中，抑郁與迷走神經(jīng)對(duì)心臟的控制力降低有關(guān)，這也預(yù)示不良心臟結(jié)局，包括心原性死亡[23]。

盡管我們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，以上多個(gè)潛在的機(jī)制都是相互關(guān)聯(lián)的，并不相互排斥，它們形成一個(gè)復(fù)雜的因果路徑網(wǎng)，并可能是同時(shí)發(fā)揮作用，然而目前大多數(shù)研究都關(guān)注于某一個(gè)或最多兩個(gè)路徑。其中一些路徑可能更活躍于某些類型的冠狀動(dòng)脈疾病人群。因此，這些途徑中哪些是最重要的，如何在不同的人群及不同的情況下相互作用，以及如何干預(yù)這些可能的途徑來(lái)改善預(yù)后目前尚不清楚。未來(lái)的研究應(yīng)致力于更全面綜合地評(píng)估抑郁與冠心病之間潛在的因果聯(lián)系，這些機(jī)制如何在冠心病和抑郁人群中相互作用，并評(píng)估它們的相對(duì)重要性。

3 對(duì)冠心病患者抑郁的篩選

鑒于冠心病患者抑郁的患病率高，顯著影響患者的生活質(zhì)量、對(duì)治療的依從性及預(yù)后，2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議在冠心病人群中使用簡(jiǎn)單的量表PHQ-2常規(guī)篩查抑郁，其主要內(nèi)容為情緒低落及快感下降，如果PHQ-2提示抑郁可能則再使用PHQ-9進(jìn)一步篩查。2009年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南也指出，有慢性身體健康問題(如癌癥、心臟疾病、糖尿病)的成年人更容易合并抑郁，對(duì)這些人群需識(shí)別、評(píng)估抑郁，并提供有效的治療。近年來(lái)，澳大利亞國(guó)家心臟基金會(huì)也強(qiáng)烈支持對(duì)冠心病人群進(jìn)行抑郁篩選[24]。然而，由于冠心病人群抑郁篩查的證據(jù)不足[25]，所以自實(shí)施以來(lái)一直存在爭(zhēng)議。未來(lái)的研究應(yīng)致力于為冠心病患者的抑郁篩選提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 對(duì)冠心病患者抑郁的治療

4.1 非藥物治療

4.1.1 協(xié)作護(hù)理(collaborative care，CC) CC在合并精神衛(wèi)生需求或精神障礙的慢性疾病(如冠心病和糖尿病)人群中，正逐漸成為一種有前途的醫(yī)療模式。有研究顯示，CC在短期(6個(gè)月)內(nèi)可顯著減少主要不良心臟事件，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這種效果并不能持續(xù)。此外還發(fā)現(xiàn)，CC也能顯著減少焦慮癥狀，并且提高精神層面的生活質(zhì)量，但對(duì)與身體相關(guān)的生活質(zhì)量和醫(yī)療總花費(fèi)并無(wú)明顯益處[26]。

4.1.2 心理治療 在眾多心理療法中，認(rèn)知行為療法、問題解決療法和人際心理治療對(duì)抑郁的改善有較好的效果。而不同的心理療法對(duì)不同年齡階段的抑郁患者獲益可能不同，對(duì)于年輕抑郁患者，人際心理治療可能是更優(yōu)的選擇，而對(duì)于老年患者，也許使用認(rèn)知行為療法獲益更多[27]。薈萃分析結(jié)果顯示，心理治療可輕到中度地改善抑郁和焦慮，并減少心原性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但卻沒有很強(qiáng)的證據(jù)能表明心理治療會(huì)減少冠心病患者全因死亡率、血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)或非致命性心肌梗死[28]。

4.1.3 社會(huì)支持 一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究表明，社會(huì)支持低的抑郁患者，抑郁與隨訪期間的冠心病發(fā)生有關(guān)，相反的，社會(huì)支持高的抑郁患者，抑郁并不是心臟疾病的一個(gè)預(yù)測(cè)因素[29]。這一結(jié)果提示社會(huì)支持可能降低與抑郁相關(guān)的長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.4 運(yùn)動(dòng)鍛煉 規(guī)律的運(yùn)動(dòng)會(huì)降低冠心病心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，而定期鍛煉對(duì)改善冠心病人群的抑郁癥狀也是有效的。有研究表明，運(yùn)動(dòng)和抗抑郁藥物(舍曲林)均可改善重度抑郁患者的冠心病危險(xiǎn)因素(流量介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度)，并且降低10年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，且二者效果并無(wú)明顯差別[30]。一項(xiàng)薈萃分析也得出，運(yùn)動(dòng)相較于未經(jīng)干預(yù)，可改善抑郁患者的抑郁癥狀，但與認(rèn)知行為療法或藥物治療相比效果無(wú)明顯差別，亞組分析則顯示混合訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練效果好于單純的有氧運(yùn)動(dòng)[31]，然而，這仍需進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)證明。

4.2 藥物治療

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，抗抑郁藥物可有效改善冠心病患者的抑郁情緒[32]，但不能減少不良心臟結(jié)果和死亡率[33]。鑒于一些藥物與心臟不良事件有關(guān)， Nezafati等[34]將抗抑郁藥物分為三類：(1)安全類抗抑郁藥，即對(duì)心室功能和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)有保護(hù)作用，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；(2)中立類藥物，即沒有證據(jù)表明對(duì)心血管系統(tǒng)有影響，包括5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑；(3)有害藥物，即對(duì)心功能、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、心率變異性有負(fù)面影響，包括三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT2A受體拮抗劑和5-HT再攝取抑制劑、NE能及特異性5-HT能抗抑郁藥。將抗抑郁藥物做以上分類有助于臨床醫(yī)生做出更好的選擇，從而減少使用某些不恰當(dāng)?shù)乃幬锼鶐?lái)的心血管不良影響，然而未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)完善這一分類。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于冠心病合并抑郁的患者，中藥治療也可減輕抑郁程度，其有效性可能不劣于抗抑郁藥物，而且不良反應(yīng)更少，中藥聯(lián)合抗抑郁藥物的治療效果優(yōu)于單用抗抑郁藥物，提示二者可能具有協(xié)同作用[35]。

總之，在等待確定性結(jié)果即治療抑郁是否會(huì)改善冠心病患者預(yù)后的同時(shí)，目前給予有臨床意義的抑郁患者心理治療及藥物治療是明智的做法。

5 結(jié)語(yǔ)

目前臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)，許多冠心病患者合并有精神心理問題，尤其是抑郁，這兩種疾病互為因果，相互影響，使患者的生活質(zhì)量降低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，并嚴(yán)重影響患者預(yù)后，臨床工作者尤其是心內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)高度重視冠心病患者伴發(fā)的精神心理問題。冠心病是生物社會(huì)心理等綜合因素導(dǎo)致的，不單單是生物技術(shù)可以解決的，當(dāng)代心血管醫(yī)生應(yīng)立足于心血管病的學(xué)科體系，關(guān)注來(lái)自心理因素的干擾和表現(xiàn)為類似心臟癥狀的單純心理問題，將精神心理因素作為心臟病整體防治體系的一部分，關(guān)注軀體與心理，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)與人文的融合。

利益沖突：無(wú)

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Researchadvancesofrelationshipbetweendepressionandcoronaryheartdisease

RenRuifang，BaiChunlin

DepartmentofCardiovascularMedicine，theSecondHospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030000，China

BaiChunlin，Email：bcl602@126.com

Coronary heart disease(CHD)and depression are both serious threat to human health，which are closely related to each other and aggravate the patients′ condition. In recent years，with the transformation of social medical model，depression and CHD have attracted more attention from domestic and abroad scholars. This review will focus on the harm effects of depression on the patients with CHD；the possible occurrence and development mechanism of depression to CHD，and the screening and the treatment of depression in patients with CHD.

Coronary artery disease； Depression； Mechanism； Treatment

白春林，電子信箱：bcl602@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.05.016

2017-05-20)

(本文編輯：譚瀟)