王姝睿，毛文蘋，黃克武

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限和呼吸道癥狀為特征的可防可治的常見慢性疾病，每年死于COPD人數(shù)約300多萬，占全球總死亡人數(shù)的6%，是全球疾病第4死因[1]。在中國每年約有100萬人死于COPD，居疾病負(fù)擔(dān)的第2位[2]。

COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，不同患者具有不同的臨床特征，因此對高危人群的識別、診斷、評估及治療等仍需進(jìn)一步澄清與完善，這些問題的解決將有利于優(yōu)化COPD的治療與管理，提高患者的生活質(zhì)量。本文結(jié)合國際有關(guān)COPD的研究，特別是國際上近期開展的幾項(xiàng)大型隊(duì)列研究的結(jié)果，對COPD高危人群的識別、診斷、評估及治療等方面的進(jìn)展進(jìn)行闡述與展望。

1 COPD的高危人群

COPD是一種復(fù)雜的、多因素影響的多基因疾病。除家族史、吸煙、生物燃料暴露等危險(xiǎn)因素，F(xiàn)oreman等[3]研究表明，女性、非裔美國人是COPD早發(fā)的高危人群；16歲前患過肺炎或哮喘可增加日后患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[4]，有父母吸煙或幼年煙草暴露史患者的肺功能和生活質(zhì)量更差[5]。

大規(guī)模隊(duì)列研究如ECLIPSE(Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints)[6]、NAS(the Normative Aging Study)[7]、NETT(the National Emphysema Treatment Trial)[8]、GenKOLS(Genetics of Chronic Obstructive Lung Disease,GSK code RES11080)[9]、COPDGene(COPD Genetic Epidemiology)[10]等結(jié)果都揭示了與COPD敏感性或危險(xiǎn)性有關(guān)的幾個基因位點(diǎn)及基因座，包括染色體15q25上的CHRNA3/CHRNA5/IREB2、染色體4q31上的HHIP和4q22上的FAM13A。多項(xiàng)研究也證實(shí)這些基因與COPD有相關(guān)性[11]。COPDGene 隊(duì)列研究[12]表明， 對該隊(duì)列中5種類型

的肺氣腫患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)性分析，發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞遷移基因區(qū)域有兩個新的相關(guān)基因座，MYO1D上的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs379123和VMA8的rs9590614，CT也證實(shí)這些基因與肺氣腫相關(guān)，隨后對該隊(duì)列中嚴(yán)重、早發(fā)的COPD患者進(jìn)行外顯子序列研究表明[13]，COPD的嚴(yán)重性可能與基因DNAH8、ALCAM、RARS和GBF1有關(guān)。Cho等[14]對ECLIPSE、NETT/NAS、GenKOLS研究中的中重度、極重度COPD患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)性分析，在基因RIN3、MMP12和TGFB2附近發(fā)現(xiàn)新的疾病易感基因座，該研究表明，相比中重度COPD患者，極重度COPD患者中HHIP和CHRNA3的作用更強(qiáng)。Lee等[15]對COPDGene、ECLIPSE、GenKOLS隊(duì)列研究中的受試者進(jìn)行研究，結(jié)果表明染色體5p15.2上DHAH5 單核苷酸多態(tài)性rs114929486與COPD患者肺氣腫相關(guān)。

Siedlinski等[16]還進(jìn)行了與吸煙行為有關(guān)的基因研究，結(jié)果表明染色體6p21上人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen in 1 second，HLA)區(qū)域附近，以及染色體2q21上基因間隔區(qū)的某些單核酸多態(tài)性與開始吸煙的年齡相關(guān)；CYP2A6與當(dāng)前每日吸煙量相關(guān)；多巴胺β羥化酶基因座上的單核酸多態(tài)性rs3025343與戒煙有關(guān)。Castaldi等[12]發(fā)現(xiàn)，Hedgehog交聯(lián)蛋白和CHRNA3/CHRNA5/IREB2基因家族可能是吸煙致肺氣腫的易感基因，且與肺氣腫和嚴(yán)重氣流受限相關(guān)。

2 診 斷

肺功能檢測是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，第一秒用力呼氣末容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值下降是判斷存在氣流阻塞的指標(biāo)，COPD全球倡議(golobal obstructive lung disease，GOLD)[17]將使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7作為存在氣流阻塞的標(biāo)準(zhǔn)，但它作為COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床中遇到了爭議，即該標(biāo)準(zhǔn)有可能低估年輕患者，而對年老者則存在高估風(fēng)險(xiǎn)[18]。鑒于此，美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)推薦年齡調(diào)整后的正常低限值(lower limit of normal，LLN)代替它作為診斷COPD的肺功能標(biāo)準(zhǔn)[19]，即低于美國國家衛(wèi)生與營養(yǎng)調(diào)查(The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)Ⅲ隊(duì)列研究所得參考值的 5分位值為診斷截點(diǎn)。目前沒有金標(biāo)準(zhǔn)去驗(yàn)證這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣，因此臨床中這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)爭議較多。Bhatt等[20]利用COPDGene隊(duì)列研究中7743例受試者的數(shù)據(jù)，以胸部CT檢測到的肺氣腫和氣道疾病程度作為金標(biāo)準(zhǔn)，比較FEV1/FVC <0.70與LLN，結(jié)果表明兩者具有非常好的一致性(kappa=0.85，95CI%=0.83～0.86，P<0.001)，但61～80歲年齡組兩者的一致性有所下降。符合FEV1/FVC <0.70診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者肺氣腫程度重(4.1%vs1.2%，P<0.001)，可出現(xiàn)氣體陷閉(19.8%vs7.5%，P<0.001)?？傮w而言，LLN對高齡者的診斷敏感性相對較差，對有呼吸道癥狀和CT影像顯示肺氣腫的受試者識別有限。

SPIROMICS(The Subpopulations and Intermediate Outcomes in COPD Study)研究表明，有呼吸道癥狀的吸煙者，即使其肺功能尚未達(dá)到COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，相比無呼吸道癥狀者，急性加重出現(xiàn)更多，活動能力受限更明顯，肺功能指標(biāo)輕度減低，肺部CT顯示氣道管壁增厚更顯著。這部分人群從癥狀、功能學(xué)和影像學(xué)等方面均提示具有慢性氣道疾病的特征，但未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床尚無推薦的治療方案，提示應(yīng)關(guān)注這部分人群[21]。

此外，COPDGene研究表明，每12例吸煙者就有1例高分辨CT顯示肺間質(zhì)性病變者，他們的肺總量(total lung capacity，TLC)稍低，CT顯示肺氣腫較輕，因此滿足COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的可能性較低[22]。但對COPDGene與ECLIPSE隊(duì)列隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，合并肺間質(zhì)性病變患者全因死亡率明顯高于不合并肺間質(zhì)性病變患者[23]。上述研究提示，胸部CT在COPD的診斷與評估中不容忽視。

3 評 估

2003年版GOLD[24]僅利用FEV1對COPD的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，即GOLD肺功能分級，后來研究表明肺功能與癥狀均是COPD患者死亡的預(yù)測因素[25]，且FEV1與COPD的其他指標(biāo)如呼吸困難程度、6分鐘步行距離(six-minute walk distance，6MWD)、圣喬治呼吸問卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)及急性加重次數(shù)相關(guān)性較弱[26]，而急性加重史是影響COPD患者未來生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。而后，ECLIPSE研究進(jìn)一步表明，COPD急性加重本身就是預(yù)測未來急性加重的最佳因素，因此COPD患者頻發(fā)急性加重可單獨(dú)作為一種表型[28]。鑒于此，2011年版GOLD[29]把癥狀和急性加重史與FEV1一并列入評估COPD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。但是，從群體水平而言，大約20%GOLD肺功能2級(中度氣流受限)患者也有頻繁急性加重發(fā)生[28]，再加上FEV1本身對預(yù)測急性加重與死亡缺少足夠的準(zhǔn)確性[30]，因此最近更新的2017年版GOLD[17]中將FEV1從COPD評估的危險(xiǎn)因素中刪除?？傊绻粋€患者的氣流受限嚴(yán)重程度與所能觀察到的癥狀明顯不一致，則要更詳細(xì)地評估，包括(1)進(jìn)行全面的肺功能檢查；(2)行胸部CT檢查評估肺結(jié)構(gòu)；(3)評估合并癥，如缺血性心臟病可能會影響患者癥狀。此外，有一些氣流受限的嚴(yán)重患者可能幾乎無癥狀，因?yàn)榛颊邽榱诉m應(yīng)疾病導(dǎo)致的活動受限，會主動降低日?；顒铀剑虼藢?dǎo)致低估癥狀負(fù)擔(dān)，活動耐力試驗(yàn)如6MWD對這些患者尤為重要。

4 COPD表型

COPD表型是指能用一種單獨(dú)的或聯(lián)合疾病特點(diǎn)來描述COPD患者個體的差異，并且這些特點(diǎn)與有意義的臨床結(jié)果有關(guān)，如癥狀和病情加重、治療效果、疾病惡化率或病死率[31]。如果某些表型能通過一些簡單有效的分類識別并且穩(wěn)定存在，對不同藥物和非藥物干預(yù)的反應(yīng)也不同，那么臨床醫(yī)師就能依據(jù)患者某些特殊臨床表現(xiàn)或生物標(biāo)志物來對特定患者進(jìn)行更精準(zhǔn)地治療。

目前，僅幾個表型得到一致認(rèn)可，包括α1抗胰蛋白酶缺乏、頻繁急性加重表型、慢性支氣管炎型，而其他一些表型則有待進(jìn)一步確定其與臨床有意義結(jié)局之間的關(guān)系，這些待確定的表型包括嚴(yán)重低氧型、癥狀與肺功能不匹配型、持續(xù)全身炎癥型、慢性氣道細(xì)菌定植型、明顯肺氣腫伴肺過度充氣型、哮喘/COPD重疊綜合征、早發(fā)嚴(yán)重氣流受限(<55歲)、難解釋的肺動脈高壓等[32]。此外，ECLIPSE研究表明，在COPD患者中存在外周嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)≥2%的患者，該類患者聯(lián)合使用吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)較單獨(dú)使用長效支氣管擴(kuò)張劑獲益更明顯[33]。

5 COPD的藥物治療

藥物治療要基于患者癥狀嚴(yán)重程度、氣流受限和急性加重的嚴(yán)重程度，強(qiáng)調(diào)個體化。長效支氣管擴(kuò)張劑如長效β受體激動劑(long-acting beta agonists，LABA)或長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)優(yōu)于短效支氣管擴(kuò)張劑，如患者僅有短暫呼吸困難，患者初始治療可選用單一支氣管擴(kuò)張劑或兩種都選，如果患者有持續(xù)呼吸困難，可用兩種支氣管擴(kuò)張劑，吸入支氣管擴(kuò)張劑為首選。除了不能使用長效支氣管擴(kuò)張劑或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)原因，茶堿不作為首選藥物。

2017版GOLD[17]提出了升級和降級治療，基于癥狀和急性加重分組的初始藥物治療。A組可選短效或長效支氣管擴(kuò)張劑，如獲益明顯則堅(jiān)持用；B組初始治療宜選長效支氣管擴(kuò)張劑，短效支氣管擴(kuò)張劑按需用，LABA或LAMA均可，如果單藥治療后呼吸困難癥狀持續(xù)可改用雙藥；有嚴(yán)重呼吸困難者初始治療可用雙藥。B組患者容易有合并癥，影響患者癥狀與預(yù)后，因此，對B組患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測。C組初始治療應(yīng)包括支氣管擴(kuò)張劑。研究表明，在預(yù)防COPD急性加重方面LAMA優(yōu)于LABA[34]，有持續(xù)加重的患者能從兩種支氣管擴(kuò)張劑或LABA和ICS中獲益。但吸入ICS增加患肺炎風(fēng)險(xiǎn)，所以首選LABA或LAMA；D組首選LABA聯(lián)合LAMA，在預(yù)防急性加重方面，LABA聯(lián)合LAMA優(yōu)于LABA聯(lián)合ICS。應(yīng)注意D組患者吸入ICS有高肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。如果應(yīng)用LABA+LAMA+ICS后仍有加重，特別是慢性支氣管炎型患者，多個指南均建議加用磷酸二酯酶(phosphodiesterase4，PDE4)抑制劑羅氟司特。此外，也可考慮聯(lián)合使用羧甲司坦[17,35]。

6 COPD管理的其他方面

肺康復(fù)在COPD管理中占有重要地位。越來越多研究表明，無論是在院還是居家肺康復(fù)均能減輕患者的呼吸困難，增強(qiáng)運(yùn)動能力，改善生活質(zhì)量，減少醫(yī)療花費(fèi)，且肺康復(fù)與藥物治療有協(xié)同效果。因此，2013年ATS/ERS聯(lián)合發(fā)布了針對COPD的肺康復(fù)指導(dǎo)意見[36]。但是，采取何種康復(fù)策略、康復(fù)的療程等還需更多的研究去探討?？傮w而言，我國對肺康復(fù)在COPD患者治療管理中的作用目前尚未予以足夠重視，意識薄弱，認(rèn)知水平較低，在肺康復(fù)技術(shù)規(guī)范、推廣和體系建設(shè)諸方面與國際先進(jìn)水平均存在較大差距，極大程度地制約了COPD全程、規(guī)范、高標(biāo)準(zhǔn)管理水平的提高。

此外，流感疫苗和肺炎疫苗有助于減少下呼吸道感染的發(fā)生率。對有嚴(yán)重靜息缺氧的患者，長期氧療可改善生存率。對肺氣腫明顯且藥物治療反應(yīng)差者，可考慮外科或支氣管介入治療。

COPD是一種高致殘、高致死性疾病，而且是包括肺部感染并發(fā)老年多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)[37]在內(nèi)多種疾病的危險(xiǎn)因素。盡管近年其發(fā)病機(jī)制、疾病診斷、評估以及治療領(lǐng)域取得了很大進(jìn)展，但這一復(fù)雜異質(zhì)性疾病仍有許多問題沒解決，治療效果并不令人滿意。目前國際關(guān)于COPD的診治指南，多采用西方國家的研究數(shù)據(jù)，缺乏來自中國的臨床研究證據(jù)，而中國COPD患者人數(shù)最多，未來研究主要方向應(yīng)是統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，系統(tǒng)整合人群社區(qū)隊(duì)列和COPD臨床隊(duì)列，以完善COPD發(fā)病前信息與發(fā)病后臨床特征及診療信息的收集，建立樣本庫，進(jìn)行長期隨訪，構(gòu)建可開展預(yù)后研究的隨訪數(shù)據(jù)庫體系，并在此基礎(chǔ)上開展基礎(chǔ)與臨床研究，開發(fā)新的治療藥物，探尋有效的生物標(biāo)志物以指導(dǎo)疾病的個體化治療。

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