郝 紅，黃士紅，楊志云*

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

兒童EB病毒相關(guān)性疾病及診療進展

郝 紅，黃士紅，楊志云*

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

Epstein-Barr病毒（EBV）是一種常見的皰疹病毒，兒童普遍易感，感染后可導(dǎo)致多種疾病。除了臨床上常見的傳染性單核細胞增多癥外，還可見慢性活動性EBV感染、EBV感染相關(guān)噬血細胞綜合征、X-連鎖淋巴細胞增殖綜合征及相關(guān)的腫瘤性疾病等。隨著對EBV研究的不斷深入及各相關(guān)學(xué)科的認知拓展，這些疾病也將得到有效的預(yù)防及治療。

兒童；EBV感染；相關(guān)疾病；診療

Epstein-Barr病毒（EBV）是1964年由Epstein和Barr等人在一個非洲患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的[1]。EBV廣泛存在，大部分的人均存在EBV的隱性感染，并建立了EBV終生潛伏狀態(tài)感染[2]。近年來，我國兒童原發(fā)性EBV感染的年齡雖然較20世紀80年代有所延遲，但青少年EBV抗體陽性轉(zhuǎn)化率扔達90%以上。臨床上多種疾病與EBV感染均有密切關(guān)系，它可引起機體幾乎所有臟器和組織相關(guān)。隨著近幾年有關(guān)EBV感染治病的報道越來越多，本文就將其相關(guān)疾病及最新診療進展進行詳細闡述。

1 傳染性單核細胞增多癥

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種良性自限性疾病，其發(fā)生與EBV感染有密切關(guān)系。在學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童中較常見。在發(fā)達國家，95%的成年人感人過EBV，50%的人在1-5歲時感染過EBV，1歲以內(nèi)很少感染。研究認為，在IM的發(fā)病過程中EBV起了主要的參與作用。當患兒的免疫功能正常時，體內(nèi)B細胞產(chǎn)生大量增殖，從而激活T細胞促使T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以清除靶細胞。研究證實，IM急性期指當EBV感染B細胞后其抗原性發(fā)生改變，導(dǎo)致T細胞的強烈反應(yīng)，并可直接對抗已感染EBV的B細胞，從而達到清除B細胞的免疫狀態(tài)[3]。

IM的在臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大等三大主要癥狀[4]；其他還可見眼瞼水腫、肝脾腫等，極少數(shù)的患兒還伴有皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為腦膜炎、周圍神經(jīng)炎等。由于IM是一種自限性疾病，多持續(xù)6周，大部分預(yù)后良好，少數(shù)患兒可出現(xiàn)噬血細胞綜合征等嚴重并發(fā)癥或疾病遷延而轉(zhuǎn)為慢性EBV感染[5]。

該病病死率為1-2%，目前臨床上治療多包括一般治療、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、激素及預(yù)防并發(fā)癥等。也有研究認為抗病毒作用不敏感，雖可降低病毒拷貝次數(shù)，但并不能縮短病程及控制癥狀。

2 慢性活動性EBV感染

慢性活動性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）指的是IM患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，而在先天性免疫性缺陷時在機體內(nèi)持續(xù)復(fù)制或者原本處于處于潛伏狀態(tài)的EBV再次被激活并大量復(fù)制導(dǎo)致IM癥狀持續(xù)或退而復(fù)現(xiàn)的一種現(xiàn)象。CAEBV是一種EBV感染細胞的克隆增生性疾病，多發(fā)于亞洲國家。CAEBV多見于12歲以下的兒童，無性別差異，成人發(fā)病較兒童少[6]。

EBV可侵犯不同類型細胞，根據(jù)其侵犯細胞類型可分為T細胞型、B細胞型、NK細胞型及混合型，T細胞型、NK細胞型對發(fā)生于亞洲國家，而B細胞型常見與西方國家。至今為止，CAEBV的發(fā)病機制尚不完全清除。既往研究認為：患兒體內(nèi)存在針對EBV裂解期抗原的抗體，該抗體滴度升高和（或）外周血及組織中病毒DNA拷貝數(shù)升高，可推斷出CAEBV發(fā)病過程中存在受EBV感染的細胞的異常增生和病毒復(fù)制[7]。

CAEBV病情復(fù)雜，臨床特點多樣化，其中大部分患兒表現(xiàn)為肝脾腫大，持續(xù)性發(fā)熱，淋巴系統(tǒng)疾病肝損害以及血小板減少、貧血等血液系統(tǒng)疾??；少部分CAEBV患兒可伴蚊蟲叮咬過敏疤和水痘樣皰疹[8]。

針對CAEBV的診斷，各個國家和地區(qū)均不同，目前我國使用的是近年我國中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染組提出的兒童CAEBV感染的新診斷標準：滿足以下三條即可診斷：（1）IM類似癥狀持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個月以上；（2）感染及引起組織病理損害的證據(jù)，滿足下列條件之一：a.血清EV抗體滴度異常增高；b.外周血單個核細胞中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μgDNA，或血清/血漿EBV-DNA陽性；c.受累組織中的EBV-EBERs或EBV-LMP1化學(xué)染色陽性；d.外周血細胞中檢出EBV-DNA；（3）排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述癥狀[9]。

針對CAEBV的治療，研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋、IFN-α等抗病毒治療對CAEBV無明確療效；也有研究認為糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等的聯(lián)合短期應(yīng)用可緩解CAEBV的癥狀，臨床上也曾廣泛應(yīng)用，但不能治愈。IFN-α、IFN-γ作為免疫調(diào)節(jié)手段也曾應(yīng)用于臨床，據(jù)認為可緩解癥狀，但由于病人數(shù)量少，缺乏遠期訪問，具體效果有待觀察。還有研究認為某些化療藥物如長春新堿等可短期內(nèi)緩解癥狀，但也不能治愈。造血干細胞移植是目前研究重點，有學(xué)者認造血干細胞移植是治愈CAEBV的方法，但其相關(guān)風(fēng)險也需注意。該病預(yù)后差，多合并HLH、器官衰竭等嚴重并發(fā)癥。

3 X-連鎖淋巴組織增生性疾病

X-連鎖淋巴組織增生性疾?。╔-linked lymphoproliferative disease XLP）是一種極少見的，機體免疫缺陷受損而引起的一類疾病，該病的發(fā)生于EBV密切相關(guān)。該病首次被報道是在1975年，多為男性發(fā)病，每100萬個男性中有1-2例。目前發(fā)現(xiàn)3種遺傳學(xué)突變：（1）臨床上最常見的類型是SH2D1A，位于Xq25，多見于80%的患兒。其4個外顯子編碼淋巴細胞活化的表面信號分子（SLAM）的相關(guān)蛋白（SAP），當機體受到EBV侵襲時，引起SPA的減少，使B細胞、T細胞自然殺傷細胞等細胞免疫活性降低，淋巴細胞出現(xiàn)惡性克隆增生。（2）X-連鎖凋亡抑制因子（XIAP）該因子具有抑制淋巴細胞凋亡的作用，該因子的缺乏可導(dǎo)致細胞毒性和病毒清除能力受損。（3）白細胞介素2誘導(dǎo)的T細胞激酶（ITK）編碼的基因不變導(dǎo)致ITK的SH2結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定，進而影響ITK功能發(fā)揮。

XLP起病急，進展快，主要表現(xiàn)為爆發(fā)性的IM，噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）、異常丙種球蛋白血癥、淋巴組織惡性腫瘤等，少數(shù)患兒可見再生障礙性貧血、血管炎等病變。XLP臨床特點復(fù)雜，不易被診斷，死亡率高，大部分患兒多在治療過程中出現(xiàn)各種并發(fā)癥而死亡，因此臨床上早診斷、早治療更加重要。

研究認為目前尚未研發(fā)出針對XLP的可治愈的治療方案。臨床上常用的主要對表現(xiàn)為再生障礙性貧血、淋巴瘤的患兒予以相應(yīng)的免疫治療及化療等的對因治療以及對于有家族遺傳病史的患兒定期使用提高免疫力的藥物（如免疫球蛋白）等的對癥治療。近年來造血干細胞移植的成熟，對XLP治療有了更進一步的提高。

4 EBV相關(guān)噬血細胞性淋巴組織增生癥

EBV相關(guān)性噬血細胞性淋巴組織增生癥（EBV-associated hemophagocytic lymphohisti ocytosis EBV-HLH）是一類極罕見的，由活化的淋巴細胞增生引起的多系統(tǒng)、多器官炎癥反應(yīng)的臨床綜合征。HLH又可分為2種臨床類型：原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。研究者認為HLH的主要發(fā)病機制是由于NK細胞和細胞毒性T細胞被病毒感染，導(dǎo)致其功能缺陷、異常增生，釋放大量細胞因子以及巨噬細胞集落因子，最終引起多器官炎癥反應(yīng)和組織細胞損傷。

EBV-HLH主要的臨床特點是發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白血癥等；少數(shù)病人還可有黃疸、水腫、貧血等嚴重并發(fā)癥。臨床上EBVHLH病死率極高，因此及早發(fā)現(xiàn)、及早治療對患兒的存活率有極大臨床意義。

關(guān)于EBV-HLH的診斷，我國采用的是根據(jù)2004年國際組織細胞學(xué)制定的HLH/HPS診斷標準修改的（符合以下1條則診斷成立）：（1）分子生物學(xué)診斷符合HLH；（2）符合以下8條中的5條：a.高熱；b.脾腫大；c.全血細胞減少，累計≥2個細胞系，Hb＜90 g/L；d.高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥；e.骨髓、淋巴系統(tǒng)霍金可見吞噬血細胞現(xiàn)象，且無其他惡性疾病的表現(xiàn)；f.NK細胞活性降低；g.鐵蛋白≥500μg/L；h.可溶CD25≥2400 U/L；而確診EBV-HLH則需要符合2個條件：一個是符合HLH的診斷標準；另一個是要有EBV的感染證據(jù)。

EBV-HLH起病后病情進展快，后果嚴重，所以一旦臨床確診應(yīng)立即治療。除了常見的對癥治療、支持和抗感染治療外，化療和造血干細胞移植的廣泛應(yīng)用使患兒的生存率顯著提高，因此成為近幾年治療該病的重點臨床方案。

5 EBV相關(guān)腫瘤性疾病

EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與人類各種腫瘤均有密切關(guān)系，如伯基特淋巴瘤（BL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、T/NK細胞淋巴瘤以及鼻咽癌（NPC）等。

（1）伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphomas BL）BL是一種惡性度極高的B細胞腫瘤，最早是在非洲兒童體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。該病在非洲多發(fā)于南北緯10°之間的赤道地區(qū)，3-12歲的兒童多發(fā)。

該病在我國BL多發(fā)于東南沿海等地，主要表現(xiàn)為急性白血病的形式，多累及頜骨及面部骨，導(dǎo)致面部畸形，腹腔臟器如回腸、空腸等也可受累。其主要的治療方案是化療為主，輔以放療；化療多采用CHOP方案或者EPOCH-R方案。

（2）霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma HL）HL同樣是一種B細胞來源的惡性腫瘤。臨床上把HL分為兩種類型：經(jīng)典型HL和結(jié)節(jié)硬化型HL。其中經(jīng)典型HL與EBV的感染密切相關(guān)，EBV陽性的HL主要是兒童和老人，尤其是老人。這些EBV感染后表現(xiàn)為潛伏感染型，即表達EBER、EBNA-2和LMP-1、LMP-2，能誘導(dǎo)活化核轉(zhuǎn)錄因子，在HL患兒的RS細胞形成中其重要作用。

HL最早表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，或疼痛等，晚期還可累及淋巴結(jié)外器官，少部分可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗等癥。治療上，臨床上放療和化療的廣泛應(yīng)用使HL成為了可治愈性腫瘤。同時放化療還可引起畸形等其他問題，因此對于能治愈的HL，治療效果和保證生活質(zhì)量同樣值得關(guān)注。

綜上所述，在我國EBV多易感染3～5歲的兒童，由于兒童機體免疫機制尚不成熟，極易導(dǎo)致多種臨床疾病，且臨床表現(xiàn)個體差異較大，侵犯器官較多，兒童對相關(guān)病史及癥狀的陳述不清等都給臨床診斷和治療帶來了諸多不便。因此臨床醫(yī)生需要重視兒童EBV感染及其相關(guān)疾病的診斷和治療。

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[5] Luzuriaga K,Sullivan J L.Infectios mononucleosis[J].N Engl J Med,2010,362(21):1993-2000.DOI:10.1056/NEJMcp1001116.

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ISSN.2095-6681.2017.28.13.02

楊志云

李 豆