李奕 邰升

大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

李奕 邰升

肝臟是大腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最為常見的器官之一，正確有效的肝轉(zhuǎn)移治療不但延緩疾病進(jìn)程，延長(zhǎng)患者壽命，同時(shí)也能為患者的預(yù)后質(zhì)量提供良好保障。目前外科手術(shù)切除治療仍是大腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選，隨著相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移研究的不斷深入，放射療法、冷凍療法、射頻消融術(shù)等新型治療手段也在不斷得以實(shí)踐，多學(xué)科綜合治療將為大腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床治療提供新的研究方向。

結(jié)直腸腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 射頻消融

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國第4常見的惡性腫瘤，發(fā)病率約為31.39/10萬，呈現(xiàn)明顯的逐年上升趨勢(shì)，肝臟血供受門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重影響，是大腸癌最常見的遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移器官，我國約有25%的患者在初診時(shí)已伴有不同程度的肝轉(zhuǎn)移［1］。隨著病程的進(jìn)展，約有20%的患者還可出現(xiàn)進(jìn)一步的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中半數(shù)以上大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)死亡［2］。積極有效的臨床治療對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間以及改善患者的預(yù)后質(zhì)量均具有積極意義，本文將從大腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床治療進(jìn)展予以綜述。

一、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

手術(shù)切除治療是目前臨床上治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法，一般對(duì)于具有手術(shù)適應(yīng)證的CRC患者均提倡進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)治療［3］。既往研究指出，肝轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、大小、分布情況等均與患者的預(yù)后質(zhì)量存在明顯的相關(guān)性，一般肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)在4個(gè)以上者的預(yù)后質(zhì)量不甚理想，因此多有學(xué)者將4個(gè)以上的肝轉(zhuǎn)移病灶看做是大腸癌手術(shù)治療的相對(duì)禁忌證之一［4］。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)主張將異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑在5 cm以下、肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)小于4個(gè)、轉(zhuǎn)移病灶僅位于一側(cè)肝葉以及CEA＜100 ug/L者納入手術(shù)切除治療范疇，但患者的肝轉(zhuǎn)移病灶切除率旺旺不高，其轉(zhuǎn)移灶切除率一般小于10%［5］。隨著大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療新理念的提出以及新型治療技術(shù)的介入，邢寶才等［4］提出大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的切除適應(yīng)證應(yīng)主要滿足：（1）手術(shù)可以切除包括肝外轉(zhuǎn)移的所有轉(zhuǎn)移病灶，且切除效果可達(dá)R0切除；（2）肝轉(zhuǎn)移病灶切除后，患者剩余肝臟體積不得小于原有全肝體積的30%，且剩余肝臟組織有充足的動(dòng)靜脈血供，應(yīng)能滿足肝功能［6］。現(xiàn)代大腸癌肝轉(zhuǎn)移切除標(biāo)準(zhǔn)的提出不僅為患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間提供了有效保障，同時(shí)也大大增加了臨床大腸癌肝轉(zhuǎn)移的可切除率。孫誼等［7］在關(guān)于結(jié)直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除療效的回顧性臨床研究中指出，60例肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目大于等于4個(gè)的患者在轉(zhuǎn)移灶切除后5年累積生存率達(dá)28.2%，術(shù)后中位生存期為35.2個(gè)月，提示大腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除仍能獲益，且肝轉(zhuǎn)移病灶的局部切除生存效果明顯優(yōu)于轉(zhuǎn)移病灶大范圍切除，盡管肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)在4個(gè)以上可在一定程度上影響患者的預(yù)后質(zhì)量，但手術(shù)切除仍有明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

既往研究中對(duì)大腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也存在一定爭(zhēng)議，新輔助化療手段的介入在為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者提供新的臨床治療方案的同時(shí)，也在為手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇帶來挑戰(zhàn)。2012年劉德軍等［8］在一項(xiàng)關(guān)于5例結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料回顧性分析中指出，新輔助化療以及新輔助化療聯(lián)合靶向治療對(duì)于不同患者的治療效果存在較大的個(gè)體差異，不同患者的耐受程度有所不同，因此新輔助化療及靶向治療對(duì)患者體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶的清除作用十分有限，而首選一期手術(shù)同期進(jìn)行原發(fā)性病灶以及同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移病灶的切除可在一定程度上提高患者的獲益情況，明顯降低肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶的再傳播情況。胡俊杰等［9］在同期手術(shù)切除原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶的近遠(yuǎn)期效果臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同期手術(shù)組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率均明顯小于分期手術(shù)患者，其術(shù)后1、3、5年生存率及中位生存時(shí)間則均明顯優(yōu)于分期組患者，提示相較于分期手術(shù)，同期切除手術(shù)對(duì)于治療可切除性結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的有效性更高，且不影響遠(yuǎn)期生存情況，圍手術(shù)期安全性更高。

隨著微創(chuàng)觀念的深入人心以及微創(chuàng)治療技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)在大腸癌肝轉(zhuǎn)移的切除治療中也有一定應(yīng)用。盛勤松等［10］在手助腹腔鏡結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期同步切除手術(shù)的可行性分析中發(fā)現(xiàn)，該研究中6例手術(shù)均取得成功，術(shù)中無需中轉(zhuǎn)開腹，患者術(shù)后平均腸功能恢復(fù)時(shí)間短，均無嚴(yán)重并發(fā)癥，且隨訪30個(gè)月僅1例患者因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移死亡，其他患者則未見腫瘤復(fù)發(fā)，提示手助腹腔鏡在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期同步切除治療中具有良好療效，安全可行。周進(jìn)學(xué)等［11］的回顧性隊(duì)列研究分析結(jié)果也顯示，在掌握合適手術(shù)適應(yīng)證的前提下進(jìn)行腹腔鏡結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期切除術(shù)能有效保障患者的總體生存率和無瘤生存率情況，同時(shí)明顯減少患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間，安全可信。

二、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療

有臨床研究指出，對(duì)于不能行一期切除手術(shù)治療以及不能耐受手術(shù)治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行一定療程的圍手術(shù)期輔助化療，可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，同時(shí)幫助患者爭(zhēng)取更大的獲益甚至手術(shù)機(jī)會(huì)，提高患者的手術(shù)切除率及臨床根治率［12］。目前臨床上多使用奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等細(xì)胞毒性藥物以及西妥昔單抗、貝伐單抗等靶向治療藥物進(jìn)行針對(duì)性的新輔助化療［13］。朱德祥等［14］分析了全身化療在伴同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移病灶的結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用情況指出，新輔助化療的實(shí)施應(yīng)結(jié)合患者及其大腸癌的實(shí)際情況制定個(gè)性化化療方案，以幫助獲得腫瘤的最佳反應(yīng)率，對(duì)于化療后具有潛在切除可能性的患者，建議給予其強(qiáng)化的西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療方案，以有效縮短化療療程，幫助患者爭(zhēng)取手術(shù)切除的有效時(shí)機(jī)，從而獲得生存收益。新輔助化療能在一定程度上幫助減小大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的體積，甚至可消除微小肝轉(zhuǎn)移病灶，但如果在新輔助化療引起肝轉(zhuǎn)移病灶消失后再行切除手術(shù)，則可明顯增加手術(shù)困難及風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)適當(dāng)把握新輔助化療后的手術(shù)切除時(shí)間［15］。此外，新輔助化療在減小肝轉(zhuǎn)移病灶體積及數(shù)量的同時(shí)，也可在一定程度上引發(fā)機(jī)體的肝損害表現(xiàn)，因此，選擇合適的化療周期、化療方案以及化療聯(lián)合藥物等均十分重要，不但能幫助大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者爭(zhēng)取最大的化療受益，同時(shí)也能保障患者的肝功能及生活質(zhì)量［16］。王彬等［17］同樣指出，應(yīng)以辨證的觀念看待新輔助化療在大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用前景及臨床地位，新輔助化療固然可在一定程度上幫助不可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者爭(zhēng)取手術(shù)獲益，但新輔助化療不可避免的會(huì)造成患者肝功能損害，進(jìn)而增加患者肝轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)化療無效時(shí)不但可使患者的大腸癌病情惡化，同時(shí)也可使患者失去有效的手術(shù)時(shí)機(jī)，因此其主張?jiān)跊]有明顯的高危因素影響時(shí)應(yīng)行一期直接切除手術(shù)，當(dāng)患者合并有常見的高危影響因素時(shí)，則建議行新輔助化療，以幫助患者從規(guī)范化治療中獲益。

三、 射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)是在超聲、CT以及腹腔鏡引導(dǎo)下或術(shù)中直視情況下，使電極針直接接觸轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織，向電極針接通射頻電流，通過電流在電極針周圍產(chǎn)生的離子震蕩產(chǎn)熱，以達(dá)到促進(jìn)電極針周圍腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死的治療目的［18］。一般情況下，射頻消融電極針的目標(biāo)靶點(diǎn)區(qū)域的產(chǎn)熱溫度可高達(dá)70～100 ℃，可使局部組織蛋白發(fā)生不可逆的熱凝固及壞死，同時(shí)還可引起周圍組織的細(xì)胞凋亡及微循環(huán)血管栓塞，抑制腫瘤周圍血管的生成，防止腫瘤細(xì)胞的血行播散，對(duì)于處理大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶具有確切療效［19-20］。大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝轉(zhuǎn)移灶大小、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以及有無肝外轉(zhuǎn)移等均與患者的預(yù)后、療效及生存率存在明顯關(guān)系，研究顯示，肝轉(zhuǎn)移灶直徑不足3 cm、數(shù)目少于三個(gè)且無肝外轉(zhuǎn)移的患者，使用射頻消融術(shù)治療精確性好，可重復(fù)性高，患者可得到較大收益，預(yù)后良好［21］。馬寬生等［22］研究表明，目前臨床上主要采用的超聲、CT及MRI引導(dǎo)下的經(jīng)皮射頻消融、經(jīng)腹腔鏡射頻消融、開腹直視下射頻消融在大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療中對(duì)病灶的熱凝固影響效果相近，其中經(jīng)皮穿刺射頻消融治療的創(chuàng)傷相對(duì)更小，患者一般耐受良好，用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移微小病灶清除、復(fù)發(fā)的大腸癌肝轉(zhuǎn)移以及大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后殘留病灶的清除均具有良好療效，腹腔鏡射頻消融治療聯(lián)合切除手術(shù)則可明顯增加手術(shù)肝轉(zhuǎn)移病灶切除率，定位準(zhǔn)確且創(chuàng)傷較小，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率低，周圍臟器保護(hù)作用顯著，而開腹直視射頻消融治療則應(yīng)主要用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶直徑較大或肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多患者的清除治療，同時(shí)其在經(jīng)皮穿刺射頻消融治療受限患者中也有較好的應(yīng)用療效，對(duì)于隱匿肝轉(zhuǎn)移病灶及微小肝轉(zhuǎn)移病灶的清除具有積極意義。射頻消融術(shù)用于不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的臨床療效則與患者的肝轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生部位、病灶數(shù)量、射頻消融針的布局以及操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)均有明顯關(guān)系，關(guān)于其對(duì)不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及近遠(yuǎn)期生存率的影響還有待進(jìn)一步的循證研究［23］。王青兵等［24］在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移射頻消融術(shù)治療的10年隨訪研究中指出，射頻消融術(shù)治療組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于手術(shù)切除組患者，其單因素分析結(jié)果顯示原發(fā)灶分化程度、原發(fā)灶N分期、轉(zhuǎn)移癌直徑、轉(zhuǎn)移癌類型、肝外轉(zhuǎn)移及機(jī)體癌胚抗原水平與大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后存在明顯相關(guān)關(guān)系，多因素分析結(jié)果則顯示，大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移癌類型、肝轉(zhuǎn)移病灶直徑、肝外轉(zhuǎn)移以及機(jī)體高癌胚抗原水平可明顯影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移總生存時(shí)間，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。趙明等［25］在射頻消融術(shù)與其他治療方法的綜合治療探究中指出，射頻消融術(shù)聯(lián)合外科手術(shù)用于治療切除術(shù)后復(fù)發(fā)的大腸癌肝轉(zhuǎn)移效果顯著，5年生存率可達(dá)35%，能明顯增加患者的治愈機(jī)會(huì)，此外，射頻消融術(shù)聯(lián)合化療也可在一定程度上為晚期肝轉(zhuǎn)移患者提供生存保障，其前期研究結(jié)果顯示，接受射頻消融術(shù)聯(lián)合術(shù)前化療患者的中位生存時(shí)間為32個(gè)月，而僅接受射頻消融術(shù)治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間僅為25個(gè)月，提示聯(lián)合治療具有良好的協(xié)同作用，可有效清除化療后的殘余肝轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)在一定程度上延長(zhǎng)患者的化療間歇時(shí)間，減小長(zhǎng)時(shí)間化療對(duì)患者肝功能的損害，為患者帶來明顯的生存獲益。

四、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的粒子植入治療

粒子植入治療屬非手術(shù)治療的范疇，目前用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移介入治療的粒子主要為碘離子。125I屬于人工合成的碘離子相關(guān)同位素，可通過釋放?射線破壞大腸癌細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，從而有效阻礙癌細(xì)胞DNA的合成，達(dá)到誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生［26］。與此同時(shí)，125I釋放的?射線還可有效抑制與大腸癌細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白的合成與釋放，并可通過射線對(duì)癌細(xì)胞中微小水分子的電離作用促進(jìn)氧自由基和過氧根的產(chǎn)生，由此介導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對(duì)于減少癌細(xì)胞的增殖能力具有積極作用［27］。目前臨床上對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的125I粒子介入治療多針對(duì)不可手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行，患者術(shù)后不良反應(yīng)少見，能有效保證其術(shù)后近遠(yuǎn)期生存率和中位生存時(shí)間，同時(shí)明顯降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)幾率［28］。125I粒子植入治療具有低劑量率、可持續(xù)性和可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，近距離的放射治療不但能保障病灶區(qū)域的有效粒子濃度，還可明顯減少植入治療對(duì)正常細(xì)胞及組織的損傷，孫志強(qiáng)等［29］在接入性肝動(dòng)脈熱化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療的臨床樣本分析中指出，聯(lián)合125I粒子植入治療能明顯延長(zhǎng)大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的近遠(yuǎn)期臨床療效和生存時(shí)間，且治療操作安全性高，患者術(shù)后肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)良好，不良反應(yīng)少見，為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床治療提供了新的思路。

五、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的其他治療

個(gè)體化治療是在秉承人文關(guān)懷，“以患者為中心”的理念指導(dǎo)下提出的新型治療模式，綜合了患者及其家屬在心理、生理、經(jīng)濟(jì)以及社會(huì)需求等多個(gè)方面的要求，戴朝六等［30］在1例結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的個(gè)性化治療中采用了新輔助化療后腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移癌微波消融＋開腹結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)的聯(lián)合序貫治療的方案，患者術(shù)后隨訪九個(gè)月未見明顯復(fù)發(fā)，且微波消融區(qū)壞死組織吸收明顯，無明顯不良炎性反應(yīng)，療效確切，但其同時(shí)提出，個(gè)性化治療需綜合考慮大腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)是同期進(jìn)行還是分期進(jìn)行、切除手術(shù)行開腹還是腹腔鏡手術(shù)、肝轉(zhuǎn)移病灶是否采用熱頻消融治療以及新輔助化療的藥物選擇和周期、方案制定等，為腫瘤綜合治療理念的臨床應(yīng)用提供了參考。另外，靶向治療也是大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的熱點(diǎn)之一，針對(duì)突變型及野生型大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的吉非替尼聯(lián)合化療、貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX治療、吉非替尼聯(lián)合FOLFERI治療方案等均可在一定程度上幫助改善患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，基因水平的靶向治療還有待進(jìn)一步的循證研究和臨床論證。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥治療不僅可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，同時(shí)也可明顯改善患者的生活質(zhì)量和治療耐受性，其在大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療中的作用越來越受到重視。多學(xué)科綜合治療是近年來大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療的主要方向之一，外科治療、冷凍治療、射頻消融治療、無水乙醇注射治療、肝動(dòng)脈栓塞化療、門靜脈栓塞化療、放射治療、激光治療、肝臟灌注治療、免疫治療等不同學(xué)科范疇治療手段的綜合應(yīng)用將為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后水平提供新的機(jī)遇。

手術(shù)切除是可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療的首選方案，對(duì)于不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性大腸癌肝轉(zhuǎn)移以及化療后遺漏轉(zhuǎn)移病灶的患者，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際病灶情況及耐受能力選擇合適有效的臨床干預(yù)治療手段，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，新的治療手段將層出不窮，諸多經(jīng)典治療手段和新方法的結(jié)合應(yīng)用將給大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療不斷帶來新的希望。

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Progression of treatments for colorectal liver metastasis

Li Yi, Tai Sheng. Department of Biliary-Pancreatic Surgery, Second Aff i liated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China Corresponding author: Tai Sheng, Email: taisheng1973@gmail.com

Liver is one of the most common organs for colorectal cancer distant metastasis, a correct and effective treatment applied in the regulation of liver metastasis could not only delay of disease progression but also extend the survival time, at the same time providing a better guarantee for the prognosis of patients with quality. Up to now, surgical resection still counts for the fi rst selection for colorectal liver metastasis. With the continuous development of related technologies and the deep insights into this malignant biological behavior, new treatments are able to be practiced constantly, including radiotherapy, cryotherapy, radiofrequency and other approaches. Thus, multidisciplinary synthetic therapy will designate research direction for the treatment of colorectal liver metastasis.

Colorectal cancer; Cancer metastasis; Radiofrequency

2017-01-22）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.014

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科

邰升，Email：taisheng1973@gmail.com

李奕, 邰升.大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 238-242.