牟丹 李月月 李延青

沙利度胺治療炎癥性腸病的有效性及安全性分析

牟丹 李月月 李延青

目前，沙利度胺，作為一種兼具抗炎、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制的廉價(jià)藥物，在炎癥性腸病中的應(yīng)用得到了廣泛關(guān)注。本文闡述了沙利度胺治療炎癥性腸病的有效性和安全性，以及其可能的作用機(jī)制。隨著研究的深入，沙利度胺或可用于經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑治療無效時(shí)的挽救治療。

炎癥性腸??； 沙利度胺； 有效性； 安全性

炎癥性腸?。╥nf l ammatory bowel disease，IBD）是一組病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性腸道炎癥性疾病，以間歇性的臨床緩解和復(fù)發(fā)為特點(diǎn)，包括克羅恩?。╟rohn′s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）［1］。目前IBD的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能與腸壁黏膜免疫調(diào)節(jié)異常、持續(xù)的腸道感染、腸道黏膜屏障缺損、遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)［2］。隨著工作壓力的增加和生活方式的改變，我國甚至世界范圍內(nèi)炎癥性腸病的發(fā)病率逐年升高［3］。目前，盡管有包括5-氨基水楊酸類、激素、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等多種藥物用于治療IBD，但仍有部分患者不能達(dá)到誘導(dǎo)和維持緩解的治療目標(biāo)［4］。對于這些患者，可選擇新型生物制劑進(jìn)行治療，其中TNF-α單克隆抗體已被證實(shí)對部分IBD患者有效。然而這類藥物昂貴的價(jià)格使得它不能惠及多數(shù)的IBD患者。沙利度胺，作為一種兼具抗炎、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制的廉價(jià)藥物，在IBD的治療方面得到了廣泛關(guān)注。本文對沙利度胺治療IBD的有效性及安全性進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)沙利度胺的合理化用藥。

一、沙利度胺治療IBD的有效性

（一）克羅恩?。–D）

1997年，Wettstein等［5］首次應(yīng)用沙利度胺治療一名CD患者，經(jīng)4個(gè)月的治療后，該患者獲得明顯的臨床緩解。基于此，1999年Vasiliuskas等［6］和Ehrepreis等［7］分別評估了沙利度胺對CD患者的治療作用，得出了相似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)12周治療后，臨床緩解率為64%和70%，提示沙利度胺治療部分CD有效。為進(jìn)一步闡明沙利度胺治療CD的機(jī)制，2002年Bauditz等［1］給予9名CD患者沙利度胺治療后，其中4人獲得臨床緩解。以上開放性試驗(yàn)均表明沙利度胺治療CD短期效果明顯。為進(jìn)一步闡明沙利度胺治療CD的長期療效，2015年Gerich等［2］對37例經(jīng)沙利度胺治療的CD患者進(jìn)行了58個(gè)月的隨訪研究，結(jié)果顯示沙利度胺治療CD后的臨床應(yīng)答率及臨床緩解率分別為54%和19%，并有近40%的患者可以停止使用糖皮質(zhì)激素。一項(xiàng)多中心的回顧性研究支持這一結(jié)果，77例常規(guī)治療無效的累及腸腔或肛周病變的CD患者，接受沙利度胺3、6、9個(gè)月的治療后，臨床緩解率分別為33%、47%、51%，1年后緩解率達(dá)54%［9］。除此之外，研究顯示沙利度胺還可促進(jìn)CD患者瘺管的愈合，并對累及上消化道或者伴有消化道出血的CD患者同樣有效［3］。以上結(jié)果表明沙利度胺治療CD不僅短期療效明顯，長期效果也非常顯著。綜上所述，對于成人CD，沙利度胺不僅可以誘導(dǎo)緩解，而且可以維持緩解。然而，當(dāng)前的數(shù)據(jù)多來自開放性試驗(yàn)和回顧性研究，沙利度胺治療成人CD的有效性仍需大樣本隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。雖然當(dāng)前尚無應(yīng)用沙利度胺治療CD的標(biāo)準(zhǔn)療程和劑量的研究，但是根據(jù)現(xiàn)有研究，沙利度胺治療成人CD的劑量為50～400 mg/d，總體有效率為17～83%。因此，對于成人CD患者可以50 mg/d為起始劑量，并根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受情況對劑量進(jìn)行調(diào)整［24］。

2001年Facchini等［11］首次觀察了沙利度胺治療兒童CD的療效。該研究納入了5名兒童CD患者，最初給予沙利度胺治療3個(gè)月后平均CD疾病炎癥活動(dòng)指數(shù)（crohn′s disease activity index，CDAI）評分由36.9降至2.5，平均Harvey-Bradshaw評分從8.5降至0.75，繼而持續(xù)治療19～24周后，其中4名患者達(dá)到臨床緩解。由于該研究的樣本量較少，Lazzerini等［4］于2007年對19名沙利度胺治療CD患者的長期有效性進(jìn)行了回顧性分析，其中17名患者達(dá)到臨床緩解，中位緩解時(shí)間為34.5月。2013年該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)提供了更具說服力的結(jié)果。該研究將54名兒童CD患者隨機(jī)分入沙利度胺組和安慰劑組。治療8周后，沙利度胺組的臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組；安慰劑組中未產(chǎn)生臨床應(yīng)答的患者再次接受8周沙利度胺治療后，52.4%的患者仍可達(dá)到臨床緩解［13］。其后的研究發(fā)現(xiàn)，不僅對腸腔型及瘺管型CD有效，沙利度胺還可使合并口面部肉芽腫的CD獲得明顯的臨床緩解［5］。綜合以上研究，沙利度胺治療兒童難治性CD的劑量為1.5～3 mg/kg/d時(shí)，可有效誘導(dǎo)緩解，有效率在52～90%之間。因此，推薦沙利度胺2 mg/kg/d為兒童難治性CD的起始治療量。然而由于潛在的不良反應(yīng)以及其嚴(yán)重的致畸性，沙利度胺只能用于部分兒童難治性CD的維持緩解治療，如可用于對生物制劑產(chǎn)生應(yīng)答，但是發(fā)生過敏反應(yīng)等不耐受現(xiàn)象或因經(jīng)濟(jì)因素不能繼續(xù)使用該藥物的兒童CD患者［24］。沙利度胺治療兒童難治性CD比成人有更高的緩解率，可能與年齡以及成人患者疾病本身的特點(diǎn)有關(guān)。例如，成人藥物治療的研究時(shí)間較短，疾病的病史較長，依從性較差，社會(huì)心理因素影響相對復(fù)雜等。此外，對于合并口面部肉芽腫的兒童CD，沙利度胺或許可作為一項(xiàng)治療選擇，但其有效性尚需更多的臨床研究進(jìn)一步的驗(yàn)證。

（二）潰瘍性結(jié)腸炎（UC）

1979年，一名28歲的年輕女性UC患者首次接受了沙利度胺的治療，其在8周后出現(xiàn)臨床應(yīng)答，6個(gè)月后結(jié)腸鏡檢查顯示達(dá)到粘膜愈合［6］。目前為止，關(guān)于沙利度胺治療UC的報(bào)道較少，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)主要來自病例報(bào)道。2015年，Lazzerini等［7］進(jìn)行了一項(xiàng)針對沙利度胺治療兒童UC的雙盲、隨機(jī)對照研究。該研究將納入的26名兒童UC患者，隨機(jī)分入沙利度胺組和安慰劑組，治療8周后的臨床緩解率分別為83.3%和18.8%。在給予安慰劑組中未達(dá)緩解的患者沙利度胺治療后，72.7%的患者在8周后得到臨床緩解。在隨后的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，中位維持緩解的時(shí)間達(dá)135周，并且因不良反應(yīng)中斷沙利度胺治療的有8例，而因疾病復(fù)發(fā)中斷治療的僅3例。這一研究結(jié)果表明，對于兒童UC，沙利度胺可有效誘導(dǎo)并維持緩解。

綜合前述研究發(fā)現(xiàn)，與CD相比，沙利度胺治療UC具有相似的臨床特點(diǎn)：（1）沙利度胺對UC和CD的誘導(dǎo)緩解和維持緩解有效；（2）治療劑量為成人100～400 mg/d或兒童1.5～2.5 mg/kg/d時(shí)可誘導(dǎo)緩解；（3）對于英夫利昔單抗治療失敗或耐受的UC和CD，沙利度胺治療有效；（4）外周神經(jīng)炎是中斷沙利度胺治療UC以及CD最常見的原因。由于目前相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)較少，沙利度胺治療UC的有效性和安全性尚需大樣本隨機(jī)對照研究和長期前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步加以論證。

二、沙利度胺治療IBD的作用機(jī)制

自1991年，Sampaio等［8］發(fā)現(xiàn)沙利度胺可減低TNF-α的活性后，其相繼用于TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的治療，如白塞氏病，皮膚紅斑狼瘡，壞疽性膿皮病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，結(jié)節(jié)病等風(fēng)濕性疾病和皮膚?。?］。沙利度胺可以抑制血管生成［19］，因此也被用于多發(fā)性骨髓瘤及消化道血管畸形的一線治療。

IBD是一種慢性炎癥性疾病，細(xì)胞因子在IBD的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抑制炎癥反應(yīng)的作用。目前的研究顯示，沙利度胺治療IBD的可能機(jī)制有：（1）促進(jìn)TNF-α mRNA的降解抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α［22］；（2）通過抑制I-kB激酶干擾NF-kB因子的活性，進(jìn)而阻斷細(xì)胞增殖、炎癥、血管生成和凋亡過程中的蛋白合成［10］；（3）選擇性抑制IL-6和IL-12的生成，抑制TH1型細(xì)胞、促進(jìn)TH2型細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IFN-γ的合成減少，IL-4的產(chǎn)生增多［11］。

三、沙利度胺治療IBD的安全性

沙利度胺應(yīng)用早期可出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，涉及神經(jīng)肌肉、精神心理、皮膚、消化等多個(gè)系統(tǒng)。Diamanti等［11］的研究顯示早期（＜12周）不良反應(yīng)較常見的為鎮(zhèn)靜（34%）、外周神經(jīng)炎（26%）、情感障礙（20%）以及其他（20%）；長期（＞12周）的不良反應(yīng)有外周神經(jīng)炎（62%）、鎮(zhèn)靜（24%）、腹痛（10%）以及其他（4%）。這些不良反應(yīng)在很大程度上限制了沙利度胺的長期使用。在Simon等［10］的研究中因不良反應(yīng)停止使用沙利度胺的發(fā)生率第一年為34%，第二年達(dá)到46%。

（一）鎮(zhèn)靜

患者服用沙利度胺的早期（＜12周）常出現(xiàn)嗜睡、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。為了避免影響正常的學(xué)習(xí)與工作，患者可選擇晚間服用沙利度胺［11］。

（二）致畸性

沙利度胺的致畸性是最為人熟知的不良反應(yīng)。妊娠早期服用50 mg沙利度胺即可造成胎兒嚴(yán)重的發(fā)育畸形。因此在沙利度胺用藥前，必須確認(rèn)患者處于非妊娠期，且對于育齡期婦女，服藥期間需監(jiān)測人絨毛膜促性腺激素，警惕用藥期間出現(xiàn)妊娠。若計(jì)劃妊娠，女性需停藥半年以上，男性需停藥3個(gè)月以上［3］。

（三）外周神經(jīng)炎

外周神經(jīng)炎是沙利度胺最常見的不良反應(yīng)之一，同時(shí)也是患者中斷該藥物治療的主要原因。研究顯示：長期使用沙利度胺后外周神經(jīng)炎的發(fā)生率可高達(dá)62%［11］。外周神經(jīng)炎的常見表現(xiàn)主要有麻木、感覺異常、震顫等。沙利度胺造成周圍神經(jīng)炎的機(jī)制尚不清楚。背根神經(jīng)節(jié)可能為其作用的靶點(diǎn)之一，但是神經(jīng)活檢沒有發(fā)現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維脫髓鞘改變以及局部炎癥改變的證據(jù)［13］。沙利度胺誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)炎主要影響的是感覺神經(jīng)纖維，尤其是四肢末端的感覺功能異常最常見。目前，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生與劑量的相關(guān)性尚不清楚。Lazzerini等［13］的研究發(fā)現(xiàn)該副作用與日劑量無關(guān)，而與藥物累積量有關(guān)：在累積量＜28 g的患者中未出現(xiàn)外周神經(jīng)炎的癥狀。但是，有些患者即使達(dá)到很高的累積劑量，也沒有發(fā)生外周神經(jīng)炎。另外，有研究顯示，外周神經(jīng)炎一般出現(xiàn)在沙利度胺使用的3～10個(gè)月，7例出現(xiàn)癥狀的患者及時(shí)停藥后，6例病人在2～7個(gè)月后得到恢復(fù)［3］。因此在沙利度胺使用前后對IBD患者神經(jīng)功能的評估與監(jiān)測非常重要。評估和監(jiān)測的方法可使用神經(jīng)系統(tǒng)評估問卷，全面的神經(jīng)系統(tǒng)查體以及肌電圖檢查。評估及監(jiān)測可在沙利度胺使用前以及使用后每6個(gè)月定期進(jìn)行，若期間出現(xiàn)外周神經(jīng)炎的臨床癥狀時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行肌電圖檢查［24］。由于外周神經(jīng)炎嚴(yán)重影響沙利度胺的繼續(xù)使用，因此如何減少或延緩?fù)庵苌窠?jīng)炎的發(fā)生至關(guān)重要，但是目前尚無關(guān)于有效預(yù)防外周神經(jīng)炎方法的報(bào)道。服用沙利度胺的同時(shí)應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物或許有效，但其尚需高質(zhì)量的臨床研究加以證實(shí)。

（四）其他

沙利度胺其他的不良反應(yīng)有便秘、皮疹、水腫等。服藥過程中，多飲水以及改善飲食結(jié)構(gòu)可有效預(yù)防便秘。在減量或停藥后，皮疹可很快消退。對于出現(xiàn)水腫的患者，可給與利尿藥；如果無效，需要立即減量或停藥。此外，較為少見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、眩暈、躁動(dòng)、幻覺、食欲不振、性功能減退、深靜脈血栓等［11］。

綜上所述，沙利度胺用于IBD的治療仍有較多問題亟待解決。首先，沙利度胺對CD的療效比較明顯，但是在成人UC患者中的應(yīng)用尚無較強(qiáng)的證據(jù)支持；其次，目前大部分的研究是開放性試驗(yàn)或病例報(bào)道，沙利度胺治療成人IBD患者的有效性及安全性仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)的支持；第三，作為一種免疫抑制劑，沙利度胺與其他免疫抑制劑相比是否有更高的有效性及安全性，目前并沒有相關(guān)的研究；第四，雖然沙利度胺的治療劑量（成人50～300 mg/d，兒童1.5～3 mg/ kg/d）顯示有效，但是目前尚無關(guān)于沙利度胺治療IBD最佳治療劑量和療程的隨機(jī)對照研究；最后，外周神經(jīng)炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了沙利度胺的長期應(yīng)用，預(yù)防及減少不良反應(yīng)的發(fā)生率延長藥物使用時(shí)間仍面臨挑戰(zhàn)。

雖然沙利度胺治療IBD的療效尚需進(jìn)一步的研究，但對部分IBD是有效且安全的，筆者認(rèn)為其可作為IBD患者誘導(dǎo)緩解和維持緩解的一種備選藥物，用于經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑治療無效時(shí)的挽救治療。

[ 1 ] Walsh A, Mabee J, Trivedi K. Inf l ammatory bowel disease [J]. Prim Care, 2011, 38 (3):415-432.

[ 2 ] Vindigni SM, Zisman TL, Suskind DL.et al. The intestinal microbiome, barrier function, and immune system in inf l ammatory bowel disease: a tripartite pathophysiological circuit with implications for new therapeutic directions [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2016, 9(4):606-625.

[ 3 ] 羅涵青, 錢家鳴.沙利度胺在頑固性炎癥性腸病中的應(yīng)用 [J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(11):905-906.

[ 4 ] Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, et al. Efficacy of biological therapies ininflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(4): 644-659.

[ 5 ] Wettstein AR, Meagher AP.Thalidomide in Crohn′s disease [J]. Lancet, 1997, 350(9088):1445-1446.

[ 6 ] Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, et al. An open-label pilot study of low-dose thalidomide in chronically active, steroid-dependent Crohn′s disease [J]. Gastroenterology, 1999, 117(6):1278-1287.

[ 7 ] Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, et al. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn′s disease: an open-label trial [J]. Gastroenterology, 1999, 117(6):1271-1277.

[ 8 ] Bauditz J, Wedel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumor necrosis factor alpha and interleukin 12 production in patients with chronic active Crohn′s disease [J]. Gut, 2002, 50(2):196-200.

[ 9 ] Gerich ME, Yoon1 GL, Targan SR, et al. Long-term outcomes of thalidomide in refractory Crohn′s disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41(5): 429-437.

[ 10 ] Simon M, Pariente B, Lambert J, et al. Long-term Outcomes of Thalidomide Therapy for Adults with Refractory Crohn′s Disease [J]. Clinl Gastroenterol Hepatol, 2015, 14(7):966-972.

[ 11 ] Diamanti A, CapriatiT, Papadatou B, et al. The clinical implications of thalidomide in inf l ammatory bowel diseases [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2015, 11(6):699-708.

[ 12 ] Facchini S, Candusso M, Martelossi S, et al. Eff i cacy of long-term treatment with thalidomide in children and young adults with Crohn disease: preliminary results [J]. J Ped Gastroenterol Nutr, 2001, 32(2):178-181.

[ 13 ] Lazzerini M, Martelossi S, Marchetti F, et al. Efficacy and safety of thalidomide in children and young adults with intractable inflammatory bowel disease: long-term results [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25(4): 419-427.

[ 14 ] Lazzerini M, Marteloss i S, Magazzu G, et al. Effect of thalidomide on clinical remission in children and adolescents with refractory Crohn disease: a randomized clinical trial [J]. JAMA, 2013, 310(20):2164-2173.

[ 15 ] Lazzerini M, Martelossi S, Cont G, et al. Orofacial granulomatosis in children: Think about Crohn′s disease [J]. Dig Liver Dis, 2015, 47(4); 338–341.

[ 16 ] Waters MFR, Laing ABG, Ambikapathy A, et al. Treatment of ulcerative colitis with thalidomide [J]. Br Med J, 1979, 1(6166):792.

[ 17 ] Lazzerini M, Martelossi S, Magazzu G, et al. Effect of Thalidomide on Clinical Remission in Children and Adolescents with Ulcerative Colitis Refractory to Other Immunosuppressives: Pilot Randomized Clinical Trial [J]. Inf l amm Bowel Dis, 2015, 21(8):1739-1749.

[ 18 ] Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, et al. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes [J]. J Exp Med, 1991, 173(3):699–703.

[ 19 ] Felipez LM, Gokhale R, Tierney MP, et al. Thalidomide use and outcomes in pediatric patients with Crohn disease refractory to inf l iximab and adalimumab [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54(1):28-33.

[ 20 ] Rafiee P, Stein DJ, Nelson VM, et al. Thalidomide inhibits inflammatory and angiogenic activation of human intestinal microvascular endothelialcells (HIMEC) [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2010, 298(2):G167–176.

[ 21 ] Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, et al. Inhibition of NF-Kb activity by thalidomide through suppression of IkB kinase activity [J]. J Biol Chem, 2001, 276(25): 22382–22387.

[ 22 ] Laffitte E, Revuz J. Thalidomide: an old drug with new clinical applications [J]. Expert Opin Drug Saf, 2004, 3(1):47-56.

[ 23 ] Cavalletti G, Beronio A, Reni L, et al. Thalidomide sensory neurotoxicity: a clinical and neurophysiologic study [J]. Neurology, 2004, 62(12):2291-2293.

[ 24 ] Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al.Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn′s disease [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(10):1179-1207.

The analysis of eff i cacy and safety of thalidomide in inf l ammatory bowel disease

Mu Dan, Li Yueyue, Li Yanqing. Department of Gastroenterology, Laboratory of Translational Gastroenterology, Shandong University, Qilu Hospital, Jinan 250012, China

Li Yanqing, Email: liyanqing@sdu.edu.cn

Thalidomide has

widespread attention as a cheap drug which has properties of anti-inf l ammatory, immunosuppression and immunomodulatory. This article elaborates the eff i cacy and safety of thalidomide in inf l ammatory bowel disease, and fi nds it possible mechanism. With the deepening of the research, thalidomide can be used as a salvage therapy when inf l ammatory bowel disease cannot induce and maintain remissions by glucocorticoid, immunosuppressive agents, biologic agents and so on.

Inf l ammatory bowel disease; Thalidomide; Effectiveness; Safety

2016-10-19）

（本文編輯：關(guān)旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.013

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81330012）

250012 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科

李延青，Email：liyanqing@sdu.edu.cn

牟丹, 李月月, 李延青. 沙利度胺治療炎癥性腸病的有效性及安全性分析[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 234-237.