李舒荃 貴志芳 楊亞洋 沈燦 許斌 許健

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在胰腺癌診斷與預(yù)后中的研究進(jìn)展

李舒荃 貴志芳 楊亞洋 沈燦 許斌 許健?

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)度＞200個(gè)核苷酸，不編碼蛋白質(zhì)的非編碼RNA。已有研究表明，異常表達(dá)的lncRNA與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并能在腫瘤中表現(xiàn)癌基因和抑癌基因的功能。胰腺癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差，治愈率低。因此，研究胰腺癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制、尋找其診斷和預(yù)后的標(biāo)志物成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就lncRNA在癌癥中的作用和在胰腺癌診斷與預(yù)后中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNA與癌癥

癌癥是一種具有細(xì)胞維持增殖信號(hào)，逃避生長(zhǎng)抑制，抵抗細(xì)胞凋亡等特點(diǎn)的疾?。?］。雖然在腫瘤中已發(fā)現(xiàn)許多癌基因和抑癌基因，但腫瘤發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞機(jī)制仍未清楚。由于lncRNA具有在不同腫瘤中選擇性表達(dá)的特點(diǎn)，目前研究者也將研究腫瘤發(fā)生的目光投向了lncRNA［2］?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA能作為“癌基因”或“抑癌基因”在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

1.1 致癌相關(guān)的lncRNA 目前，已有一些致癌相關(guān)的lncRNA得到充分研究。Li T等［3］使用基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ZEB1反義RNA 1（ZEB1-AS1）在肝癌組織特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，ZEB1-AS1的過(guò)表達(dá)與異常的DNA甲基化有關(guān)。腫瘤組織ZEB1-AS1高表達(dá)或ZEB1-AS1低甲基化的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率低。ZEB1-AS1能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和遷移，在肝癌細(xì)胞中作為癌基因發(fā)揮作用。最近由Ma Y等［4］新發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA（CCAL）在結(jié)直腸癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，能通過(guò)靶向作用于激活蛋白2α（AP-2α）激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞多藥耐藥和促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展。近期一項(xiàng)新的研究表明［5］，RGMB反義RNA1（RGMB-AS1）在非小細(xì)胞肺癌中上調(diào)，并與腫瘤分化程度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期有關(guān)，與反義導(dǎo)向分子b（RGMB）呈負(fù)相關(guān)。

1.2 抑癌相關(guān)的lncRNA 除表現(xiàn)癌基因的作用，一些lncRNA也被證實(shí)具有抑癌基因的作用。最近新發(fā)現(xiàn)的TSLC1反義RNA1（TSLC1-AS1）在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)［6］，TSLC1-AS1的過(guò)表達(dá)引起TSLC1的上調(diào)并抑制腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和侵襲。TSLC1-AS1的表達(dá)與其他抑癌基因如NF1，VHL，PIK3R1呈正相關(guān)，而與癌基因BRAF呈負(fù)相關(guān)。Yao J等研究發(fā)現(xiàn)［7］，CADM1反義RNA1（CADM1-AS1）在腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)，干擾CADM1-AS1的表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移，減少細(xì)胞凋亡率。CADM1-AS1能通過(guò)“CADM1-AS1/CADM1 mRNA基因配對(duì)”表達(dá)模式調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，凋亡和遷移來(lái)發(fā)揮其抑癌基因的作用。有研究者發(fā)現(xiàn)［8］，?；撬嵘险{(diào)的基因1（TUG1）的低表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的高級(jí)別TNM分期，腫瘤尺寸及患者更低的總生存期有關(guān)。TUG1表達(dá)的抑制顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和組織的增殖。

除表現(xiàn)致癌或抑癌作用，也有l(wèi)ncRNA既有致癌特性又有腫瘤抑制特性。LncRNA H19在胰腺癌，胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等許多癌癥中表現(xiàn)上調(diào)的特點(diǎn)，證明其具有癌基因的作用。在另一方面，也有研究表明H19具有抑癌基因的作用，最近Lv J等［9］發(fā)現(xiàn)，抑制H19和MiR-675的表達(dá)能激活A(yù)KT/GSK-3β/Cdc25A信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

2 LncRNA與胰腺癌診斷和預(yù)后

目前，隨著我國(guó)人民生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的變化，胰腺癌的發(fā)病率近年來(lái)呈不斷上升的趨勢(shì)，然而胰腺癌患者5年生存率＜5%，發(fā)病率接近于病死率。目前，由于早期診斷率低，惡性程度高，腫瘤發(fā)展快和轉(zhuǎn)移早等多種原因，胰腺癌已成為預(yù)后最差的惡性腫瘤之一［10-11］。目前，一般用于檢測(cè)胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物是糖抗原19-9（CA19-9），胰腺癌患者血清中CA19-9水平明顯增高。然而，一些良性的疾病，多種類(lèi)型的消化腺癌，特別是晚期胃腸道癌也能引起血清CA19-9的升高，這表明CA19-9診斷胰腺癌并不是特異性的。因此，能夠根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和異常的基因改變對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)的生物標(biāo)志物十分必要。相比蛋白質(zhì)，核酸不易受變性或變形的影響，核酸的擴(kuò)增在技術(shù)上也容易實(shí)現(xiàn)，核酸作為胰腺癌早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的新型生物標(biāo)志物具有廣闊的應(yīng)用前景。有較多研究已證明，一些lncRNA 與胰腺癌的診斷和預(yù)后有著顯著的關(guān)聯(lián)，能作為新的生物標(biāo)志物診斷胰腺癌并預(yù)測(cè)其結(jié)局。

2.1 MALAT1 MALAT1基因定位于染色體11q13，包含幾個(gè)與染色體易位相關(guān)的斷點(diǎn)。MALAT1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與胰腺癌預(yù)后有關(guān)的lncRNA。Jiao F等［12］應(yīng)用qRT-PCR技術(shù)分析6組胰腺癌組織和相鄰非癌組織MALAT1表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)與非癌組織比較，胰腺癌組織中MALAT1表達(dá)水平顯著升高。隨后檢測(cè)的7株胰腺癌細(xì)胞系中MALAT1表達(dá)水平均高于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞。進(jìn)一步的研究表明，MALAT1的下調(diào)能抑制人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞AsPC-1和CFPAC-1在體外的生長(zhǎng)和增殖，減少細(xì)胞遷移和侵襲。隨后的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)MALAT1的表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的抑制效應(yīng)可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制EMT，減少腫瘤干細(xì)胞樣特性達(dá)到［12］。Liu JH等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1的表達(dá)水平與腫瘤大小，腫瘤分期，腫瘤浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)，Kaplan-Meier 生存分析表明MALAT1的高表達(dá)提示患者具有較低的無(wú)病生存率，提示MALATI可能是檢測(cè)胰腺癌疾病特異性生存率一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，可以作為胰腺癌診斷和基因治療的靶向物。Pang EJ等［14］也發(fā)現(xiàn)MALAT1的高表達(dá)可作為胰腺癌患者不利預(yù)后的生物標(biāo)志物。MALAT1在胰腺癌組織中的高表達(dá)可以使其成為診斷胰腺癌的潛在生物標(biāo)志物，有研究者已在胃癌患者的血漿中檢測(cè)到MALAT1［15］，而我國(guó)學(xué)者Ren S等［16］則發(fā)現(xiàn)MALAT1可能以片段的形式存在于血漿中，不同片段在血漿中表達(dá)差異較大，在前列腺癌患者中，命名為來(lái)源于MALAT1的miniRNA（MD-miniRNA）表達(dá)量最高，這提示，在胰腺癌患者的體液中是否存在另一種MALAT1片段表達(dá)量最高的情況，而這種MALAT1片段可以成為特異性診斷胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，這需要未來(lái)研究者的進(jìn)一步研究。

2.2 HOXA遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄物（HOTTIP） HOTTIP位于HOXA基因群的5’端，能與WDR5/MLL復(fù)合物相互作用并增加組蛋白H3賴(lài)氨酸4三甲基的表達(dá)來(lái)激活5’HOXA多基因表達(dá)［17］。Cheng Y等［18］發(fā)現(xiàn)，HOTTIP在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)siRNA抑制胰腺癌Panc1細(xì)胞HOTTIP表達(dá)，能抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞遷移。Li Z等［19］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌MIA PaCa-2和SW1990細(xì)胞內(nèi)通過(guò)短發(fā)卡RNA（shRNA）干擾HOTTIP的表達(dá)，能抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制波形蛋白和Snail蛋白的表達(dá)，使胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力顯著下降。體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，HOTTIP的抑制能增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HOTTIP表達(dá)與HOXA13表達(dá)呈正相關(guān)，HOTTIP能通過(guò)調(diào)節(jié)HOXA13促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，侵襲和耐藥性，而HOXA13的高表達(dá)與胰腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織不良分化、總生存率降低有關(guān)，生存分析表明，高表達(dá)的HOXA13提示胰腺癌患者具有較差的預(yù)后，故可認(rèn)為HOTTIP/HOXA13軸是胰腺癌潛在的治療靶點(diǎn)并能作為胰腺癌診斷和預(yù)后評(píng)估的分子生物標(biāo)志物［19］。Wang Y等［20］使用人類(lèi)lncRNA芯片技術(shù)檢測(cè)胰腺癌組織和慢性胰腺炎組織內(nèi)lncRNA的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)HOTTIP的剪接變異體HOTTIP-005在胰腺癌組織內(nèi)顯著上調(diào)。HOTTIP-005的過(guò)表達(dá)與胰腺癌患者病理分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、早期復(fù)發(fā)有關(guān)，是預(yù)測(cè)胰腺癌患者總生存期的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿和血清中存在HOTTIP-005的片段，命名為來(lái)源于HOTTIP-005的RNA片段（HDRF），HDRF在胰腺癌患者血清和血漿內(nèi)表達(dá)顯著升高，并且HDRF可以在血漿和血清中穩(wěn)定存在，這使得HDRF可以成為診斷胰腺癌的潛在腫瘤標(biāo)志物。

2.3 PVT1 漿細(xì)胞瘤變體易位1（PVT-1）相鄰于MYC基因，位于人類(lèi)染色體8q24上。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，PVT1是胰腺癌易感性相關(guān)位點(diǎn)之一［21］。Huang C等發(fā)現(xiàn)PVT1的表達(dá)水平在胰腺癌組織中顯著增高，PVT1的表達(dá)與胰腺癌臨床分期和分級(jí)有關(guān)。與低PVT1表達(dá)的胰腺癌患者比較，高PVT1表達(dá)的患者總生存期短，利用單因素和多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)PVT1能作為評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后的潛在分子標(biāo)志物［22］。目前，已有科學(xué)家［23］檢測(cè)胰腺癌患者與正常人唾液中PVT1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中PVTI表達(dá)顯著高于正常人，而當(dāng)患者進(jìn)行胰腺切除手術(shù)后，PVTI表達(dá)降低。除此之外，其還檢測(cè)了8種引起人類(lèi)死亡的主要癌癥與對(duì)照組的唾液標(biāo)本，均未發(fā)現(xiàn)PVTI有顯著差異，由此可發(fā)現(xiàn)，PVTI不僅能成為診斷胰腺癌的潛在生物標(biāo)志物，而且其作為標(biāo)志物對(duì)診斷胰腺癌具有特異性。

2.4 其他lncRNA AFAP1反義RNA1（AFAP1-AS1）在胰腺癌組織中的高表達(dá)與腫瘤組織的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，神經(jīng)周?chē)?rùn)和不良預(yù)后有關(guān)，是預(yù)測(cè)胰腺癌患者臨床轉(zhuǎn)歸潛在的預(yù)后指標(biāo)［24］。而LncR RP11-567G11.1不僅在胰腺癌組織中的過(guò)表達(dá)與胰腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總生存期有關(guān)，可以作為胰腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物，而且，在血清和血漿中可以檢測(cè)到穩(wěn)定存在的RP11-567G11.1的片段，提示其也可以作為胰腺癌診斷的生物標(biāo)志物［20］。

3 展望

目前對(duì)lncRNA作為診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物在胰腺癌中的研究較少，主要集中在lncRNA表達(dá)及功能方面的研究。目前已有研究揭示lncRNA表達(dá)水平與胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，但胰腺癌診斷相關(guān)的lncRNA卻鮮有報(bào)道。雖然蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于癌癥檢測(cè)或疾病的后續(xù)研究，但是lncRNA也有其優(yōu)勢(shì)：lncRNA本身是效應(yīng)分子，能反映腫瘤的實(shí)際有效水平［25］；lncRNA水平與特定類(lèi)型腫瘤的關(guān)聯(lián)使其成為準(zhǔn)確的腫瘤診斷和分類(lèi)工具；lncRNA的表達(dá)與腫瘤治療應(yīng)答有關(guān)，可以作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)；lncRNA結(jié)合其他預(yù)測(cè)預(yù)后方法可作為未來(lái)腫瘤標(biāo)志物的新方向，使臨床醫(yī)師易于鑒別不良預(yù)后的患者并延長(zhǎng)其生存期。新興發(fā)現(xiàn)的循環(huán)lncRNA在人血清中通常是穩(wěn)定存在的，因此通過(guò)測(cè)定標(biāo)志物RNA或整個(gè)轉(zhuǎn)錄組可以使無(wú)創(chuàng)一代的臨床指標(biāo)可靠和可行。但由于缺少循環(huán)lncRNA的生物學(xué)知識(shí)，其在疾病診斷中的應(yīng)用受到限制。且一些問(wèn)題也不容忽視，如循環(huán)lncRNA是否在疾病的不同狀態(tài)下均能在人體液中保持穩(wěn)定。

除此之外，lncRNA在腫瘤治療中也有廣泛的應(yīng)用前景。目前，已有l(wèi)ncRNA用于腫瘤的治療。例如H19在較多腫瘤中表現(xiàn)上調(diào)并具有癌基因的功能，構(gòu)建攜帶白喉毒素和H19調(diào)控序列的質(zhì)粒，該質(zhì)粒的瘤內(nèi)注射成功應(yīng)用于減小膀胱癌，卵巢癌和胰腺癌腫瘤體積［26］。然而，lncRNA應(yīng)用于臨床還存在一些挑戰(zhàn)［27］：用于預(yù)后預(yù)測(cè)的lncRNA需要確保測(cè)量濃度代表標(biāo)本實(shí)際濃度，現(xiàn)有方法無(wú)法確保；lncRNA進(jìn)化上并不保守，臨床應(yīng)用前使用動(dòng)物模型研究這些分子十分困難；lncRNA在多種疾病異常表達(dá)，其特定腫瘤的特異性檢測(cè)需要更多研究；胰腺癌相比于其他類(lèi)型腫瘤較不常見(jiàn)，減少了可以用于研究的標(biāo)本。隨著人們對(duì)胰腺癌與lncRNA關(guān)系研究的不斷深入，越來(lái)越多異常表達(dá)的lncRNA會(huì)被發(fā)現(xiàn)，而這些異常表達(dá)的lncRNA可能會(huì)成為胰腺癌早期診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)的重要生物標(biāo)志物，也可能成為胰腺癌分子靶向治療和藥物研發(fā)的重要原料。需要更多研究揭示lncRNA的結(jié)構(gòu)和機(jī)能特性，詳細(xì)分析其表達(dá)模式，闡明其相互作用［25］，這有助于更好的理解lncRNA在胰腺癌中的生物學(xué)作用，從而改進(jìn)診斷和改善預(yù)后的方法，發(fā)現(xiàn)預(yù)防和治療人類(lèi)腫瘤的新靶點(diǎn)，研究治療胰腺癌的有效藥物。

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浙江省科技廳社會(huì)公益項(xiàng)目（2014C33265），浙江省自然科學(xué)基金（LY14H160037），浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015C37113）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院（李舒荃 貴志芳 楊亞洋 沈燦 許?。?/p>

310016 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院（許斌）

*通信作者