李于于,曾令城,柳 巍

(西安市疾病預防控制中心, 陜西 西安 710054)

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西安市結(jié)核分枝桿菌耐藥基線調(diào)查

李于于,曾令城,柳 巍

(西安市疾病預防控制中心, 陜西 西安 710054)

目的 了解西安市肺結(jié)核患者的耐藥疫情及初始耐藥與獲得性耐藥的耐藥情況，為耐藥結(jié)核病的治療以及控制模式提供依據(jù)。方法將2015年西安市14個區(qū)(縣)結(jié)核病門診和西安市胸科醫(yī)院所有初治及復治痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的病例作為研究對象，進行4種一線抗結(jié)核藥物的敏感性試驗。結(jié)果西安市結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為31.9%，耐多藥(MDR)率為7.0%。初治組耐藥率為27.3%，MDR率為3.5%。復治組耐藥率為59.5%，MDR率為28.6%，復治組耐藥率與MDR率均明顯高于初治組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。結(jié)論西安市肺結(jié)核患者總耐藥率低于全國平均水平，但MDR率略高于全國水平，說明西安市結(jié)核病防控工作雖然取得一定成效，但形勢依然嚴峻，特別是要加強初治患者的管理以減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。

結(jié)核分枝桿菌； 肺結(jié)核； 抗結(jié)核藥物； 耐藥； 耐多藥； 基線調(diào)查

[Chin J Infect Control，2016，15(12)：952-955]

據(jù)估計，全球受結(jié)核分枝桿菌感染的人數(shù)已達20億，其中5 000萬人感染耐藥結(jié)核分枝桿菌，現(xiàn)癥結(jié)核患者中有三分之二以上有發(fā)生耐多藥(multi-drug resistance，MDR)的危險[1]。我國每年新發(fā)結(jié)核病患者56萬例，MDR肺結(jié)核患者12萬例，廣泛耐藥肺結(jié)核患者1萬例[2]。結(jié)核病的高耐藥率和MDR菌株的不斷擴散，正成為全球結(jié)核病控制的一個重大問題。西安市一直是全國結(jié)核病高發(fā)地區(qū)之一，結(jié)核病耐藥情況也比較嚴重，但該市尚無結(jié)核病耐藥情況的基礎數(shù)據(jù)，本研究旨在了解該市當前結(jié)核病的耐藥水平及相關影響因素，為今后結(jié)核病防治工作提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年1—12月西安市14個區(qū)(縣)結(jié)核病門診和西安市胸科醫(yī)院所有初治及復治痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的病例。初治患者是指從未使用過抗結(jié)核藥物或使用抗結(jié)核藥物不滿1個月的患者，共計256例；復治患者包括不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月以及初治失敗及復發(fā)患者，共計42例。

1.2 研究方法 對入選病例治療前首次培養(yǎng)陽性的分離菌株進行菌種鑒定和藥物敏感試驗。菌種鑒定確定為結(jié)核分枝桿菌后，做藥物敏感性試驗，藥敏試驗采用比例法[3]，藥物選用異煙肼(isoniazid，INH，H)、利福平(rifampicin，RFP，R)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)和鏈霉素(streptomycin，SM，S)。該四種含藥培養(yǎng)基的臨界藥物濃度分別為INH 0.2 μg/mL，RFP 40 μg/mL，EMB 2 μg/mL，SM 4 μg/mL。所用菌液濃度10-2mg/mL、10-4mg/mL，分別挑取0.01 mL接種于含藥及對照培養(yǎng)基上，37℃培養(yǎng)4周后觀察計數(shù)培養(yǎng)基上菌落生長情況，并計算耐藥百分比，耐藥性以在臨界藥物濃度生長菌落的百分數(shù)來表示，即試驗管(含藥培養(yǎng)基)菌落數(shù)與對照管(不含藥培養(yǎng)基)菌落數(shù)之比大于1%為耐藥。質(zhì)量控制：若高稀釋度菌液(10-4mg/mL)在對照培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)小于20個，則從對照管傳代培養(yǎng)，重復試驗。

1.3 統(tǒng)計方法 應用EXCEL 2007及SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行整理和統(tǒng)計分析，率的比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 耐藥及MDR情況 在本次分枝結(jié)核桿菌陽性的298例患者中，對INH、SM、RFP、EMB四種抗結(jié)核藥全部敏感203例，對1種以上藥物耐藥95例，總耐藥率為31.9%。其中初治組耐藥率為27.3%；復治組耐藥率為59.5%。至少同時對INH和RFP耐藥的21例，MDR率為7.0%。其中初治組MDR率為3.5%；復治組MDR率為28.6%。復治組耐藥率與MDR率均高于初治組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。見表1。

表1 2015年西安市肺結(jié)核患者耐藥及MDR情況

Table 1 Drug resistance and MDR in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

耐藥類型初治組(n=256)例數(shù)比率(%)復治組(n=42)例數(shù)比率(%)合計(n=298)例數(shù)比率(%)χ2P耐藥7027.32559.59531.920.296<0.001MDR93.51228.6217.034.580<0.001

2.2 單藥耐藥情況 初治組和復治組單藥的耐藥率由高至低均依次為INH、SM、EMB、RFP，復治組對各藥的耐藥率均高于初治組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。見表2。

表2 2015年西安市肺結(jié)核患者的單藥耐藥情況

Table 2 Single drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

耐藥類型初治組(n=256)例數(shù)比率(%)復治組(n=42)例數(shù)比率(%)合計(n=298)例數(shù)比率(%)χ2P耐INH5722.32559.58227.525.112<0.001耐REP124.71331.0258.432.386<0.001耐EMB228.61740.53913.132.244<0.001耐SM4116.02047.66120.522.136<0.001

2.3 不同類型耐藥情況 在耐一種藥者中，初治組和復治組均以耐INH為主，其中對INH的耐藥率初治組高于復治組(χ2=0.834，P=0.549)。初治組中耐兩種藥中以耐INH、SM為主，復治組中耐兩種藥中以耐INH、RFP為主。耐三種藥中以耐INH、EMB、SM為主，耐三種藥的耐藥率均為復治組高于初治組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.891，P<0. 001)。見表3。

2.4 耐藥的影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、不同性別肺結(jié)核患者耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不同化療史的肺結(jié)核患者耐藥率比較，復治組高于初治組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.205，P<0.001)。見表4。

表3 2015年西安市肺結(jié)核患者不同類型耐藥情況

Table 3 Different types of drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

藥敏類型初治組(n=256)例數(shù)比率(%)復治組(n=42)例數(shù)比率(%)合計(n=298)例數(shù)比率(%)χ2P全敏感18773.01638.120368.120.296<0.001耐一種藥3413.337.13712.4-0.323* H239.024.8258.4-0.549* R20.812.431.0-0.367* S93.500.093.0-0.617*耐兩種藥124.7511.9175.7-0.074* HS93.524.8113.7-0.658* HR31.237.162.0-0.039*耐三種藥187.01023.8289.4-0.002* HRS10.412.420.7-0.262* HES166.3921.4258.4-0.003* RES10.400.010.3-1.000*耐四種藥52.0819.0134.4-<0.001* HRES52.0819.0134.4-<0.001*

*：Fisher確切概率法

表4 2015年西安市肺結(jié)核患者耐藥影響因素分析

Table 4 Influencing factors for drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

因素監(jiān)測例數(shù)耐藥例數(shù)耐藥率(%)χ2P年齡(歲) 0～1921838.16.1830.103 20～391473725.2 40～59913639.6 ≥60391435.9性別 女933941.92.9040.088 男2055627.3化療史 初治2567027.317.7380.000 復治422559.5

3 討論

結(jié)核病報告發(fā)病人數(shù)始終位居法定報告甲、乙類傳染病前列，西安市一直是全國結(jié)核病高發(fā)地區(qū)之一，結(jié)核病患者耐藥情況也比較嚴重。耐藥性數(shù)據(jù)不僅是臨床用藥和評價化療方案的重要依據(jù)，更是流行病學和結(jié)核病控制工作的重要指標。原發(fā)耐藥率是反映一段時間內(nèi)結(jié)核病控制效能的最佳流行病學指標，獲得性耐藥率是反映過去結(jié)核病控制情況和治療有效性的混合指標[4]。在結(jié)核患者中進行常規(guī)、定期的耐藥監(jiān)測，對制訂結(jié)核病控制規(guī)劃和統(tǒng)一的化療方案具有重大意義[5]。

本文通過對西安市2015年耐藥情況的檢測，結(jié)果顯示，總耐藥率為31.9%，低于全國耐藥率36.8%，總MDR率為7. 0%，略高于全國MDR率6.8%；其中初治組耐藥率為27.3%，MDR率為3.5%，與漆沄等[6]2007年報道的初治耐藥率26.9%基本持平，低于其MDR率(6.6%)；雖然與漆沄報道的復治耐藥率83.3%，MDR率61.8%相比，該市獲得的復治組耐藥率59.5%，MDR率28.6%已經(jīng)大幅下降，但仍高于全國復治耐藥率35.9%、MDR率15.4%。

本次耐四種一線抗結(jié)核藥物單藥的耐藥率由高至低依次為INH(27.5%)，SM(20.5%)，EMB(13.1%)，RFP(8.4%)；初始單藥和獲得性單藥的耐藥率由高至低也均為INH>SM>EMB>RFP。漆云等2007年報道的西安地區(qū)結(jié)核耐藥性現(xiàn)狀調(diào)查中單藥耐藥和耐藥率由高至低為INH(40.9%)，SM(33.8%)，RFP(28.6%)，EMB(23.0%)，與2007年相比西安市各單藥的耐藥率已經(jīng)明顯下降，且對INH和SM的耐藥率始終處于西安市單藥耐藥率的前兩位，與李妍等[7]報道的陜西省結(jié)核病防治研究所174株結(jié)核分枝桿菌耐藥情況和劉宇紅等[8]報道的INH和SM在歷次流行病學調(diào)查中始終居于耐藥率的前兩位相一致。

RFP的耐藥水平是結(jié)核病一個非常重要的指標。從本次監(jiān)測數(shù)據(jù)看，RFP在初治組的耐藥率僅為4.7%，而復治組則達31.0%。雖然比漆云等[6]2007年報道的初治組的耐藥率7.8%，復治組的耐藥率62.7%已經(jīng)降低了近一半，但復治組耐藥率卻接近2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查中復治耐藥率7.5%～33.5%的上限。因此，就西安市的情況來看，應加強復治患者的治療管理，減少復治病例，對降低耐藥率，提高治愈率至關重要。

在不同耐藥類型中，耐一種、兩種、三種、四種藥的耐藥率分別為12.4%、5.7%、9.4%和4.4%，可看出耐一種藥的耐藥率最高，復治組對各類型的耐藥率高于初治組。在耐一種藥中，不論是初治組還是復治組，INH的耐藥率遠高于其他種類的藥。應對此數(shù)據(jù)引起重視，因為有研究[9]顯示耐INH結(jié)核病患者更容易發(fā)展為MDR結(jié)核病，分析認為INH作為一線抗結(jié)核藥物，是臨床最常用藥物，但由于患者在治療過程中存在治療不規(guī)律等情況，進而使結(jié)核分枝桿菌菌株發(fā)生選擇性生長，導致MDR結(jié)核病的發(fā)生[10]。在耐兩種藥中，初治組以耐HS為主，HR的耐藥率僅為1.2%，影響不大；復治組以耐HR為主，耐藥率為7.1%，由于對兩種最強的抗結(jié)核藥物INH和RFP同時耐藥，MDR結(jié)核病患者的治療難度大大增加，其不僅成為難治甚至有可能成為不可治愈的患者，更為重要的是其持續(xù)傳播MDR結(jié)核分枝桿菌使新感染者成為原發(fā)性耐藥者，造成嚴重的流行病學和公共衛(wèi)生后患[11]。

研究結(jié)果顯示，化療史是影響耐藥的主要因素。既往治療過程中用藥的不合理、不規(guī)律是導致耐藥的主要原因。一些患者對結(jié)核病治療藥物會產(chǎn)生不良反應，對不良反應耐受性差的患者會拒絕或者自行停藥；有的患者由于服藥時間長，自覺癥狀減輕以為病已痊愈停止服藥，未遵照醫(yī)囑；雖然國家對結(jié)核病治療過程中實行了部分檢查和藥物免費的政策，但還有患者無法負擔輔助的檢查和藥物費用。

應通過加強結(jié)核病健康教育的宣教，建立良好的醫(yī)患關系，提高患者的依從性，加強服藥指導，強化直接督導下的短程化療(DOTS)策略[12]的執(zhí)行，從而最大限度地避免耐藥結(jié)核病患者的產(chǎn)生。

[1] 施鴻生, 王蘇民, 劉宇紅.結(jié)核病耐藥監(jiān)測述略[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2000, 23(7):391-392.

[2] 全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查技術指導組.第四次全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2002, 25(1):3-7.

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[5] 柳正衛(wèi), 何海波, 繆梓萍, 等. 984株結(jié)核分枝桿菌耐藥情況分析[J].中國防癆雜志, 2007, 29(2):167-170.

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[8] 劉宇紅, 姜廣路, 趙立平, 等.第四次全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查-結(jié)核分枝桿菌耐藥性分析與評價[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2002, 25(4):224-227.

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[12] 衛(wèi)生部疾病預防控制局.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)[M]. 北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社, 2008.

(本文編輯：陳玉華)

Baseline survey on drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Xi’an city

LIYu-yu,ZENGLing-cheng,LIUWei

(Xi’anCenterforDiseaseControlandPrevention,Xi’an710054,China)

Objective To investigate the baseline condition of initial and acquired drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an city, and provide a scientific basis for the prevention and control of drug-resistant tuberculosis.Methods Patients with positiveMycobacteriumtuberculosis(MT) culture and received initial treatment and re-treatment in tuberculosis clinics of 14 districts (counties) in Xi’an and Xi’an Chest Hospital in 2015 were included in the study, antimicrobial susceptibility testing of 4 kinds of first-line anti-tuberculosis drugs were performed.Results The overall drug resistance rate of MT in Xi’an city was 31.9%, multidrug resistance rate (MDR) was 7.0%. Drug resistance rate and MDR in initial treatment group were 27.3% and 3.5% respectively, in re-treatment group were 59.5% and 28.6% respectively, drug resistance rate and MDR in re-treatment group were both higher than initial treatment group (bothP<0.001).Conclusion The overall drug resistance rate of pulmonary tuberculosis patients in Xi’an city is lower than the whole nation, but MDR is slightly higher than the national level, although TB prevention and control work has achieved some success, the situation is still serious, the management of patients with initial treatment should be strengthened to reduce the occurrence of drug resistance.

Mycobacteriumtuberculosis; pulmonary tuberculosis; anti-tuberculosis drug; drug resistance; multidrug resistance; baseline survey

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.12.014

2016-04-12

西安市科技局項目[SF1208(5)]

李于于(1987-)，女(漢族)，陜西省渭南市人，檢驗師，主要從事結(jié)核病防治研究。

李于于 E-mail:liyuyu5524598@163.com

R521

A

1671-9638(2016)12-0952-04