閆俊 張忠東 張濱海 喻劍華 葉榮夏★

·流行病學(xué)調(diào)查·

浙江省37例艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病的臨床特點

閆俊 張忠東 張濱海 喻劍華 葉榮夏★

目的加強對艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病臨床特點的認(rèn)識。方法回顧性分析37例艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病患者的臨床資料。結(jié)果37例艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病患者平均年齡37.22歲（19～63歲），男/女：31/6。54.05%發(fā)病前長期居住在浙江省，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱（97.30%）、咳嗽（72.97%）、咳痰（51.35%）、消瘦（48.65%）、皮疹（27.03%）；合并疾病由多到少依次為：口腔念珠菌感染、肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、梅毒、肺孢子菌肺炎、巨細(xì)胞病毒感染、慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、腎結(jié)核；實驗室檢查：白細(xì)胞減少（62.16%）、乳酸脫氫酶升高（83.78%）、白蛋白＜30g/L（72.97%）；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（70.27%）、D-二聚體明顯升高（100%）、CD4+細(xì)胞＜20個/μl（67.57%）、抗人球蛋白試驗實驗陽性（78.38%）、血培養(yǎng)陽性率100%，血培養(yǎng)報陽時間3～19d；影像學(xué)檢查：脾臟腫大（64.86%）、后腹膜淋巴結(jié)腫大（86.49%）、縱膈淋巴結(jié)腫大（43.24%）、肺部CT影像學(xué)無特異性改變；伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B治療均有效。結(jié)論艾滋病同時存在上述臨床特點并將組織培養(yǎng)時間延長至≥14d，可實現(xiàn)馬爾尼菲青霉菌病的早期診斷。規(guī)范化抗真菌治療，可改善預(yù)后。

艾滋病 馬爾尼菲青霉菌病 馬爾尼菲籃狀菌 真菌

馬爾尼菲青霉菌?。≒enicilliosis mameffei，PSM）為艾滋病患者機會性真菌感染的報道逐年增多，多發(fā)于氣候溫暖濕潤的東南亞和我國南方地區(qū)，如廣西、廣東、福建、云南和香港[1-2]。由于氣候變遷、人口流動性增大等原因，該病出現(xiàn)由南向北擴散的趨勢，在非流行區(qū)該病易被延遲診斷或誤診，病死率高。本院感染二科為浙江省收治艾滋病患者最多的科室，本資料統(tǒng)計本科近幾年艾滋病合并感染馬爾尼菲青霉菌37例患者的臨床特點。提高臨床對該病的認(rèn)識，實現(xiàn)早期診斷，規(guī)范化治療，從而改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集本院2012年7月至2017年1月期間住院經(jīng)血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、咽試子培養(yǎng)、痰培養(yǎng)或皮疹液培養(yǎng)確診為感染馬爾尼菲青霉菌的艾滋病患者共37例，回顧分析其臨床特點，包括流行病學(xué)、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療方法及療效。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《艾滋病診療指南》（2015版）[3]，經(jīng)疾控中心免疫印跡（BW）實驗確診；PSM的診斷方法為血液、骨髓、皮疹液等標(biāo)本培養(yǎng)馬爾尼菲青霉菌陽性。

1.3 研究方法 采用回顧性分析血液、骨髓、皮疹液等標(biāo)本培養(yǎng)馬爾尼菲青霉菌陽性患者的一般情況及流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、合并疾病、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療用藥與轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及流行病學(xué) 患者平均年齡為37.22歲（19～63歲），男31例，女6例。發(fā)病前長期居住在浙江省的患者共20例（54.05%）；來自外省及其他國家，目前在浙江省居住者共15例（40.54%），分別是福建省2例，云南省2例，江西省3例，湖南省4例，廣西壯族自治區(qū)2例，河南1例和贊比亞1例；另2例（5.41%）本省患者有外省及其他國家居住史，分別為1例3年前去桂林居住和1例10年前曾去非洲打工。不同年份發(fā)病例數(shù)分別為：2012年3例，2013年8例，2014年4例，2015年7例，2016年14例，2017年1例。

2.2 臨床表現(xiàn) 其中有36例（97.30%）患者發(fā)熱，體溫最高為38℃40℃；咳嗽27例（72.97%）；咳痰19例（51.35%）；消瘦18例（48.65%），體重減輕2～10kg；皮疹10例（27.03%），其中典型臍凹樣皮疹4例（10.81%）；腹痛4例（10.81%）；腹瀉5例（13.51%）；胸悶6例（16.22%）；氣促5例（13.51%）。

2.3 合并疾病 口腔念珠菌感染14例（37.84%）；肺孢子菌肺炎4例（10.81%）；肺結(jié)核8例（21.62%）；淋巴結(jié)結(jié)核8例（21.62%）；腎結(jié)核1例（2.70%）；巨細(xì)胞病毒感染4例（10.81%）；慢性丙型肝炎2例（5.40%）；慢性乙型肝炎2例（5.40%）；梅毒7例（18.92%）。

2.4 實驗室檢查 白細(xì)胞＜4.0×109/L 23例（62.16%）；血紅蛋白＜90g/L 17例（45.95%）；血小板＜100×109/L 18例（48.65%）；乳酸脫氫酶升高31例（83.78%）；白蛋白＜30g/L 27例（72.97%）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高16例（43.24%）；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高26例（70.27%）；降鈣素原升高18例（48.65%）；37例患者D-二聚體均升高，平均19.31mg/L；CD4+細(xì)胞計數(shù)＜20個/μl共25例（67.57%）；抗人球蛋白試驗陽性29例陽性（78.38%）；真菌-D-葡萄糖實驗（G實驗）陽性14例（37.84%）；37例均血培養(yǎng)PM陽性，培養(yǎng)報陽時間3～19d，≤7d23例，8～14d 12例，＞14d 2例；血培養(yǎng)陽性同時皮疹液培養(yǎng)陽性者2例（5.41%）、骨髓培養(yǎng)陽性者2例（5.41%）；痰培養(yǎng)陽性9例（24.32%），咽試子培養(yǎng)陽性2例（5.41%）、淋巴結(jié)活檢病理陽性者1例。

2.5 影像學(xué)檢查 B超提示脾臟腫大24例（64.86%）；CT示后腹膜淋巴結(jié)腫大32例（86.49%）；縱膈淋巴結(jié)腫大16例（43.24%）；肺部CT提示無影像學(xué)改變者3例，有斑片、片狀、條索狀影者24例；有胸腔積液者5例；有粟粒影者3例；有空洞者5例；有結(jié)節(jié)者3例。2.6 治療用藥與轉(zhuǎn)歸 11例應(yīng)用伊曲康唑200mg，2次/d，口服8～12周，其中10例好轉(zhuǎn)，1例2年后因未完成預(yù)防治療而復(fù)發(fā)；16例應(yīng)用伏立康唑6mg/（kg·d），12h/（次·d），然后改為4mg/（kg·d）直至12周，其中15例好轉(zhuǎn)，1例自動出院；5例患者序貫使用伏立康唑、伊曲康唑均好轉(zhuǎn)；1例開始應(yīng)用兩性霉素B因血紅蛋白持續(xù)降低改為伊曲康唑后好轉(zhuǎn)；4例患者未在本院治療；上述患者治療結(jié)束后改為預(yù)防治療即伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+細(xì)胞計數(shù)＞100個/μl且持續(xù)6個月；在治療2周左右且病情平穩(wěn)時予高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

3 討論

馬爾尼菲青霉菌現(xiàn)已更名為Talaromyces marneffei，即馬爾尼菲藍(lán)狀菌或踝節(jié)菌。艾滋病感染馬爾尼菲青霉菌具有氣候依賴性和地域性[4]，多發(fā)生在氣候溫暖濕熱的東南亞和中國南方地區(qū)。但目前在如湖南和湖北等非流行區(qū)亦有散在的病例報道[5]。浙江省位于中國的中間地帶，并非馬爾尼菲青霉菌病的高發(fā)地。本研究報道37例病例為近幾年發(fā)病于浙江省內(nèi)，其中20例（54.05%）發(fā)病前長期居住在浙江省內(nèi)，故該病有氣候依賴性逐漸減弱，地域增大的趨勢可能。非流行區(qū)臨床醫(yī)師仍需提高對該病的警惕性，以免誤診、誤治而造成不良后果。

PM為條件致病真菌，經(jīng)呼吸道、消化道或破損皮膚進(jìn)入人體后，被巨噬細(xì)胞吞噬，清除過程依賴于CD4+T淋巴細(xì)胞，故PM主要是侵犯單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，即肺、肝、腸淋巴組織、淋巴結(jié)、脾、骨髓、腎和扁桃體等。由于艾滋病患者CD4+T淋巴細(xì)胞明顯減少，PM在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量增殖，故PSM為艾滋病常見的機會性感染，本資料中67.57%的患者CD4+細(xì)胞＜20個/μl，可見CD4+T淋巴細(xì)胞＜20個/μl易合并PSM。肺部癥狀咳嗽27例（72.97%），咳痰19例（51.35%），僅3例肺CT無影像學(xué)改變，胸部影像有斑片、條索狀影、胸腔積液、粟粒影、空洞、結(jié)節(jié)等，表現(xiàn)多樣性，僅憑影像學(xué)難以做出診斷，易誤診。B超提示脾臟腫大24例（64.86%），CT示后腹膜淋巴結(jié)腫大32例（86.49%）及縱膈淋巴結(jié)腫大16例（43.24%），與馬爾尼菲青霉菌的致病機制相符。臍凹樣壞死性丘疹是本病具特征性的表現(xiàn)，部位多見于頭面頸部、軀干上部和上肢，皮損中容易查到馬爾尼菲青霉，本研究中皮疹液培養(yǎng)陽性者2例（5.41%），對臨床診斷有幫助。

D-二聚體是纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的早期分子標(biāo)志物之一，其濃度升高提示體內(nèi)纖維蛋白溶解活性增強，另外骨折、妊娠、感染、栓塞、應(yīng)激、腫瘤等也會引起 D-二聚體升高。PM可以侵犯血管并形成菌栓，造成該菌在體內(nèi)播散，可能為PSM導(dǎo)致D-二聚體升高的原因。廣泛播散和繁殖是PM對人體產(chǎn)生危害的主要原因。

本資料中37例血培養(yǎng)PM均為陽性，血培養(yǎng)陽性率100%，血培養(yǎng)報陽時間為3～19d，＜7d 23例，8～14天12例，＞14d 2例，吳念寧等[6]研究指出培養(yǎng)出PM時間長短是影響AIDS合并PSM患者預(yù)后的主要危險因素：越短時間培養(yǎng)出PM，病死率越高。因為培養(yǎng)時間的長短與單位血量PM數(shù)量多少及繁殖能力大小密切相關(guān)。另外為防止PM漏檢而造成誤診和漏診，對臨床疑似患者，除做細(xì)菌培養(yǎng)外，一定要做真菌的雙相培養(yǎng)。本研究中2例培養(yǎng)報陽時間＞14d，故建議將臨床懷疑該病的患者，標(biāo)本培養(yǎng)時間延長至≥14d可提高培養(yǎng)陽性率。

艾滋病合并PM治療指南[3]推薦可應(yīng)用伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體治療8～12周；預(yù)防治療予伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞100個/μl且持續(xù)6個月。本資料中1例患者2015年患PSM，經(jīng)伊曲康唑治療好轉(zhuǎn)，體溫正常，皮疹消失，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，并予高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，但患者未完成預(yù)防治療，即伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞100個/μl且持續(xù)6個月，僅停用伊曲康唑3周，于2017年1月份再次出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、腹瀉、乏力，血培養(yǎng)、皮疹液培養(yǎng)PM陽性，為PSM復(fù)發(fā)。故可見艾滋病合并PSM患者完成預(yù)防治療的重要性，可避免復(fù)發(fā)。

綜上所述：馬爾尼菲青霉菌臨床癥狀多有發(fā)熱、咳嗽、咳痰；實驗室檢查主要有白細(xì)胞、白蛋白降低；乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、D-二聚體升高；CD4+細(xì)胞＜20個/μl和抗人球蛋白試驗陽性。影像學(xué)有脾臟增大，后腹膜淋巴結(jié)腫大。組織培養(yǎng)時間建議應(yīng)將常規(guī)的5～7d延長至≥14d，可提高培養(yǎng)陽性率。馬爾尼菲青霉菌早期診斷、標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌治療及聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，完成預(yù)防治療，可以改善預(yù)后。

[1] Cao C,Liang L,Wang W,et al．Common reservoirs for Penicillium marneffei infection in humans and rodents,China．Emerg Infect Dis,2011,17(2)209-214．

[2] Hu Y,Zhang J,Li X,et al．Penicillium mameffei infection:an emerging disease in mainland China．Mycopathologia,2013,175(1)57-67．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組．艾滋病診療指南．第三版．中華傳染病雜志,2015,33(10):577-593．

[4] Supparatpinyo K,Khamwan C,Baosoung V,et al． Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia．Lancet,1994,344(8915): 110-113．

[5] 周國強,肖剛,王敏．艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病33例臨床研究．中國感染控制雜志,2012,11(6):413-416．

[6] 吳念寧,鄒俊,農(nóng)影星,等．艾滋病合并播散型馬爾尼菲青霉菌患者危險因素分析．中華臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2012,6(15):4429-4431．

ObjectiveTo better understand the clinical characteristics of Penicilliosis marneffei（PSM）complicated in patients with acquired immunodeficiency syndrome（AIDS）.MethodsClinical data of 37 patients of AIDS with PSM were studied retrospectively.ResultsThe average age of 37 patients with AIDS combined with PSM was 37.22 years（19 -63 years old），male / female：31/6；54.05% of patients before the onset of long-term residents in ZheJiang province.The main clinical manifestations were fever（97.30%），cough（72.97%），sputum（51.35%），weight loss（48.65%），rash（27.03%）. Consolidated disease from more to less in order：oral candidiasis，tuberculosis，lymph node tuberculosis，syphilis，pneumoniae pneumonia，cytomegalovirus infection，chronic hepatitis C，chronic hepatitis B，renal tuberculosis. Laboratory check：white blood cells＜4.0×109/L（62.16%），lactate dehydrogenase increased（83.78%），albumin＜30g/L（72.97%），aspartate aminotransferase increased（70.27%），D-dimer significantly increased（100%），CD4+cells below 20/μl（67.57%），Comms test positive（78.38%）. Blood culture positive rate of 100%，blood culture reported sun time 3 days to 19 days range. Imaging examination：splenomegaly（64.86%），retroperitoneal lymph nodes（86.49%），mediastinal lymph nodes（43.24%），lung CT imaging without specific changes. Itraconazole，voriconazole，amphotericin B treatment were effective.ConclusionsAIDS at the same time the existence of the above clinical features and tissue culture time extends to 14 days or longer，achieves early diagnosis of Penicillium marneffei disease. Standardized antifungal therapy can improve the prognosis.

Acquired immunode ficiency syndrome Penicilliosis marneffei Talaromyces marneffei Fungus

310023 杭州市西溪醫(yī)院感染二科

*通信作者