急性卒中的治療進展及卒中單元的廣泛建立使得卒中后存活率及預(yù)期壽命有所增加。然而，卒中仍是全球首位長期致殘的病因，改善卒中預(yù)后成為許多國家首要的醫(yī)療目標。為減少卒中后初期損傷，當前策略主要是緊急溶栓和/或血管內(nèi)介入治療相結(jié)合。原文作者為美國南卡羅萊納醫(yī)科大學卒中中心的馮武威醫(yī)生及其同事，馮醫(yī)生曾獲全美最佳神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生稱號，并在2015年國際卒中大會上獲美國卒中學會首屆卒中康復(fù)獎。為了更好地理解影響卒中恢復(fù)的重要決定因素，及尋找能減輕卒中后神經(jīng)功能損傷和提高生活質(zhì)量的創(chuàng)新、有效、易達到的卒中恢復(fù)及康復(fù)模式，馮醫(yī)生及同事檢索了近5年（2012-2016年）專業(yè)期刊中已發(fā)表的平均影響因子＞3分的卒中恢復(fù)和康復(fù)方面的文章，撰寫了這篇綜述。卒中治療需要基礎(chǔ)與臨床研究共同協(xié)作，才能將研究成果更好地轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床。最近幾年，尤其是2016年，無論是基礎(chǔ)還是臨床研究領(lǐng)域，卒中恢復(fù)和康復(fù)都取得了諸多可喜進步。本文通過回顧這些研究進展，以期更好地識別、整合其中的重要發(fā)現(xiàn)，進而轉(zhuǎn)化為未來可應(yīng)用于臨床并使患者獲益的干預(yù)決策。

1 基礎(chǔ)研究方面

1.1 血腦屏障 在尋找有效的神經(jīng)保護劑過程中，研究人員試圖研究血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）找到修復(fù)功能障礙的新方法。GURNIK等研究了血管緊張素-2（angiotensin 2，Ang-2）在卒中引起的BBB功能障礙中的角色作用。他們觀察Ang-2對野生型和功能代償小鼠BBB通透性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang-2功能代償小鼠，即血管內(nèi)皮誘導性特異表達Ang-2的小鼠，其內(nèi)皮表現(xiàn)出血管周膜細胞覆蓋減少和內(nèi)皮細胞/胞膜樣/囊泡增加，以及BBB的滲透性增加的現(xiàn)象。在經(jīng)歷了60 min永久性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）事件后，Ang-2表達小鼠（實驗組）較對照組野生型小鼠梗死灶更大、BBB通透性更高。隨后用血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑AKB-9785阻斷Ang-2表達，而這樣處理后確實有效改善了上述的BBB損傷。由此得出，Ang-2可能是缺血性卒中過程中保護BBB完整性的潛在治療靶點，但還需要人類藥物研究進行驗證。

同樣被認作是保護BBB和減少神經(jīng)元損傷的另一“新靶點”是由上皮特異表達的組成性激活突變型肌動蛋白解聚因子（actindepolymerising factor，ADF）。眾所周知，在缺血后的初始階段基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases，MMP-9）可能通過降解內(nèi)皮細胞連接蛋白和基底膜導致BBB破壞。有研究發(fā)現(xiàn)在ADF轉(zhuǎn)基因小鼠能潛在減少大腦中動脈閉塞60 min后引起的MMP-9依賴性遲發(fā)BBB損傷。然而，SHI團隊闡明，雖然晚期出現(xiàn)（3～6 h，缺血再灌注損傷后）的BBB損傷確實依賴于MMP-9，但局部缺血后30～60 min的早期，BBB輕微滲漏卻與MMP-9活性無關(guān)，這點很重要，意味著缺血早期BBB的輕微損傷可以部分地逆轉(zhuǎn)。

此外，LOU的團隊還研究了血管旁小膠質(zhì)細胞是如何幫助修復(fù)BBB的損傷，結(jié)果表明嘌呤受體P2Y12缺陷型小鼠未能修復(fù)BBB漏洞，這提示小膠質(zhì)細胞可能參與了BBB損傷修復(fù)。

1.2 神經(jīng)元凋亡和自噬 PENG等進行的研究表明，F(xiàn)OXO3a是介導神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并在氧化應(yīng)激誘導的神經(jīng)元細胞死亡期間受組蛋白脫乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）選擇性調(diào)節(jié)；BAIK等發(fā)現(xiàn)在缺血狀態(tài)下，Pin1可經(jīng)由Notch信號傳導通路促進神經(jīng)元凋亡。在腦損傷的一定階段，自噬途徑的過度活化可作為一種神經(jīng)元的保護機制。

1.3 miRNA在血管生成中扮演“新角色”幾項研究表明，各種miRNA參與調(diào)節(jié)卒中后血管生成。例如，miR-107在MCAO后顯著上調(diào)，若其被抑制則導致缺血邊界區(qū)毛細血管密度降低。此外，CABALLERO-GARRIDO的團隊研究證實了miR-155抑制劑能縮小梗死體積、促進神經(jīng)功能恢復(fù)，CHEN的團隊闡釋了miR-126對小鼠的神經(jīng)恢復(fù)作用。VERMA等還使用果蠅模型證明miRNA除了調(diào)節(jié)血管生成外，還是突觸信號傳導的調(diào)節(jié)因子，與神經(jīng)細胞凋亡密切相關(guān)。

1.4 炎性復(fù)合物對炎癥和神經(jīng)損傷的作用 眾多炎性復(fù)合物中，已證明兩個家族涉及缺血性腦損傷——核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族和造血干擾素誘導的核抗原（pyrin and haematopoietic interferon-inducible nuclear antigens，PYHIN）家族。DENES等研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，基因NLRC4（屬于NLR家族）和AIM2（屬于PYHIN家族）敲除的小鼠更能抵抗局部腦缺血。KAUSHAL等敲除小鼠的NLRP1和caspase-1基因得到的實驗結(jié)論則有助于解釋引發(fā)卒中或腦損傷后的神經(jīng)炎癥和軸索變性的機制。

1.5 線粒體能量代謝 線粒體是細胞環(huán)境中維持能量生產(chǎn)的主要細胞器，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元可以將損傷的線粒體轉(zhuǎn)運到星形膠質(zhì)細胞進行循環(huán)再利用。HAYAKAWA等發(fā)現(xiàn)，短暫性局灶腦缺血后，星形膠質(zhì)細胞通過鈣依賴性機制主動釋放功能性線粒體進入相鄰神經(jīng)元，使其更加耐受缺血應(yīng)激。另外，CHIKKA等認為腸細胞的線粒體功能障礙可以激活潛在的神經(jīng)保護性免疫途徑。這個“隔山打?！崩碚撝С至四c腦的串擾機制，也進一步說明了卒中后炎癥可以由線粒體介導。WANG的團隊則更大膽地提出線粒體上TDP-43（此位點在線粒體功能障礙后誘導細胞死亡）可作為神經(jīng)退行性病變治療的新靶點。

1.6 干細胞治療的基礎(chǔ)研究 最近，神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）已成為卒中模型移植細胞候選者。但問題是，卒中急性期的內(nèi)源性宿主環(huán)境可能影響NSCs移植的存活率。WAKAI團隊發(fā)現(xiàn)，如果移植的NSCs在體外培養(yǎng)中進行缺氧預(yù)處理，則預(yù)處理組比非預(yù)處理組在腦出血中有更多的NSCs存活。

1.7 腦-機治療 CAPOGROSSO等另辟蹊徑，他們繞過了修復(fù)腦損傷的嘗試，采用可以恢復(fù)患者行為功能的計算機創(chuàng)新技術(shù)。該團隊開發(fā)了一種腦脊髓界面系統(tǒng)。該系統(tǒng)可破譯來自運動皮層的信號，代替大腦控制腿部運動。將來有希望應(yīng)用于皮層下梗死損傷功能的替代治療。

2 臨床成果方面

2.1 卒中康復(fù)指南誕生 2016年第一個《成人卒中康復(fù)指南》的出臺具有里程碑意義。該指南由美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布，并得到了5個專業(yè)康復(fù)協(xié)會贊同。指南共提出了229項建議涉及41個專題，它的發(fā)布將更有效地指導今后的臨床治療。

2.2 運動功能康復(fù)治療的進展 經(jīng)跨學科綜合手臂康復(fù)評估（Interdisciplinary Comprehensive Arm Rehabilitation Evaluation，ICARE）研究歷時12個月的試驗，團隊得出了意料之外且令人沮喪的結(jié)果：較高劑量的康復(fù)治療不一定會轉(zhuǎn)化為更好的康復(fù)效果。LANG等的另一項上肢輕癱試驗進一步支持該觀點。由此可見康復(fù)治療也需要循序漸進。

2.3 有關(guān)康復(fù)比例的研究 PRABHAKARAN和BYLOW等的團隊先后發(fā)現(xiàn)卒中患者“康復(fù)比例”相對固定。FENG的團隊進一步認為皮質(zhì)脊髓束病變負荷達到7.00 cc以上，患者將無法有效恢復(fù)其運動功能且治療劑量與運動恢復(fù)程度無明顯相關(guān)性。

2.4 卒中后早期活動 BERNHARDT等報道的國際多中心早期康復(fù)試驗（A Very Early Rehabilitation Trial，AVERT）Ⅲ期研究結(jié)果也證實了卒中后24 h內(nèi)開始的高劑量離床活動相比傳統(tǒng)普通照護，3個月時良好結(jié)局更低，提示卒中后非常早時期應(yīng)以簡單的離床活動方案為宜。

2.5 干細胞治療的前景 STEINBERG等將骨髓來源的間充質(zhì)細胞移植到18例卒中患者，以測試其安全性和初步效果。所有患者均經(jīng)歷一次或多次不良事件，其中包括6例嚴重不良事件，盡管未留后遺癥。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分平均改善了2分，小于最小臨床重要差異（minimal clinically important different，MCID）規(guī)定值4分，但Fugl-Meyer運動功能（Fugl-Meyer Motor Function，F(xiàn)MMF）量表評分改善了11.4分。

2.6 顱腦與外周刺激的研究 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）已成為非侵入性腦刺激的一種新途徑，也成為卒中康復(fù)治療的熱點。CHHATBAR等通過8項已發(fā)表的研究以Meta回歸方法揭示了電流密度與運動障礙改善之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，如果證明更高的電流是有效和安全的，將可能在tDCS卒中恢復(fù)領(lǐng)域帶來深遠的影響。咽電刺激（pharyngeal electric stimulation，PES）試驗是針對吞咽功能康復(fù)治療手段的探討，結(jié)果盡管得出無差異的結(jié)論，但研究團隊認為這與PES劑量較小有關(guān)。

最后，作者強調(diào)卒中康復(fù)是一個充滿活力的科學領(lǐng)域，近年來，不論是在基礎(chǔ)研究還是臨床研究領(lǐng)域都有若干突破。2017年卒中恢復(fù)領(lǐng)域的研究關(guān)鍵點仍是：①更好地了解卒中恢復(fù)過程的病理生理機制及影響因素，尤其是卒中后90 d內(nèi)；②確定“新靶點”；③利用腦可塑性機制最大限度地維持、保護和恢復(fù)腦功能；④確保基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究緊密結(jié)合，極力解決臨床實踐中未滿足的需要；⑤通過協(xié)作、嚴謹、透明的研究努力以實現(xiàn)康復(fù)性卒中后治療。