司盼，裴璐璐，方慧，郭藝楠，許予明，宋波

非致殘性缺血性腦血管事件（n o ndisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管疾病，包括短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、輕型卒中（minor stroke，MS）及癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。2010年中國成人TIA流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國人口標(biāo)化TIA患病率高達(dá)2.4%，據(jù)此推算中國TIA現(xiàn)患人群數(shù)量高達(dá)2300萬[1]。中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中（ischaemic stroke，IS）比例為85%，其中MS比例占IS人群46.4%[2]。TIA/MS 7 d內(nèi)缺血性事件復(fù)發(fā)率約7%，3個(gè)月復(fù)發(fā)率為12%[3]，而盡早積極干預(yù)可顯著降低TIA和MS患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。多種因素對(duì)NICE的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測價(jià)值，主要分為臨床類、影像類、生物標(biāo)記物類。生物標(biāo)記物可提示TIA/MS病理生理過程，為臨床診斷及治療提供依據(jù)，逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就生物學(xué)標(biāo)記物在NICE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血栓形成因子

1.1 血管假性血友病因子 血管假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）通過促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣斑塊炎癥反應(yīng)、募集炎癥細(xì)胞至受損血管等多種因素參與血栓形成的病理生理過程[4]。GREISENEGGER等[5]前瞻性納入2002-2007年929例NICE患者，隨訪5560人年，發(fā)現(xiàn)血漿vWF濃度升高是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[校正風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.19，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.04～1.36，P=0.01]。維生素干預(yù)卒中預(yù)防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究納入2100例非致殘性卒中患者[6]，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)血清vWF升高與卒中再發(fā)（校正HR1.19，P=0.018）及全因死亡率（HR1.21，P=0.0122）相關(guān)，提示vWF在NICE人群卒中復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有重要作用。

1.2 涂層血小板 在雙重促凝因子（膠原和凝血酶）刺激下，涂層血小板（coated-platelets）表面磷脂酰絲氨酸和促凝蛋白水平升高，增強(qiáng)凝血酶原復(fù)合物活性進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[7]。KIRKPATRICK等[8]連續(xù)納入329例無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，平均隨訪10.1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血漿涂層血小板≥45%及頸動(dòng)脈狹窄≥50%對(duì)預(yù)測卒中及TIA復(fù)發(fā)有較高特異性（78%）及敏感性（92%）。在此基礎(chǔ)上，KIRKPATRICK等[9]進(jìn)一步連續(xù)納入171例TIA患者，以30 d再發(fā)卒中為終點(diǎn)事件，發(fā)現(xiàn)涂層血小板的終點(diǎn)事件預(yù)測價(jià)值高于ABCD2[曲線下面積（area under the cure，AUC）（0.78±0.07）vs（0.54±0.07），P=0.01]，涂層血小板≥51.1%使30 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高大約10.72倍，提示涂層血小板在TIA人群卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有重要作用。

除vWF外，抗磷脂抗體（antiphospho-lipid antibody，aPL）家族抗磷脂抗體酰絲氨酸/磷脂酶原的免疫抗體IgG與TIA后卒中復(fù)發(fā)及死亡相關(guān)[10]，可溶性腫瘤壞死因子α受體1、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、腦鈉素N端前體肽也可以有效預(yù)測NICE人群全因死亡事件（HR1.45，P=0.02；HR1.31，P=0.002；HR1.34，P=0.002）[5]，D-二聚體也與IS復(fù)發(fā)相關(guān)[11]。血栓形成因子參與血栓形成的病理生理過程，對(duì)NICE人群的預(yù)后有較確定的預(yù)測價(jià)值。

2 炎癥因子

2.1 高敏C反應(yīng)蛋白 高敏C反應(yīng)蛋白（highsensitive C-reactive protein，hsCRP）參與動(dòng)脈粥樣硬化的過程，是一種重要的炎癥因子。氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）納入發(fā)病24 h內(nèi)的MS[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≤3]和TIA患者（ABCD2≥4）3044例，隨訪90 d發(fā)現(xiàn)，血漿hsCRP＞3 mg/L是聯(lián)合血管事件（缺血性或出血性卒中、心肌梗死、血管性死亡）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（校正HR1.46，95%CI1.08～1.98，P=0.0039）。這種預(yù)測作用在1年的隨訪中仍然存在[12]。

2.2 白細(xì)胞介素-3 3 白細(xì)胞介素-3 3（interleukin-33，IL-33）通過促進(jìn)梗死灶膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增殖分化、產(chǎn)生細(xì)胞因子而調(diào)節(jié)卒中后免疫應(yīng)答[13]。QIAN等[14]連續(xù)性納入2014-2015年發(fā)病72 h內(nèi)的206例IS患者，81例年齡、性別匹配對(duì)照人群，研究發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平與急性缺血性卒中梗死體積呈負(fù)相關(guān)（P=0.036），MS患者（NIHSS＜6）血清IL-33水平較對(duì)照組高（P＜0.001），該研究進(jìn)一步進(jìn)行了3個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清高水平IL-33是良好功能預(yù)后（Barthel指數(shù)＞85分）的獨(dú)立預(yù)測因子（OR0.932，95%CI0.882～0.986）。目前關(guān)于IL-33在腦血管病人群中的研究較少，且樣本量很小，尚需大樣本的研究驗(yàn)證IL-33在NICE人群預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

除hsCRP、IL-33外，脂蛋白相關(guān)磷脂酶2、炎性細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）、細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α等）、趨化因子（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、趨化因子、趨化蛋白-1等）、氧自由基、損傷關(guān)聯(lián)分子模式（高遷移率族蛋白、過氧化物還原酶等）等多種炎癥因子參與動(dòng)脈粥樣硬化及血管狹窄的病理生理過程[15]，尚需大量研究驗(yàn)證其在NICE人群預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

3 代謝異常

3.1 血糖代謝異常 在IS患者中，60%～70%存在糖代謝異常，糖尿病是IS患者發(fā)病6個(gè)月不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。CHANCE研究結(jié)果顯示，糖化白蛋白超過15.5%可降低雙抗在NICE人群中的效應(yīng)，增加IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR1.69，95%CI1.09～2.63，P=0.002）[17]。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與正常血糖患者相比，伴有空腹血糖受損及糖尿病的NICE患者，3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別升高大約1.6倍和2.4倍（HR1.57，95%CI1.13～2.19；HR2.38，95%CI1.97～2.88）[18]，以上兩項(xiàng)研究提示糖代謝異?？赡軙?huì)增加NICE卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 腎功能異常 低腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是腎損傷重要指標(biāo)之一，參與心腦血管疾病的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)歸過程。2015年，ZHOU等[19]對(duì)CHANCE數(shù)據(jù)庫中5150例NICE人群進(jìn)行腎功能和抗血小板治療的相互作用的分析，結(jié)果顯示：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的NICE患者不能從抗血小板治療中獲益（HR1，P=0.99）。

除糖代謝異常、腎功能異常，代謝綜合征、高脂血癥、高同型半胱氨酸等代謝產(chǎn)物可有效預(yù)測NICE人群血管事件的短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。

4 基因?qū)W標(biāo)志物

4.1 MicroRNA 研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA（miRNA）參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，高密度脂蛋白作為miRNA載體共同參與心腦血管病的病理生理過程[20]。WU等[21]連續(xù)性納入2013-2014年81例TIA患者及92例健康對(duì)照人群，發(fā)現(xiàn)TIA人群中血清miR-23b-3p、miR-29b-3p和miR-181a-5p水平顯著升高（P＜0.001），且與卒中復(fù)發(fā)高危組（ABCD3評(píng)分6～9分）顯著相關(guān)（P＜0.001），miRNA系列在卒中預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有重要作用[22]。

4.2 其他基因 WANG等[23]基于CHANCE研究，在2933例MS和TIA患者中探索雙抗患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系，結(jié)果顯示CYP2C19功能正常型患者，雙抗可降低其90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.02），而攜帶該基因功能缺失型人群可減弱雙抗作用，可能預(yù)示著更高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

基因?qū)W能更精準(zhǔn)地識(shí)別NICE后卒中復(fù)發(fā)的高危人群，是未來發(fā)展的方向。

5 其他生物學(xué)標(biāo)志物

血清可溶性CD40配體升高是MS或高危TIA患者90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.008）[24]，肽素水平升高對(duì)TIA患者卒中復(fù)發(fā)也有較高預(yù)測價(jià)值[25]，在臨床中易于獲取，逐漸成為IS檢測指標(biāo)。

綜上所述，生物學(xué)標(biāo)記物參與了NICE的病理生理過程，且在臨床預(yù)后方面有重要價(jià)值。目前這些生物學(xué)標(biāo)記物在NICE發(fā)病中的確切機(jī)制及其臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索，同時(shí)積極尋找新型NICE生物學(xué)標(biāo)記物是未來的發(fā)展方向。

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