游伊倫，汪洋，李雙，高小平

急性缺血性卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，其發(fā)病率、致殘率、致死率均很高[1]，已成為熱門的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生課題?，F(xiàn)有治療方法中唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的，形成國內(nèi)外專家共識的有效治療方法是溶栓治療。研究表明，溶栓治療的溶通率為21%～93%[2]，但由于溶栓治療的時間窗過窄，以及引起顱內(nèi)出血、再灌注損傷和再閉塞等嚴重并發(fā)癥的原因，能接受溶栓治療者僅占所有缺血性卒中的4%。Wang[3]的研究表明，只有21%的卒中患者實際接受了溶栓治療。此時“時間就是大腦”的共識再度為人所提起。眾所周知，腦動脈閉塞后，供血中心區(qū)腦組織在1 h內(nèi)壞死，而其周邊的缺血半影區(qū)則3～4 h才壞死，只有在此之前提早恢復(fù)腦循環(huán)，使缺血的腦組織重新得到血供，即搶救“缺血半暗帶”，才能達到最佳治療效果。在急性缺血性卒中的病理生理學(xué)方面，側(cè)支循環(huán)是一個關(guān)鍵但未知的因素。在側(cè)支血流的診斷和治療方面需要進一步的調(diào)查與研究。神經(jīng)影像與側(cè)支血流的相關(guān)性可以改善當(dāng)前對于急性缺血性卒中的評價和管理的方法。臨床相關(guān)性說明，例如側(cè)支循環(huán)依賴或潛在的側(cè)支循環(huán)失敗，需要專用的成像方法，考慮到刺激近端血管的阻塞，對側(cè)支循環(huán)的決定因素與梗死灶形態(tài)及相關(guān)的血流動力學(xué)參數(shù)的關(guān)注，可推動新側(cè)支循環(huán)治療的發(fā)展，使急性缺血性卒中范圍狹小的治療方案得到進一步補充[4]。

原有的側(cè)支循環(huán)及其在缺血性卒中時生成大動脈的能力決定了在缺血性疾病中組織損傷的嚴重性。引導(dǎo)動脈生成的機制至今未明。健康組織中如何產(chǎn)生原有側(cè)支循環(huán)的機制至今未明。有證據(jù)表明，胚胎血管構(gòu)型和缺血性血管生成相關(guān)的表皮生長因子可能與原有側(cè)支循環(huán)的形成相關(guān)。原有側(cè)支循環(huán)越多，灌注恢復(fù)越好。這些差異在軟腦膜的皮層循環(huán)中被證實存在，圍術(shù)期側(cè)支循環(huán)形成更多，梗死面積更小[5]。

總結(jié)來看，側(cè)支循環(huán)的建立可以減少梗死區(qū)面積，增加梗死區(qū)的血流灌注，從而減輕患者的癥狀，改善預(yù)后，降低卒中再發(fā)風(fēng)險[6-8]。

1 側(cè)支循環(huán)的概念及形成條件

腦的側(cè)支循環(huán)又稱為“腦的代償性循環(huán)”，是由于顱內(nèi)的某支供血動脈由于各種原因引起的狹窄或者閉塞后，通過該血管的血流通過其他旁路（側(cè)支或新血管）到達缺血區(qū)，從而保證了該缺血區(qū)的一定的血流灌注及代償。

根據(jù)對側(cè)支循環(huán)的建立總結(jié)出建立側(cè)支循環(huán)的必備條件如下。

1.1 原有血管間必須有足夠的吻合支 正常時有些動脈（如大腦中動脈）為網(wǎng)狀分枝，其間有許多吻合支，容易建立側(cè)支循環(huán)；有的動脈作樹枝狀分支，彼此之間很少有吻合支，因而不容易建立側(cè)支循環(huán)。靜脈系統(tǒng)的吻合支比較豐富，一旦阻塞后容易建立側(cè)支循環(huán)。但較大的靜脈，如下腔靜脈等吻合支也較少，一般情況下不容易建立側(cè)支循環(huán)。

1.2 血管阻塞的速度較緩慢 如血管阻塞的速度發(fā)生得快（如心房顫動引起的急性腦栓塞），則側(cè)支循環(huán)往往不能充分及時地建立。如果血管阻塞是逐漸發(fā)生的（如長期高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙等引起動脈粥樣硬化），側(cè)支循環(huán)則容易建立。

1.3 吻合支血管正常 若吻合支血管也同樣有動脈粥樣硬化的病變，則側(cè)支循環(huán)也不易有效地建立。以大腦中動脈為例，側(cè)支循環(huán)開放與否與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、年齡、吸煙、飲酒無相關(guān)性，而與高血壓病、高脂血癥、同型半胱氨酸水平增高及性別有相關(guān)性，其相關(guān)性由高到低依次為同型半胱氨酸水平增高、性別、高脂血癥、高血壓病[9]。

2 側(cè)支循環(huán)的影像學(xué)評估方法

2.1 一級側(cè)支循環(huán)的評估 電子計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA），磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等可較準確觀察Willis環(huán)各組成血管及頸內(nèi)動脈的管徑、外形、分布及走向等。DSA檢查能明確顯示血流方向，對前后交通動脈有無開放及代償范圍和程度等做出評估。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）可檢測主要血管的血流速、峰值、搏動指數(shù)等，在認識Willis環(huán)在腦血流動力學(xué)方面，如血流重新分配、雙側(cè)大腦半球間及前后側(cè)支循環(huán)代償?shù)染哂幸欢ㄒ饬x。

2.2 二級側(cè)支循環(huán)的評估 氙-CT（Xe-CT），單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（singlephoto emission computed tomography，SPECT），正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）灌注，磁共振（magnetic resonance，MR）灌注成像等都可通過觀察腦血流來推測側(cè)支狀態(tài)，但不能判定側(cè)支血流來源。動脈血流平均通過時間（mean transit time，MTT）延長可能是側(cè)支存在的指征。其他如傳統(tǒng)計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中血管增強亦可能提示側(cè)支血流，MRI的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）可有側(cè)支表現(xiàn)，但都屬于間接證據(jù)。

2.3 三級側(cè)支循環(huán)的評估 動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI）能提供非侵襲性，生理狀態(tài)下的腦組織微循環(huán)血供圖，通過計算了解正常腦組織及病損組織的局部血流動力學(xué)狀態(tài)，可以證實遲發(fā)性再灌注區(qū)與半暗帶的解剖結(jié)構(gòu)重疊的存在，同時也佐證了側(cè)支代償?shù)囊饬x。給予吸入CO2、注射乙酰唑胺、屏氣等擴血管刺激后，用TCD檢測腦血管反應(yīng)性可提供血管反應(yīng)性及側(cè)支狀態(tài)方面的信息。但TCD的結(jié)果及結(jié)果解讀受操作者影響較大，且有顳窗限制。

雖然側(cè)支循環(huán)血管在急性缺血性卒中被認為是與預(yù)后相關(guān)的重要因素，但是在成像方面缺乏側(cè)支循環(huán)存在的患者也可能有良好的臨床結(jié)果。在這些情況下側(cè)支循環(huán)在基于一個時間框架內(nèi)的標準成像技術(shù)下是不可見的，而并不是側(cè)支循環(huán)不存在。運用CTA與CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）技術(shù)，在TI-CTA上顯示側(cè)支循環(huán)差的病例臨床療效一般不佳。側(cè)支血管因為延遲對比的到來可能并不總是在標準單一時間框架CTA中可見。未來對于急性卒中的預(yù)后研究應(yīng)該考慮應(yīng)用較少延遲時間技術(shù)，例如TI-CTA，替代標準單一時限成像技術(shù)如標準CTA等[7]。

3 側(cè)支循環(huán)形成的意義

腦側(cè)支循環(huán)的建立具有代償意義，對機體是有利的。充分而有效的側(cè)支循環(huán)可使動脈阻塞后局部腦組織不致遭受供血不足，增加壞死區(qū)域的血流供應(yīng)，維持殘余腦細胞的活力，從而盡可能地保留正常腦細胞或為腦細胞再生創(chuàng)造條件，靜脈阻塞后局部組織不致發(fā)生瘀血[10]。但側(cè)支循環(huán)的不足也不可忽視，由于側(cè)支循環(huán)時側(cè)支血管的高度擴張，管壁比較薄弱，在受到機械性或炎性因素作用下，容易發(fā)生破裂出血。這些出血可以是小量的，有時卻可以引起大量的致命性出血。側(cè)支循環(huán)的動脈擴張，有時可因局部管壁薄弱而形成動脈瘤，一旦破裂，會引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，甚至危及生命。

4 促進側(cè)支循環(huán)開放的措施

目前增加側(cè)支循環(huán)代償能力的方法大致分為直接與間接干預(yù)措施。直接干預(yù)措施主要指顱外-顱內(nèi)動脈旁路移植術(shù)（extracranialintracranial bypass surgery），現(xiàn)已證實腦梗死患者顱外-顱內(nèi)動脈旁路移植術(shù)術(shù)后的腦血流有所改善，新近的一項回顧性研究顯示，顱外-顱內(nèi)動脈旁路移植術(shù)能改善神經(jīng)功能，降低卒中再發(fā)的風(fēng)險[11]。但此項措施是否長期有效需進一步研究，如何選擇合適的患者可能是獲得顯著療效的關(guān)鍵。間接干預(yù)措施主要有體外反搏術(shù)、短暫阻塞大動脈（transient aortic occlusion，TAO）、升高系統(tǒng)血壓、過度換氣，以及尤瑞克林、他汀類、丁苯酞等藥物治療方法。體外反搏術(shù)和升高系統(tǒng)血壓可以提高腦灌注壓，加強血栓清除能力，增加腦血流量，促進側(cè)支循環(huán)的開放。動物實驗及臨床均表明，TAO也能通過增加側(cè)支循環(huán)血流量而起到神經(jīng)保護作用[12-13]。他汀類藥物及尤瑞克林均可通過促進血管新生，抑制細胞凋亡、氧化應(yīng)激等機制改善側(cè)支循環(huán)[14-15]。此外，基因治療也可能促進側(cè)支循環(huán)的建立，例如缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-induc-ible factor 1alpha，HIF-1α）的基因插入可能會誘導(dǎo)硬腦膜翻轉(zhuǎn)顳肌貼服治療的患者側(cè)支循環(huán)代償血管的快速建立，促進血管新生[16]。

不得不提到的是側(cè)支循環(huán)級別及缺血半暗帶區(qū)評估對于患者是否能接受血管內(nèi)介入再通治療有著很大的關(guān)系。全腦血管造影及磁共振參數(shù)提供有關(guān)殘余血流的全面信息，幫助指導(dǎo)治療急性缺血性卒中。介入治療術(shù)前及術(shù)后應(yīng)分別行頭顱磁共振彌散及灌注成像評估梗死受損指數(shù)，造影評估側(cè)支循環(huán)級別及梗死區(qū)進展[17]。

在缺血性疾病中，組織損傷的嚴重性與側(cè)支循環(huán)開放的程度（數(shù)量和直徑）及遺傳因素有重要關(guān)系。研究表明，與第七號染色體上的C57Bl/6J（B6，程度較高）及BALB/cByJ（Bc，程度較低）相關(guān)。6種同類系的Candq1的組成部分從B6基因滲入成Bc成為表型，基因缺失和硅分析更進一步描繪了候選基因。顯著精細化Candq1（是與側(cè)支循環(huán)的生長相關(guān)的決定因素1；Dce1），證明遺傳在組織損傷中是潛在差異的主要因素，并生成一組同類品系與側(cè)支循環(huán)廣泛的等位基因變異存在劑量依賴的相關(guān)性調(diào)查的側(cè)支循環(huán)使用[18]。

綜上所述，側(cè)支循環(huán)對缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后有重要影響。初級側(cè)支代償為先天生成，目前尚無有效干預(yù)措施。如何有效開放二級側(cè)支循環(huán)和促進三級側(cè)支代償已成為臨床治療的重要研究方向。恰當(dāng)?shù)卦u估腦側(cè)支循環(huán)水平有助于制訂個體化治療方案。影響側(cè)支循環(huán)建立的諸多因素尚需進行深入研究，促進血管再生和側(cè)支建立的治療手段已經(jīng)成為治療缺血性卒中的新靶點。

1 賈建平，陳生弟.神經(jīng)病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社出版，2012：170.

2 姚敏，吳江.急性腦梗死溶栓治療的研究與展望[J].中風(fēng)與神經(jīng)病雜志，2007，24：123-125.

3 Wang X.Investigational anti-in flammatory agents，for the treatment of ischemic brain injury[J].Expert Opin Invetig Drugs，2005，14：393-409.

4 Liebeskind DS.Collaterals in acute stroke：beyond the clot[J].Neuroimaging Clin N Am，2005，15：553-573，x.

5 Clayton JA，Chalothorn D，F(xiàn)aber JE.Vascular endothelial growth factor-A specifies formation of native collaterals and regulates collateral growth in ischemia[J].Circ Res，2008，103：1027-1036.

6 于秋晶，孫瑞興.急性缺血性卒中的溶栓治療進展[J].黑龍江醫(yī)藥，2010，23：356-360.

7 Smit EJ，Vonken EJ，van Seeters T，et al.Timinginvariant imaging of collateral vessels in acute ischemic stroke[J].Stroke，2013，44：2194-2199.

8 陳涓，劉芳，郭錟，等.4D從CTA結(jié)合CTP評價腦缺血后側(cè)枝血流對腦灌注的影響[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2012，22：1229-1233.

9 馬瑞，白向東，余新艷，等.大腦中動脈狹窄患者側(cè)枝循環(huán)開放因素分析及其對預(yù)后的影響[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2014，36：317-319.

10 杜鵑，趙紅如.腦側(cè)枝循環(huán)與缺血性卒中[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29：760-762.

11 Horiuchi T，Nitta J，Ishizaka S，et al.Emergency ECIC bypass for symptomatic atherosclerotic ischemic stroke[J].Neurosurg Rev，2013，36：559-564;discussion 564-565.

12 Winship IR，Armitage GA，Ramakrishnan G，et al.Augmenting collateral blood flow during ischemic stroke via transient aortic occlusion[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34：61-71.

13 Shuaib A，Bornstein NM，Diener HC，et al.Partial aortic occlusion for cerebral perfusion augmentation：safety and efficacy of NeuroFlo in Acute Ischemic Stroke trial[J].Stroke，2011，42：1680-1690.

14 Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al.Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factorkappaB[J].J Cereb Blood Flow Metab，2010，30：1356-1365.

15 Rink C，Christoforidis G，Khanna S，et al.Tocotrienol vitamin E protects against preclinical canine ischemic stroke by inducing arteriogenesis[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011，31：2218-2230.

16 Anan M，Abe T，Shimotaka K，et al.Induction of collateral circulation by hypoxia-inducible factor 1alpha decreased cerebral infarction in the rat[J].Neurol Res，2009，31：917-922.

17 Bang OY，Saver JL，Buck BH，et al.Impact of collateral flow on tissue fate in acute ischaemic stroke[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79：625-629.

18 SealockR，Zhang H，Lucitti JL，et al.Congenic finemapping identifies a major causal locus for variation in the native collateral circulation and ischemic injury in brain and lower extremity[J].Circ Res，2014，114：660-671.