王晴 盧祖能

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腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化

王晴 盧祖能

1 腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration, END)概念演變及其診斷標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)功能缺損包括原發(fā)性腦功能障礙(再發(fā)腦卒中、腦卒中進(jìn)展、腦出血轉(zhuǎn)化、腦水腫、顱內(nèi)壓增高、癇性發(fā)作)以及繼發(fā)性腦功能障礙(中毒、代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)變化及感染)。END大多是不可逆的，當(dāng)引起神經(jīng)功能惡化的原因比較容易識(shí)別時(shí)例如供氧不足、低血糖、低血壓等，END可被早期發(fā)現(xiàn)，并可及時(shí)逆轉(zhuǎn)，否則END的鑒別需要時(shí)間，且難以逆轉(zhuǎn)[1]。腦卒中后的END實(shí)際上就是腦卒中后發(fā)生的神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制與腦卒中本身相同，在早期稱(chēng)其為進(jìn)展性腦卒中(progressing stroke)或腦卒中進(jìn)展(stroke in evolution)。所謂進(jìn)展性腦卒中是較早期的概念，這一概念易讓人產(chǎn)生誤解，并且不能作為獨(dú)立的疾病實(shí)體來(lái)解釋疾病過(guò)程，而END更能從本質(zhì)上解釋發(fā)病過(guò)程，所以目前傾向于稱(chēng)為END。所謂腦卒中進(jìn)展，更傾向于認(rèn)為是腦卒中進(jìn)程的一種狀態(tài)，而不是一種疾病名稱(chēng)，因此腦卒中進(jìn)展僅是END的一種發(fā)病形式。

關(guān)于END的診斷，目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估和時(shí)間范圍界定的不同，END有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在早期臨床醫(yī)生觀(guān)察到經(jīng)治療的腦卒中患者有神經(jīng)功能障礙(包括意識(shí)水平)加重，即認(rèn)定為END。歐洲急性腦卒中協(xié)作研究協(xié)會(huì)(European cooperative acute stroke study,ECASS)診斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病24 h后斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian neurological stroke scale,SSS)意識(shí)水平或運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分較基線(xiàn)增加≥2分，或語(yǔ)言功能評(píng)分較基線(xiàn)增加≥3分[2]。Tei等將END定義為發(fā)病后7 d內(nèi)加拿大神經(jīng)功能評(píng)分(Canandian neurological scale,CNS)下降≥1分，或改良Rankin量表評(píng)分增加≥1分[3]。Kwan等則將發(fā)病5 d內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale,NIHSS)評(píng)分增加≥2分作為END的判定標(biāo)準(zhǔn)[4]。目前較為廣泛使用的是急性缺血性腦卒中發(fā)病6 h～2周內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥2分。

2 END的發(fā)生機(jī)制

END的發(fā)生往往不是單一因素造成的，目前傾向于用幾種機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)▊?cè)支循環(huán)不良、原發(fā)部位血栓繼續(xù)擴(kuò)大、再栓塞(原發(fā)病灶或遠(yuǎn)隔部位)、顱內(nèi)壓增高、癇性發(fā)作、腦出血轉(zhuǎn)換。

2.1 側(cè)支循環(huán)不良

腦主干血管閉塞是END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，主干血管閉塞后導(dǎo)致遠(yuǎn)端供血區(qū)灌注不足，氧供不充足，這時(shí)若側(cè)支循環(huán)不能及時(shí)建立會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端(即缺血半暗帶)缺氧加重，進(jìn)而導(dǎo)致更大范圍壞死及更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。側(cè)支循環(huán)的快速開(kāi)放也是TIA快速恢復(fù)的原因[5]。另外，糖尿病導(dǎo)致的微血管病變和高血壓病，也可削弱微血管功能，減少側(cè)支循環(huán)的代償能力，這可進(jìn)一步減少氧供和局部代謝障礙，加劇腦水腫和氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。側(cè)支循環(huán)不良導(dǎo)致的缺血半暗帶氧供不足是END的最常見(jiàn)機(jī)制[7]。

2.2 原發(fā)部位血栓擴(kuò)大

過(guò)去認(rèn)為，END大多由于血栓進(jìn)展所致[8]；近年來(lái)，隨著MRI的早期應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)大血管閉塞和側(cè)支循環(huán)不良比血栓進(jìn)展更常見(jiàn)，是EDN發(fā)病的主要機(jī)制[7,9-10]。由于閉塞血管引起的灌注不足，可能削弱對(duì)遠(yuǎn)端栓子的沖刷，從而共同促使END的發(fā)生。

2.3 再發(fā)腦卒中

急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后第1周，是再發(fā)腦卒中的高危期[11-12]。然而，彌散加權(quán)成像即DWI所示的再次腦卒中病灶，大多不產(chǎn)生進(jìn)一步的臨床神經(jīng)功能缺損[13]。再發(fā)腦卒中致END者占11.3%，再次栓塞可發(fā)生于原來(lái)的或遠(yuǎn)隔部位；經(jīng)顱多普勒(TCD)可監(jiān)測(cè)到微栓子信號(hào)，并預(yù)測(cè)患者早期再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.4 腦水腫

在END患者中約19%可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高[15]。前循環(huán)腦梗死患者腦腫脹的總體風(fēng)險(xiǎn)較低，約10%～20%[16]。大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)主干閉塞的患者腦卒中后第4 d為腦水腫的高峰期。惡性腦梗死是指大范圍腦梗死患者24 h內(nèi)出現(xiàn)腦水腫，可引起正常腦組織移位而導(dǎo)致腦疝形成或(和)死亡[17]。臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、雙瞼下垂，并出現(xiàn)非病灶側(cè)癥狀。在MCA閉塞的患者中以下因素可預(yù)測(cè)惡性腦水腫的發(fā)生：NIHSS評(píng)分>20；≥2/3 MCA供血區(qū)受累；伴隨的大腦前、后動(dòng)脈供血區(qū)梗死；病灶體積>145 mL[18]。腦水腫的類(lèi)型是細(xì)胞毒性水腫，對(duì)滲透性藥物的反應(yīng)性低，可進(jìn)一步加重有害代謝廢物的毒性作用。

2.5 出血轉(zhuǎn)換

缺血性腦卒中后出血轉(zhuǎn)換(haemorrhagic transformation,HT)即腦梗死內(nèi)出血，是END中比較常見(jiàn)的情況，包括無(wú)癥狀性微出血以及大的血腫。在僅進(jìn)行支持治療的腦卒中患者中癥狀性HT僅占0.6%。然而，在rt-PA溶栓治療的患者，HT的發(fā)生率達(dá)6%，機(jī)械取栓達(dá)8%；動(dòng)脈溶栓患者也較高[19-21]。溶栓相關(guān)的HT分為4種類(lèi)型：出血性腦梗死1型和2型，腦實(shí)質(zhì)血腫壓迫1型和2型。出血性腦梗死是指在腦梗死邊緣皮層小的點(diǎn)狀出血，或腦梗死區(qū)域多個(gè)出血點(diǎn)的融合，無(wú)占位效應(yīng)。血腫是指腦出血血凝塊壓迫周?chē)M織。只有實(shí)質(zhì)血腫2型(血腫體積>30%梗死病灶體積)的轉(zhuǎn)歸不良[22]。出血性腦梗死1、2型可能是再灌注損傷所致，可縮小缺血灶，并改善臨床預(yù)后[23]。溶栓相關(guān)的HT的危險(xiǎn)因素包括高齡、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分高、高血糖以及初始影像提示大范圍腦梗死[24]。盡管rt-PA可增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，但總體收益仍較高(需要100個(gè)rt-PA治療的患者才有1個(gè)有意義的不良轉(zhuǎn)歸)[16]。

2.6 再通動(dòng)脈的再閉塞

隨著溶栓和機(jī)械取栓等技術(shù)的應(yīng)用，再通動(dòng)脈的再閉塞成為END的又一重要原因[5]。在rt-PA治療后血管再通的患者中34%會(huì)發(fā)生早期再閉塞，2/3已改善的臨床癥狀會(huì)再次惡化[6]。rt-PA溶栓治療后MCA血管再閉塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子包括腦卒中嚴(yán)重程度、rt-PA溶栓后部分血管再通、同側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄[25]。

2.7 癇性發(fā)作

在大腦皮質(zhì)缺血性梗死的患者中癇性發(fā)作比較常見(jiàn)，約占5%。癇性發(fā)作僅引起暫時(shí)性的癥狀加重，但長(zhǎng)期部分性發(fā)作可導(dǎo)致永久性的癥狀?lèi)夯?，并難以逆轉(zhuǎn)[26]。非抽搐性癇性發(fā)作可能導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能惡化，但僅從臨床表現(xiàn)難以發(fā)現(xiàn)，往往需要腦電圖幫助診斷[27]。

3 END的預(yù)測(cè)指標(biāo)

3.1 臨床指標(biāo)

基線(xiàn)腦卒中嚴(yán)重程度、體溫、血壓等臨床指標(biāo)為NED的預(yù)測(cè)指標(biāo)。年齡、性別及腦卒中前的獨(dú)立自理能力并非END有意義的危險(xiǎn)因素[2-4]，但也有認(rèn)為年齡是END的危險(xiǎn)因素[28]。

3.1.1 高體溫[29]

腦卒中后最初24 h內(nèi)高熱，即使是體溫輕度升高，為預(yù)后不良及END的重要預(yù)測(cè)因素。體溫升高1 ℃，END發(fā)病率增加8.2倍。高溫增加氧耗及糖代謝，進(jìn)一步加重缺血半暗帶組織細(xì)胞的存活，使局部乳酸進(jìn)一步堆積。另外，缺血組織中興奮性氨基酸釋放增加，加速神經(jīng)元壞死，使梗死面積進(jìn)一步增大。引起發(fā)熱的原因可能有感染、炎癥反應(yīng)，也包括腦卒中后應(yīng)激反應(yīng)。

3.1.2 高血壓病

高血壓病是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一。長(zhǎng)期血壓升高可導(dǎo)致嚴(yán)重腦血管硬化、狹窄、腦動(dòng)脈阻力增加，進(jìn)而使腦血流減慢，易發(fā)生腦卒中，且腦卒中后血流速度減慢，使腦部血栓向近心端發(fā)展，進(jìn)而閉塞更多分支，梗死范圍加大，導(dǎo)致END。另外，腦卒中后兒茶酚胺等升壓物質(zhì)驟然增加，導(dǎo)致應(yīng)激性血壓升高，而腦血流相對(duì)穩(wěn)定是腦組織維護(hù)功能的必要條件。腦梗死后缺血區(qū)域腦組織部分甚至完全喪失對(duì)腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，使該缺血區(qū)域腦血流幾乎完全依賴(lài)于動(dòng)脈血壓；高血壓病患者動(dòng)脈血壓基線(xiàn)較高，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍較窄。一旦血壓過(guò)低則加重缺血半暗帶的缺血程度，而血壓過(guò)高則導(dǎo)致水腫加重甚至繼發(fā)腦出血，故血壓過(guò)低或過(guò)高均可導(dǎo)致END[30]。值得關(guān)注的是，腦卒中后醫(yī)源性不適當(dāng)過(guò)度降壓也是END的危險(xiǎn)因素。因此，腦卒中后適當(dāng)降壓將有助于避免END的發(fā)生。

3.1.3 基線(xiàn)NIHSS評(píng)分 腦梗死后基線(xiàn)NIHSS評(píng)分>7分的患者，65.9%出現(xiàn)END，而≤7分者僅占14.8%。因此，NIHSS評(píng)分7分可作為NED的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[31]。也有學(xué)者認(rèn)為，NIHSS評(píng)分>12分為END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。另外，腦卒中后意識(shí)水平的下降也與END有一定的相關(guān)性[33]。

3.2 生化指標(biāo)

3.2.1 腎功能及尿比重

血尿素氮/肌酐比率(BUN/Cr)、尿比重(specific gravity,SG)均是反映體內(nèi)缺水程度的指標(biāo)，通過(guò)影響患者血流動(dòng)力學(xué)變化，從而引起END。腦卒中患者入院后當(dāng)BUN/Cr>15，END的發(fā)生增加3.14倍。由此可見(jiàn)，BUN/Cr可作為END的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[34]。與BUN/Cr相比，SG可反映腦卒中患者早期體內(nèi)缺水的程度，且標(biāo)本更易得到，因此可更早預(yù)測(cè)END[32]。此外，取發(fā)病第1 d的尿液標(biāo)本測(cè)定，當(dāng)SG>1.010，END的發(fā)生增加2.78倍[35 ]。

3.2.2 高血糖 高血糖包括既往有糖尿病、糖尿病前狀態(tài)(空腹血糖受損和糖耐量異常)及卒中后應(yīng)激性血糖升高。糖尿病是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一，但是否是END的誘發(fā)因素，目前尚無(wú)統(tǒng)一觀(guān)點(diǎn)。高血糖可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMM-9)表達(dá)增高，使得血腦屏障通透性增高，大量炎性細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)加劇，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[36]。另外，高血糖引起血管內(nèi)皮水腫，腦組織乳酸堆積，加重腦組織缺血、水腫、壞死。與血糖正常組的腦卒中患者組比較，糖尿病組(P=0.019)、糖尿病前狀態(tài)組(P=0.093)更易發(fā)展為END，且長(zhǎng)期預(yù)后差[37]。長(zhǎng)期的血糖代謝紊亂使腦血管出現(xiàn)彌漫性病變，尤其是廣泛的微血管病變，使腦血管的儲(chǔ)備能力和側(cè)支循環(huán)代償能力均明顯下降，因此腦梗死后更易發(fā)生END。然而，國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后應(yīng)激性血糖升高是END的確切預(yù)測(cè)因子，而糖尿病本身并非END的預(yù)測(cè)因子[38]?？傮w而言，現(xiàn)傾向于認(rèn)為糖尿病本身也可作為END的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.2.3 纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,FIB)增高對(duì)腦卒中的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有重要影響。在有動(dòng)脈粥樣硬化的患者其FBI水平明顯高于不伴動(dòng)脈粥樣硬化的患者，且FIB水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[39]。另外，血漿FBI水平每升高1 g/L，腦卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[40]。因此，患者FBI也可作為END的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)

3.3.1 非對(duì)稱(chēng)性皮層血管征[41]

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)利用動(dòng)靜脈內(nèi)血紅蛋白和脫氧血紅蛋白磁敏感性不同，間接反映腦組織供氧情況。所謂非對(duì)稱(chēng)性皮層血管征(asymmetric cortical vessel sign,ACVS)是指腦梗死患者SWI顯示病灶側(cè)較對(duì)側(cè)大腦半球皮層區(qū)有更大或/和更多的血管信號(hào)(即病灶側(cè)氧供較差，脫氧血紅蛋白含量較對(duì)側(cè)高)，即兩側(cè)皮層區(qū)血管的不對(duì)稱(chēng)性。有資料表明，在364例MCA供血區(qū)梗死患者中39例SWI顯示存在A(yíng)CVS，占6.8%；血管造影證實(shí)這39例ACVS患者中37例(94.4%)存在同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈/MCA狹窄或閉塞。由此認(rèn)為，ACVS間接反映了大血管狹窄或閉塞，這對(duì)END及預(yù)后不良的早期預(yù)測(cè)具有較大價(jià)值。

3.3.2 皮質(zhì)下分水嶺區(qū)

所謂皮質(zhì)下分水嶺區(qū)也稱(chēng)內(nèi)交界區(qū)(internal border zone,IBZ)，是指MCA淺表穿支與MCA深穿支以及MCA淺表穿支與大腦前動(dòng)脈淺表穿支供血區(qū)的交界部位，IZB閉塞引起的梗死，其病灶部位主要分布于側(cè)腦室旁、放射冠或半卵圓中心。IBZ病灶通常是由頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞或重度狹窄，從而引起血流動(dòng)力學(xué)性低灌注所致。在伴有重度血管狹窄的急性輕型腦卒中患者IBZ可作為END的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。Kim等回顧分析了12例重度血管狹窄的輕型卒中患者(NIHSS評(píng)分≤6分)，其中5例出現(xiàn)END，均為DWI上顯示IBZ病灶及IBZ合并其他類(lèi)型病灶，而其余7例未發(fā)展為END的患者，DWI均未出現(xiàn)IBZ病灶[42]。因此，有IBZ病灶者更易發(fā)展為END，且其遠(yuǎn)期預(yù)后相對(duì)較差。另外，Yong等研究也進(jìn)一步證實(shí)，IBZ病灶較皮層邊界區(qū)(cortical border zone,CBZ)病灶者更容易出現(xiàn)END[43]。推測(cè)其可能機(jī)制是血流動(dòng)力學(xué)不足以及不穩(wěn)定斑塊引起的微栓子，加劇了END發(fā)生。另外，大血管(例如頸內(nèi)動(dòng)脈或MCA)狹窄也可誘發(fā)早期再栓塞，導(dǎo)致END。但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)束語(yǔ)

END的發(fā)生是多種因素、多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，及早發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)因素，充分評(píng)估患者危險(xiǎn)因素，可盡早采取措施，遏制NED的進(jìn)展。

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(2016-04-15收稿 2016-05-07修回)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[王晴 (武漢大學(xué)2008級(jí)臨床八年制本博連讀) 盧祖能(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)01-0080-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0024