張美艷 趙紅玲 李福榮 隋曉雯 潘心 趙紅 王蘇平

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超聲助溶治療急性大腦中動脈閉塞性腦梗死的臨床研究

張美艷 趙紅玲 李福榮 隋曉雯 潘心 趙紅 王蘇平

目的 探討經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大腦中動脈閉塞性腦梗死的有效性及安全性，同時探索超聲助溶的合適時間。方法 急性大腦中動脈閉塞性腦梗死患者73例，所有患者均行rt-PA靜脈溶栓治療，并按照超聲助溶的時間隨機(jī)分為3組，2 h超聲助溶組24例、1.5 h超聲助溶組25例和對照組24例。采用腦缺血溶栓血流分級判斷血管再通情況，用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分評估患者神經(jīng)功能缺損程度，以溶栓后有無癥狀性顱內(nèi)出血來評定其安全性,溶栓后3個月用改良Rankin量表及Barthel指數(shù)評分評定遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果 2 h助溶組與1.5 h助溶組治療后2 h血管再通率以及治療后3個月BI值顯著高于對照組(P<0.05)，而2助溶組之間血管再通率無明顯差異(P>0.05);2 h助溶組與1.5 h助溶組治療24 h后NIHSS評分、治療后3個月mRS評分顯著低于對照組(P<0.05) ，而2助溶組之間無明顯差異(P>0.05)；3組患者治療后24 h均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。結(jié)論 超聲助溶治療急性大腦中動脈閉塞性腦梗死安全、有效、遠(yuǎn)期預(yù)后良好，而針對于助溶時間選擇上建議將時間縮短至1.5 h。

超聲助溶 腦梗死 rt-PA 溶栓 助溶時間

超早期靜脈溶栓是治療急性腦梗死有效方法之一，它可迅速溶解堵塞血管的血栓，使血管再通，恢復(fù)腦組織供血。而國內(nèi)外諸多研究顯示研究經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)聯(lián)合輔助靜脈溶栓(超聲助溶)可增加溶栓效果，其血管再通率及臨床改善情況均顯著提高。高頻(1～2 MHz)低強(qiáng)度(<700 mW/cm2)持續(xù)2h超聲助溶被證實有效而安全，且增加血管再通率及改善臨床情況，同時不增加癥狀性顱內(nèi)出血[1]。然而關(guān)于選擇較為合適的超聲助溶時間卻罕有報道。故本研究旨在進(jìn)一步證實超聲助溶的有效性及安全性，同時探討超聲助溶的合適持續(xù)時間，以為臨床開展超聲助溶提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月～2016年1月于本院行rt-PA靜脈溶栓的患者，所有患者均符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1995年全國第四次腦血管病會議制定的腦梗死標(biāo)準(zhǔn)；(2)頭CT證實無責(zé)任病灶；(3)發(fā)病4.5 h以內(nèi)；(4)癱瘓側(cè)肢體肌力III級以下(同時臨床符合MCA閉塞性腦梗死)；(5)無明顯意識障礙；(6)無溶栓禁忌癥；(7)無其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾?。?8)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顳窗穿透不良；(2)既往有顱內(nèi)出血，近3個月有頭顱外傷史；近3周有胃腸道或泌尿系出血；近2周進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周有不可壓迫部位的動脈穿刺；(3)近3個月有腦梗死或心肌梗死病史；(4)有活動性出血或出血傾向；(5)口服抗凝藥，且INR>1.5，48 h內(nèi)接受肝素治療(APTT超出正常范圍)；(6)嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿??；(7)血小板計數(shù)<10×109/L,血糖<2.9 mmol/L；(8)妊娠；(9)患者不能配合檢查及治療者。將所有患者隨機(jī)分為3組，2 h助溶組(24例)、1.5 h助溶組(25例)、對照組(24例)。(1)2 h助溶組：男15例，女9例；年齡48～86歲，平均年齡(64.8±10.9)歲；溶栓時間(3.3±0.7)h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分3～23，平均(8.4±6.2)分；(2)1.5 h助溶組：男14例，女11；年齡53～83歲，平均年齡(66.0±9.7)歲；溶栓時間(3.2±0.7)h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分3～22分，平均(8.1±5.6)分；(3)對照組：男16例，女8例；年齡38～83歲，平均年齡(64.8±11.9)歲；溶栓時間(3.4±0.8)h；NIHSS評分3～24分，平均(9.5±6.0)分。2組性別、年齡、溶栓時間、NIHSS評分等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療 對照組給予rt-PA溶栓，劑量0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%靜脈注射，其余1 h內(nèi)靜脈滴注。超聲助溶組：所有患者在溶栓的基礎(chǔ)上給予TCD監(jiān)測輔助溶栓，其中1.5 h助溶組在此基礎(chǔ)上給予1.5 h TCD監(jiān)測，2 h助溶組在此基礎(chǔ)上給予2 h TCD監(jiān)測。

1.2.2 TCD持續(xù)監(jiān)測 所有患者均應(yīng)用EMS公司的TCD機(jī)器，治療前應(yīng)用2 MHz脈沖多普勒探頭經(jīng)顳窗探測雙側(cè)大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)及頸內(nèi)動脈末端(ICAex)，經(jīng)眼窗探測頸內(nèi)動脈虹吸段，枕旁窗探測椎基底動脈動脈，確定責(zé)任血管為MCA M1段，記錄殘余血流信號腦缺血溶栓血流分級(TIBI)，治療后2 h應(yīng)用2 MHz探頭探查責(zé)任血管，記錄血流信號TIBI級。將殘余血流分為0～5級[2]。0級，通過聲窗測不到殘余血流信號；1級，收縮期峰值流速微弱無舒張期血流；2級，收縮期血流加速度延遲、且Vm≥0 cm/s，伴有正向的舒張期血流；3級，正常收縮期加速度的低流速頻譜改變，但Vm較正常側(cè)降30%；4級，低阻高流速的狹窄血流信號；5級，正常血流信號。根據(jù)病灶側(cè)大腦中動脈的殘余血流號、頻譜改變及是否引起受累大腦中動脈顯著血液動力學(xué)改變，將TIBI 0～1級定義為完全閉塞，TIBI 2～3級為部分閉塞，TIBI 4～5級為非閉塞。聯(lián)合TCD監(jiān)測組于藥物治療開始即以頭架固定監(jiān)護(hù)探頭以700 mW/cm2功率持續(xù)監(jiān)測1.5 h及2 h，監(jiān)測部位設(shè)在發(fā)現(xiàn)殘余血流信號接近無信號的深度區(qū)域，無信號則監(jiān)測MCA起始處常規(guī)角度，深度為60～65 mm處，監(jiān)測過程可微調(diào)探頭角度以觀察再通后的血流信號。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效評定 (1)有效性指標(biāo)：①血管再通情況。溶栓前及治療后2 h分別對3組進(jìn)行TCD檢查，采用TIBI分級，以TIBI分級增加1級或以上為改善標(biāo)準(zhǔn)。0～1級為血管閉塞，2～3級為血管部分閉塞或溶栓后部分再通，4～5級為血管未閉塞或完全再通。血管再通率=(完全再通+部分再通)/總例數(shù)×100%；②溶栓后24 h NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度，評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[3]；③預(yù)后情況。所有患者均于溶栓后3個月行Rankin量表(mRS)及Barthel指數(shù)(BI)評定；(2)安全性指標(biāo)：有癥狀性顱內(nèi)出血(24 h復(fù)查頭CT證實存在顱內(nèi)出血同時神經(jīng)功能缺損≥4分)[1]。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者NIHSS評分比較 治療前對照組及2組超聲助溶組NIHSS評分無明顯差異(P>0.05)，溶栓治療后24 h超聲助溶組NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，而2 h助溶組與1.5 h助溶組溶栓后24 h NIHSS評分比較無明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 3組患者溶栓后24 h NIHSS評分比較,分)

注：與對照組比較，*P<0.05;與1.5 h助溶組比較，△P>0.05

2.2 3組患者預(yù)后情況比較 治療后3個月超聲助溶組mRS評分均明顯低于對照組(P<0.05)，而2 h助溶組與1.5 h助溶組之間比較無明顯差異(P>0.05)；與此同時，治療后3個月超聲助溶組BI值均明顯高于對照組(P<0.05)，而2 h助溶組與1.5 h助溶組之間比較無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2 3組患者溶栓后3個月mRS、BI值比較,分)

注：與對照組比較，*P<0.05;與1.5 h助溶組比較，△P>0.05

2.3 3組患者閉塞血管再通情況比較 治療后2 h助溶組血管再通率顯著高于對照組(P<0.05)，而2h助溶組與1.5 h助溶組之間比較無明顯差異(P>0.05)(表3)。

表3 三組患者溶栓后2 h血管再通情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05;與1.5 h助溶組比較，△P>0.05

2.4 3組患者安全性比較 所有患者均于溶栓后24 h復(fù)查頭CT，對照組出現(xiàn)1例顱內(nèi)出血，2 h助溶組與1.5 h助溶組分別出現(xiàn)3例和2例顱內(nèi)出血，但均未出現(xiàn)癥狀性腦出血。

3 討 論

重組組織型纖溶酶激活劑(rt-PA)是被認(rèn)為是治療急性腦梗死最有效的方法[4]。體內(nèi)外研究均顯示在急性腦梗死中超聲可增加rt-PA的溶栓效果。其作用的機(jī)制可能有如下幾個：(1)促進(jìn)rt-PA在血液中循環(huán)并增加其與血栓接觸面；(2)超聲能使已交聯(lián)的纖維蛋白可逆性解離；(3)超聲可增加纖維蛋白酶結(jié)合位點的暴露及纖維蛋白溶解酶的穿透性；(4)空泡作用。使血液中的氣體溶于液體形成微泡，直接破壞血栓或增加rt-PA的滲透能力[5]。

超聲助溶作為臨床治療手段之一，目前仍是研究的熱點。關(guān)于不同超聲技術(shù)輔助溶栓的效果也多有報道，如低頻超聲、TCD、TCCS(經(jīng)顱彩色多普勒超聲)。不同的超聲條件輔助溶栓的效果差別很大[1]。

Daffertshofer于2005實施的多中心、隨機(jī)對照臨床試驗旨在評估rt-PA聯(lián)合低頻超聲(300～1.5 kHz,700 mW/cm2)溶栓的安全性及有效性，所有入選患者均為癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓，同時應(yīng)用低頻超聲實施1.5 h監(jiān)測，但由于意想不到的高發(fā)顱內(nèi)出血率，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、對側(cè)腦出血，此實驗被迫中止，推測原因可能是超聲長波段在顱內(nèi)反射形成的熱點效應(yīng)使顱內(nèi)微血管機(jī)械變形、血腦屏障破壞，所以臨床超聲助溶均限制在高頻超聲[4]。

Alexandrov等研究證實持續(xù)高頻(2 MHz)低強(qiáng)度<700 mW/cm2=TCD監(jiān)測可增加rt-PA溶栓效果，同時不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[1]。

雖然超聲助溶已被諸多研究證實安全而有效，但所有的這些研究TCD監(jiān)測時間均為2 h，而1.5 h持續(xù)監(jiān)測時間卻鮮有報道，而1.5 h與2 h TCD監(jiān)測時間輔助溶栓上的有效性及安全性是否有差異，未見研究報道。

本研究結(jié)果顯示，2超聲助溶組的血管再通率顯著高于對照組，提示超聲助溶可以增加溶栓后血管再通率。除此之外，治療24 h后2超聲助溶組NIHSS評分顯著低于對照組，提示超聲助溶可以促進(jìn)溶栓后早期神經(jīng)功能恢復(fù)，而治療后3個月2超聲助溶組mRS評分顯著低于對照組，同時治療后3個月2助溶組BI值均高于對照組。這說明超聲助溶可促進(jìn)溶栓后患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦卒中后殘障率。3組患者治療后24 h均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，說明超聲助溶與對照組均不增加溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血機(jī)率。上述結(jié)果與Sharma、劉巍松、楊玉峰、白偉利等研究結(jié)果一致[6-9]。除此之外，本研究還發(fā)現(xiàn)1.5 h助溶組與2 h助溶組在溶栓后血管再通率、NIHSS評分、mRS評分及BI值方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示二者在安全性及有效性上無統(tǒng)計學(xué)差異。

上述結(jié)果均證實超聲助溶可以提高溶栓后血管再通率、促進(jìn)早期及遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，同時不增加癥狀性顱內(nèi)出血率，是一種安全、有效的治療方式，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。除此之外，1.5 h超聲助溶與2 h超聲助溶有效性、安全性不存在明顯差異，說明可將超聲助溶有效時間縮減至1.5 h，以提高臨床資源的分配及利用。

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(2016-05-10收稿 2016-06-21修回)

Clinical research on sonothrombolysis in acute infarction of middle cerebral artery occlusion

ZhangMeiyan，ZhaoHongling，LiFurong，etal.

DepartmentofNeurology,CentralHospitalofDalian,Dalian116033

Objective To evaluate the efficacy and safety of transcranial Doppler ultrasonography (TCD) combined with recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) intravenous thrombolysis in acute infarction of middle cerebral artery occlusion therapy,and explore the appropriate time of sonothrombolysis.Methods The acute infarction of middle cerebral artery occlusion patients (75 cases)，who received rt-PA intravenous thrombolysis, were randomly divided into 3 groups:2 h sonothrombolysis group (24 cases) according to sonothrombolysis time,1.5 h sonothrombolysis group (25 cases) and control group (24 cases without sonothrombolysis).Artery recanalization was analyzed by TIBI rating,the degree of neurological functional impairment was evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score.After thrombolysis,the safety was evaluated by symptomatic intracranial hemorrhage,and after thrombolysis 3 months,the long term prognosis was evaluated by mRS and Barthel index (BI) score.Results Compared to control group,2 h sonothrombolysis group and 1.5 h sonothrombolysis group showed significantly increased artery recanalization rate after 2 h therapy and BI score after 3 month therapy (P<0.05),also showed significantly decreased NIHSS score after 24 h therapy and mRS score after 3 month therapy (P<0.05),however,there were no difference between 2 h sonothrombolysis group and 1.5 h sonothrombolysis group.Besides,symptomatic intracranial hemorrhage didn't happen in 3 groups after 24 h therapy.Conclusion Sonothrombolysis is safe and effective for acute infarction of middle cerebral artery occlusion,and has a good long term prognosis.Moreover,it is suggested that the appropriate time of sonothrombolysis should be shortened to 1.5 h.

Sonothrombolysis Cerebral infarction Recombinant tissue-type plasminogen activator Thrombolysis Sonothrombolysis time

116033 大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科(張美艷 趙紅玲 李福榮 隋曉雯 潘心 趙紅 王蘇平)

R743

A

1007-0478(2017)01-0038-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.010