孟憲月 李雪莉

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帕金森病診療策略-從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

孟憲月 李雪莉

帕金森病作為僅次于阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，近年來(lái)的流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率及致死率不斷升高，由于其早期臨床表現(xiàn)不易察覺(jué)，確診該病時(shí)已到達(dá)疾病的晚期階段，因此該病對(duì)家庭及社會(huì)均帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。病理學(xué)研究證實(shí)，由a-突觸核蛋白及泛素等構(gòu)成的路易小體(Lewy-bodies)異常積聚于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的胞質(zhì)內(nèi)，通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡，最終產(chǎn)生靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)異常等相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[2]。清除胞內(nèi)異常積聚的異常蛋白，終止多巴胺神經(jīng)元的凋亡成為帕金森病治療的關(guān)鍵。

1 帕金森病治療的現(xiàn)狀

目前臨床用于帕金森病治療措施主要包括(1)藥物治療包括多巴胺替代療法、多巴胺受體激動(dòng)劑、抗膽堿能制劑、單胺氧化酶抑制劑等在內(nèi)的神經(jīng)保護(hù)治療依然是所有治療方式中的首選；(2)外科手術(shù)治療包括神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)、DBS(腦深部電刺激術(shù))；(3)干細(xì)胞移植。人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞等；(4)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)因子的移植治療[3-4]。目前針對(duì)帕金森病的病因研究仍處于探索階段，以上各種治療方式雖可緩解患者的臨床癥狀，但不能阻止帕金森病的進(jìn)展。如何在臨床診療過(guò)程中對(duì)帕金森病患者做到精準(zhǔn)化、個(gè)體化，在病理水平上終止甚至逆轉(zhuǎn)該病的進(jìn)程成為今后研究的熱點(diǎn)。

2 帕金森病與精準(zhǔn)化診療

現(xiàn)階段，廣大的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)帕金森病的診療依舊停留于循證醫(yī)學(xué)的階段，基于患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)合醫(yī)生的診療經(jīng)驗(yàn)，輔以相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。帕金森病早期非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)極易導(dǎo)致對(duì)該病產(chǎn)生模糊的診斷、分期及治療，延誤患者最佳的治療時(shí)機(jī)。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、海量數(shù)據(jù)處理的計(jì)算機(jī)技術(shù)等學(xué)科的發(fā)展，對(duì)大樣本人群和特定疾病的生物標(biāo)記物進(jìn)行分析與鑒定，精確尋找產(chǎn)生疾病的病因與治療靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的精準(zhǔn)化治療[5]。2015年美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬總統(tǒng)”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”的提出，掀開(kāi)了新醫(yī)學(xué)時(shí)代的序幕。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥及基因突變等疾病領(lǐng)域內(nèi)的發(fā)展，廣大的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生也終將促使帕金森病的診療、預(yù)防邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，為帕金森患者帶去福音。

2.1 綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-帕金森病的預(yù)防

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)施主要為根據(jù)現(xiàn)階段已闡明的機(jī)制，針對(duì)高危人群進(jìn)行篩查并早期給予有效的干預(yù)措施?，F(xiàn)階段已有部分帕金森病的致病因素得到證實(shí)，致病基因與環(huán)境因素(工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒素，如殺蟲(chóng)劑、異喹啉等化合物)的長(zhǎng)期作用或許可導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。早期對(duì)高危人群(有家族史、長(zhǎng)期暴露于工農(nóng)業(yè)毒素環(huán)境中等)進(jìn)行選擇性的篩查[6]，同時(shí)對(duì)其罹患帕金森病的概率進(jìn)行預(yù)測(cè)，加強(qiáng)對(duì)該類帕金森病高危人群的監(jiān)管與隨訪，消除潛在的致病風(fēng)險(xiǎn)，在降低帕金森發(fā)病率的同時(shí)減輕該病對(duì)家庭及社會(huì)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)[7]。

2.2 通過(guò)合適的方式尋找潛在的致病因素-帕金森病的診斷

基因突變常被人們認(rèn)為是帕金森病發(fā)病的重要因素，然而研究發(fā)現(xiàn)某些突變基因(LRRK2、SNCA、PARK、HTRA2、PINK1等)攜帶者終生也未出現(xiàn)帕金森病的臨床表現(xiàn)[8]。因此，我們?cè)诩膊≡\斷過(guò)程中不僅要關(guān)注突變的基因，同時(shí)可利用功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等學(xué)科對(duì)引起基因突變的潛在病理生理的改變進(jìn)行更深層次的探討。分子病理學(xué)的快速發(fā)展為帕金森病的分期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，與以往神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師憑借臨床經(jīng)驗(yàn)判定分期不同，其利用流式細(xì)胞術(shù)、熒光原位雜交、免疫組化等多種方法對(duì)帕金森病進(jìn)行精確分期。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求我們今后對(duì)帕金森病的診斷需在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)之上聯(lián)合基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、分子病理學(xué)、功能神經(jīng)影像學(xué)等[9]，對(duì)帕金森病做到精確診斷，精確臨床分期，從而指導(dǎo)日后進(jìn)行相應(yīng)的臨床治療。

2.3 針對(duì)不同個(gè)體的病理改變進(jìn)行干預(yù)-帕金森病的治療

帕金森病目前的治療措施依舊停留在外源性補(bǔ)充左旋多巴、拮抗膽堿能神經(jīng)元活性等方面的緩解治療，干細(xì)胞移植及外科手術(shù)治療雖彌補(bǔ)了藥物治療的不足，但均不能阻止疾病的最終結(jié)局，成為目前帕金森病治療的瓶頸[10]。在腫瘤患者治療過(guò)程中對(duì)于同一TNM分期的同一腫瘤選用相同的治療方法獲得的臨床收益不盡相同。同樣的問(wèn)題也出現(xiàn)在帕金森病的治療過(guò)程中，處于同一時(shí)期的不同患者對(duì)美多巴的作用療效千差萬(wàn)別，這說(shuō)明神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師借助眾多的量表與自身的臨床經(jīng)驗(yàn)所確定的臨床分期并不能滿足臨床治療。

基于對(duì)帕金森病分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，不同的帕金森病患者在分子水平上的表現(xiàn)截然不同，現(xiàn)階段我們的治療主要建立于循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，緩解帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤治療方面取得的成功引導(dǎo)對(duì)帕金森病的治療也步入“靶向治療”的時(shí)代，其中靶向作用于a-突觸核蛋白的單克隆抗體成為目前研究的熱點(diǎn)，通過(guò)內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入血腦屏障后誘導(dǎo)異常聚集的蛋白遷徙至自噬小體。 隨著我們對(duì)帕金森病在分子水平上探討的逐漸深入，我們堅(jiān)信針對(duì)不同帕金森病患者精準(zhǔn)化醫(yī)療的臨床時(shí)代終將到來(lái)。

3 精準(zhǔn)化醫(yī)療在我國(guó)帕金森病臨床應(yīng)用中面臨的問(wèn)題

3.1 大數(shù)據(jù)處理VS小樣本難題

隨著二代基因測(cè)序的飛速發(fā)展，目前人們僅需花費(fèi)幾千元就可獲知自己的遺傳密碼，該技術(shù)的發(fā)展為現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。然而，人類整個(gè)基因組是復(fù)雜的，現(xiàn)階段針對(duì)基因組中非編碼基因的探索仍處于起步階段，非編碼基因之間的相互作用及其對(duì)蛋白表達(dá)的調(diào)控異常復(fù)雜，或許只有獲取整個(gè)基因組內(nèi)所有密碼子的功能才會(huì)使人們對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有更加深刻、更加準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)離不開(kāi)對(duì)大數(shù)據(jù)的整合與處理，但或許同是帕金森病患者，但其基因突變發(fā)生在不同的位點(diǎn)上(如引發(fā)a-突觸蛋白產(chǎn)生的點(diǎn)突變基因包括A30P、E46K、A53T、H50Q、G51D等)[11-12]，因此對(duì)于這樣一個(gè)樣本來(lái)講，雖然我們可以獲得該組帕金森病患者的大數(shù)據(jù)，然而真正相同的樣本量少之又少。這樣就導(dǎo)致在疾病的治療方面產(chǎn)生了矛盾，我們寄希望于同種藥物或治療手段可以治愈盡可能多的患者，但同時(shí)又要兼顧到個(gè)體化差異，這要求我們要加強(qiáng)在大數(shù)據(jù)處理過(guò)程中對(duì)該事件的平衡能力， 盡可能使數(shù)據(jù)的代表性達(dá)到最高。

3.2 精準(zhǔn)醫(yī)療在帕金森病診治過(guò)程中的建立、整合、運(yùn)行、監(jiān)督

(1)以基因檢測(cè)為例，帕金森病患者需不需要進(jìn)行基因檢測(cè)？這需要臨床醫(yī)師與專業(yè)的基因檢測(cè)人員溝通協(xié)商后確定，避免冗長(zhǎng)多余的檢查給患者帶來(lái)不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；(2)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要處理大量的臨床數(shù)據(jù)。目前大多數(shù)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)分子生物學(xué)的檢測(cè)結(jié)果與帕金森病之間的相互關(guān)系無(wú)法給患者做出詳盡的解答，對(duì)帕金森病高危人群不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的概率，這也就最終導(dǎo)致無(wú)法針對(duì)患者的檢測(cè)信息，對(duì)其“量身定做”制定相應(yīng)的治療方案；(3)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)在于對(duì)疾病進(jìn)行精確診斷。在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)對(duì)疾病進(jìn)行精確干預(yù)，改變當(dāng)前神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)選取藥物的治療模式，對(duì)帕金森病患者無(wú)疑帶來(lái)顯著的社會(huì)效益。但目前的制藥企業(yè)依舊是傾向于受眾范圍較廣的新藥，對(duì)于受眾范圍較窄、回報(bào)程度不高且風(fēng)險(xiǎn)性較大的靶向藥物何時(shí)能夠上市依舊是個(gè)未知數(shù)[13]；(4)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所帶來(lái)的倫理問(wèn)題同樣不容忽視。如何確保自身遺傳信息的安全性？遺傳信息數(shù)據(jù)庫(kù)如何監(jiān)管？或許只有國(guó)家通過(guò)完善的立法及監(jiān)管措施才能確保遺傳信息數(shù)據(jù)的保密性、安全性與共享性，才能調(diào)動(dòng)眾多的帕金森病患者積極主動(dòng)地提供自身遺傳信息，參與到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究中來(lái)[14]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展必將對(duì)未來(lái)帕金森病的治療帶來(lái)深刻的變革，伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的不斷深入、基因組學(xué)及蛋白組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)帕金森病患者及其高危人群的診斷、治療、預(yù)防、隨訪等方面終將做到人性化，精準(zhǔn)化！

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(2016-05-20收稿)

252000 山東聊城市，泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院/聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[孟憲月 李雪莉(通信作者)]

R742.5

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1007-0478(2017)01-0078-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0023