楊秀萍，舒立波，徐紅波

妊娠期甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性狀態(tài)對(duì)妊娠結(jié)局的影響

楊秀萍，舒立波，徐紅波

目的探討甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響。方法選取妊娠早期（妊娠13+6周以前）在寧波地區(qū)婦幼保健門診初次產(chǎn)檢并建冊(cè)的單胎孕婦。排除甲狀腺相關(guān)疾病后，檢測(cè)促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。對(duì)TSH≥0.1 mIU/L的孕婦再進(jìn)行隨訪收集妊娠結(jié)局情況，并根據(jù)TSH和TPOAb的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分組對(duì)比分析。結(jié)果甲減孕婦TPOAb陽(yáng)性組發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于陰性組（均＜0.05）。甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽(yáng)性組的發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于陰性組（＜0.05）。TPOAb陽(yáng)性組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（＜0.05）。結(jié)論TPOAb陽(yáng)性能增加妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，提示有必要在孕早期進(jìn)行TPOAb篩查以利于及早采取措施降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

妊娠期；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；不良妊娠結(jié)局

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年10月至2015年6月在寧波地區(qū)六個(gè)縣市區(qū)（海曙區(qū)、江東區(qū)、江北區(qū)、鄞州區(qū)、慈溪市及寧?？h）婦幼保健門診進(jìn)行初次產(chǎn)檢建冊(cè)的孕早期（妊娠13+6周以前）孕婦7 842名，均為單胎妊娠，年齡20～40歲，平均年齡（27.6±3.4）歲。所有孕婦在孕前均無(wú)甲狀腺疾病的家族史及既往疾病史，觸診無(wú)甲狀腺腫大，無(wú)服用影響甲狀腺功能的藥物史，無(wú)地方性甲狀腺腫大地區(qū)久居史，均無(wú)自身免疫性疾病病史及免疫調(diào)節(jié)劑使用史。對(duì)所有選擇進(jìn)入研究的孕婦進(jìn)行宣教，征得孕婦同意后進(jìn)行TSH、FT4和TPOAb的檢測(cè)，選擇TSH≥0.1 mIU/L的孕婦，同時(shí)隨訪至分娩，共7 842例。其中甲狀腺功能減退（甲減，包括亞臨床甲減）孕婦698例（TSH＞2.5mIU/L，甲減組），其中TPOAb陽(yáng)性162例，陰性536例；甲狀腺功能正常的孕婦7 144例（0.1≤TSH＜2.5 mIU/L，正常組），其中TPOAb陽(yáng)性737例，陰性6 407例。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法上午（7：00～10：00）空腹采取靜脈血2 ml于黃色促凝管內(nèi)，3000 r/min離心3～5 min，分離血清，所有標(biāo)本均當(dāng)天進(jìn)行檢測(cè)。使用羅氏公司（型號(hào)1602）全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作，所有結(jié)果均在當(dāng)天質(zhì)控良好的前提下發(fā)出，質(zhì)控品選擇羅氏公司提供的高、低值兩個(gè)水平質(zhì)控血清。

1.2.2 3項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值FT4的參考值為：0.58～1.64 ng/dl；TPOAb正常標(biāo)準(zhǔn)依照試劑說(shuō)明書的范圍（0～34.0 IU/ml）；甲狀腺功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年7月美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）頒布的《妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病診治指南》[1]中提出妊娠早期TSH為0.1～2.5 mIU/L。妊娠期甲狀腺功能減低的診斷為TSH＞2.5 mIU/L，不管FT4指標(biāo)情況。

1.2.3 治療方法甲減組根據(jù)甲狀腺功能減低程度和TSH升高情況決定用藥量，一般口服左甲狀腺素鈉片25～100 g/d，初始每2周復(fù)查TSH及FT4，并根據(jù)TSH及FT4結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素鈉片用量，待甲狀腺功能正常后，繼續(xù)口服左甲狀腺素鈉片，每4～6周復(fù)查甲狀腺功能，并根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整用藥量。

1.2.4 孕期監(jiān)測(cè)方法孕期規(guī)定期產(chǎn)科檢查，妊娠28周前每4周1次，孕28周起每2周1次，孕36周起每周1次。妊娠過(guò)程中詳細(xì)記錄孕婦及胎兒各種并發(fā)癥及合并癥，并給予相應(yīng)處理。如有異常情況適當(dāng)增加產(chǎn)科檢查次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用檢驗(yàn)；率的比較采用分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲減組妊娠結(jié)局分析甲減孕婦TPOAb陽(yáng)性組發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=3.913、6.055、4.191、6.413，均＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局分析

甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽(yáng)性組的發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=5.841、5.612、17.047、5.454均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 TPOAb陽(yáng)性及陰性組妊娠結(jié)局分析TPOAb陽(yáng)性組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=11.889、11.839、24.366、7.314，均＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 TPOAb陽(yáng)性的發(fā)生率甲狀腺自身抗體主要包括TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）等，是診斷自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的主要免疫指標(biāo)。其中TPOAb陽(yáng)性是診斷橋本甲狀腺炎的重要指標(biāo)，同時(shí)也是診斷Graves病的輔助指標(biāo)，尤其對(duì)于TRAb陰性的患者，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退癥的危險(xiǎn)因素。Abbassi-Ghanavatim等[2]報(bào)道妊娠期婦女TPOAb陽(yáng)性（TPOAb＞50 IU/ml）率為10%，國(guó)內(nèi)研究顯示妊娠前半期TPOAb陽(yáng)性（TPOAb＞50 IU/ml）率為9.17%[3]。本次調(diào)查顯示妊娠早期TPOAb陽(yáng)性（TPOAb＞34 IU/ml）率為19.47%，稍高于上面2個(gè)研究；TPOAb陽(yáng)性率除與各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用檢測(cè)方法不同以及正常界定值差異有關(guān)外，還與種族、性別及年齡構(gòu)成等因素有關(guān)。2012年我國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南中推薦各實(shí)驗(yàn)室要建立自己的正常參考值。

3.2 孕婦TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)、死胎TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)的關(guān)系最早見(jiàn)于1990年Stagnaro-Green研究組的報(bào)道，之后許多國(guó)內(nèi)、外學(xué)者相繼做了一系列相關(guān)研究。Thangaratinam等[4]進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析，包括19項(xiàng)隊(duì)列研究、12項(xiàng)病例對(duì)照研究，其中12 126名妊娠婦女甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)有關(guān)，12 566名妊娠婦女與早產(chǎn)有關(guān)，分析發(fā)現(xiàn)：甲狀腺自身抗體和妊娠失敗呈正相關(guān)隊(duì)列研究?jī)?yōu)勢(shì)比（）為3.9，95%：2.48～6.12，＜0.05；病例對(duì)照研究為1.8，95%：1.25～2.60，＜0.05。TPOAb陽(yáng)性導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制可能有：（1）妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺的微嵌合狀態(tài)可能導(dǎo)致抗甲狀腺抗體對(duì)胎盤反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[5]；（2）抗體直接損害胎盤[6]；（3）盡管甲狀腺功能正常，但TPOAb陽(yáng)性人群仍有輕微的甲狀腺激素不足，尤其在妊娠時(shí)對(duì)甲狀腺激素需求增加，這種甲狀腺激素的輕微儲(chǔ)備不足可導(dǎo)致流產(chǎn)。本研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性組中不論甲狀腺功能是否正常，其發(fā)生流產(chǎn)及死胎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)生率高于陰性組，有明顯差異。

表1 甲減組妊娠結(jié)局分析例（%）

表2 甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局分析例（%）

表3 TPOAb陽(yáng)性及陰性組妊娠結(jié)局分析例（%）

3.3 孕婦TPOAb陽(yáng)性與早產(chǎn)、足月小樣兒甲狀腺過(guò)氧化物酶的本質(zhì)是一種糖蛋白，在甲狀腺激素合成中具有氧化、碘化以及耦聯(lián)的作用。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體與酶本身結(jié)合后可使酶的活性降低甚至失活并啟動(dòng)補(bǔ)體效應(yīng)，最終破壞甲狀腺腺體細(xì)胞導(dǎo)致甲狀腺功能的減退。同時(shí)TPOAb陽(yáng)性可以直接或者間接通過(guò)影響胎盤的功能而發(fā)生對(duì)胎兒的損傷。徐艷紅等[7]通過(guò)對(duì)妊娠婦女進(jìn)行甲狀腺自身抗體篩查并跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，妊娠期間婦女早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲滯等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率相比，抗體陽(yáng)性組的比率明顯高于陰性對(duì)照組。本研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性組中不論甲狀腺功能是否正常，陽(yáng)性組發(fā)生流早及足月小樣兒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)均高于陰性組（均＜0.05）。

本研究結(jié)果顯示，在甲狀腺功能正常的妊娠婦女中，如果檢測(cè)出甲狀腺甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性，其最終發(fā)生不良妊娠結(jié)局如自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒發(fā)生率明顯增加；因此，有必要在孕早期進(jìn)行篩查檢測(cè)，早期診斷并及時(shí)孕期給予相應(yīng)的干預(yù)[8]。通過(guò)及時(shí)干預(yù)措施可有效降低甲狀腺自身免疫異常孕婦妊娠不良結(jié)局的發(fā)生概率。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.031

R714.256

A

1671-0800(2016)12-1603-02近年，妊娠合并甲狀腺疾病成為國(guó)內(nèi)臨床研究的熱點(diǎn)，妊娠期甲狀腺功能異常特別是甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠婦女和胎兒均可造成危害。越來(lái)越多的研究顯示，妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性也與妊娠不良結(jié)局及其后代發(fā)育不良有關(guān)。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）因其靈敏性和準(zhǔn)確性高成為妊娠期甲狀腺自身抗體篩選的主要指標(biāo)。鑒于此，寧波的6個(gè)縣市區(qū)全面開展早孕建冊(cè)時(shí)進(jìn)行促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和TPOAb的檢測(cè)，并追蹤隨訪至分娩，現(xiàn)在進(jìn)行總結(jié)分析。

2016-06-12

（本文編輯：姜曉慶）

315012寧波，寧波市婦女兒童醫(yī)院

舒立波，Email：nbshulibo@163.com