高致死率和高致殘率是神經(jīng)危重癥的特點。除了與自身的嚴(yán)重程度有關(guān)外，致死和致殘的原因還包括其并發(fā)癥，比如靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。2016年神經(jīng)重癥學(xué)會（Neurocritical Care Society，NCS）在Neurocritical Care雜志上公布了《神經(jīng)危重病預(yù)防靜脈血栓形成指南》，但是還有一些問題沒有解決，一些最新的研究進(jìn)展也未被納入[1]。本文目的在于總結(jié)近幾年來有關(guān)神經(jīng)危重癥靜脈血栓栓塞的新進(jìn)展，回答指南中尚未解決的問題。

研究顯示采用預(yù)防性肝素的卒中患者VTE發(fā)生率為2%～3%。不過，因為擔(dān)心出血的風(fēng)險，減壓偏側(cè)顱骨切除術(shù)后采用抗凝預(yù)防VTE受到挑戰(zhàn)。2016年8月來自美國托馬斯杰弗遜大學(xué)和杰弗遜神經(jīng)科學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科的CHALOUHI N等在Neurocritical Care雜志上公布了他們的研究結(jié)果，該研究首次探討了幕上大面積梗死進(jìn)行減壓偏側(cè)顱骨切除術(shù)后VTE流行病學(xué)資料和危險因素調(diào)查[2]。研究共納入了連續(xù)95例患者，所有患者均給予了預(yù)防性普通肝素和間歇加壓裝置。研究者每5 d采用超聲篩查深靜脈血栓（deep venous thrombus，DVT）。研究發(fā)現(xiàn)DVT發(fā)生率仍然高達(dá)35%，其中27%為膝部以上DVT并且需要放置下腔靜脈濾網(wǎng)。肺栓塞（pulmonary embolus，PE）的發(fā)生率為13%。最后作者認(rèn)為，盡管采用了積極的預(yù)防措施，減壓偏側(cè)顱骨切除術(shù)的幕上大面積腦梗死的患者DVT和PE的發(fā)生率仍很高。因此，作者推薦這組人群應(yīng)常規(guī)篩查DVT，應(yīng)該采取有效的措施預(yù)防DVT。

神經(jīng)外科手術(shù)，特別是顱內(nèi)手術(shù)，增加了圍手術(shù)期DVT的風(fēng)險。以前我們往往關(guān)注下肢DVT的風(fēng)險，很少留意神經(jīng)外科手術(shù)后腦靜脈血栓形成的風(fēng)險，特別是后顱窩手術(shù)后橫竇血栓形成。2017年1月來自法國的APRA C等在Journal of neurosurgery雜志上發(fā)表了他們的回顧性研究結(jié)果，目的在于探討手術(shù)后橫竇血栓形成的發(fā)病率和危險因素，以及血栓/抗凝的并發(fā)癥[3]。該研究共納入180例后顱窩占位性病變外科術(shù)后的患者，橫竇血栓形成的發(fā)生率為6.7%（12例），皆無癥狀。手術(shù)后橫竇血栓形成的危險因素包括DVT病史、口服避孕藥、中線外科手術(shù)入路以及外科手術(shù)顯露靜脈竇等。該研究提示，對于大面積小腦梗死或小腦出血手術(shù)后的患者，特別是手術(shù)后水腫加重或出血擴(kuò)大的患者，除了應(yīng)該警惕下肢DVT和PE的風(fēng)險以外，還應(yīng)該警惕顱內(nèi)靜脈血栓形成的風(fēng)險。

經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）有逐漸代替經(jīng)中心靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（centrally inserted central venous catheters，CICVC）的趨勢。究其原因主要有兩個：PICC機(jī)械性損傷小和專業(yè)護(hù)士能夠在床旁置入。不過，與CICVC相比，PICC有可能增加上肢靜脈血栓形成的風(fēng)險。對于神經(jīng)危重癥患者，目前尚缺少PICC和CICVC相關(guān)大靜脈血栓形成的流行病學(xué)對照資料。為此，來自美國密執(zhí)安大學(xué)神經(jīng)外科FLETCHER J J等[4]于2016年8月在Neurocritical Care上發(fā)表了神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室外周靜脈與中心靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管的比較研究（Peripherally Inserted Versus Centrally Inserted Central Venous Catheters in the Neurological Intensive Care，PICNIC）結(jié)果。PICNIC為重實效、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗，對臨床懷疑靜脈血栓形成者進(jìn)行超聲檢查，或每周一次超聲檢查（包括移除導(dǎo)管24 h內(nèi)），共2周。主要復(fù)合終點為置管15 d內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)大靜脈血栓形成（catheter-related large vein thrombosis，CRLVT）和死亡。按照意向性分析，外周靜脈組和中心靜脈組復(fù)合終點發(fā)生率分別為43.6%和22%，差異為21.6%[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.57～41.71%]。外周靜脈組CRLVT和死亡調(diào)整比值比（odds ratio，OR）（3.08，95%CI 1.1～8.65）顯著高于中心靜脈組，這主要歸因于外周靜脈組組CRLVT風(fēng)險更高（調(diào)整OR 4.66，95%CI 1.3～16.76）。盡管該研究僅納入了80例神經(jīng)危重癥患者，但是外周靜脈組CRLVT風(fēng)險明顯高于中心靜脈組，提示為了預(yù)防DVT神經(jīng)危重癥患者應(yīng)該避免外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管。

來自法國的PARIENTI等[5]于2015年9月在《新英格蘭雜志》上發(fā)表了重癥監(jiān)護(hù)室鎖骨下靜脈、股靜脈和頸靜脈導(dǎo)管比較研究（Comparison of Subclavian，F(xiàn)emoral and Internal Jugular Venous Catheterization in Term of Complications in the Intensive Care Unit，3SITES）結(jié)果，目的在于評價入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的成人患者導(dǎo)管相關(guān)血行感染或癥狀性導(dǎo)管相關(guān)DVT的風(fēng)險。該研究為多中心隨機(jī)對照研究，納入的患者隨機(jī)置入鎖骨下靜脈或頸靜脈或股靜脈中心靜脈導(dǎo)管。主要終點為不同部位置入中心靜脈導(dǎo)管發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血行感染和癥狀性DVT的風(fēng)險。3027例患者共置入3471個導(dǎo)管。在3項比較中，鎖骨下靜脈、頸靜脈和股靜脈置管主要終點分別發(fā)生8、20和22次（1.5/1000，3.6/1000和4.6/1000導(dǎo)管天，P=0.02）。在兩兩比較中，股靜脈組[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）3.5，95%CI 1.5～7.8，P=0.003]和頸靜脈組（HR 2.1，95%CI 1.0～4.3，P=0.04）的主要終點事件皆高于鎖骨下靜脈組，而股靜脈和頸靜脈組的主要終點事件類似。在3項比較中，鎖骨下靜脈組和頸靜脈組氣胸的發(fā)生率分別為1.5%和0.5%。最終作者發(fā)現(xiàn)鎖骨下靜脈置管發(fā)生血行感染和癥狀性DVT的風(fēng)險更低，但是氣胸風(fēng)險更高。該研究提示，對于DVT高風(fēng)險的患者采用鎖骨下靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管可能是最好的選擇。

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subara chnoid hemorrhage，SAH）合并腦積水往往需要腦室外引流（external ventricular drain，EVD）。SAH患者發(fā)生VTE的風(fēng)險很高，但是由于擔(dān)心EVD期間導(dǎo)管相關(guān)出血，很多神經(jīng)外科醫(yī)生和神經(jīng)危重癥醫(yī)生對抗凝預(yù)防VTE猶豫不決，以致SAH患者置入EVD后VTE風(fēng)險更高。2016年10月來自梅奧診所的ZACHARIAH J等[6]在Neurocritical Care雜志上公布了他們的回顧性研究結(jié)果，探討預(yù)防性抗凝治療是否增加腦室造口相關(guān)腦出血的風(fēng)險。該回顧性研究共納入了241例連續(xù)SAH并且進(jìn)行了腦室造口的患者，其中53例（22%）給予了預(yù)防劑量抗凝治療。在這53例患者中，3例發(fā)生了小量腦出血，無嚴(yán)重腦出血。預(yù)防性抗凝治療者和未采用預(yù)防性抗凝治療的患者DVT發(fā)生率分別為7.5%和18%（P=0.09）。最終作者認(rèn)為藥物預(yù)防能夠降低超過一半VTE的風(fēng)險。腦室造口相關(guān)出血非常罕見并且體積很小。動脈瘤處理后，腦室造口期間預(yù)防性抗凝治療是非常安全和必要的。

肺炎、卒中和心功能衰竭等內(nèi)科急癥住院患者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險很高。長期不能活動以及血栓的危險因素（比如D二聚體升高、年齡≥75歲、癌癥或VTE病史）進(jìn)一步增加這種并發(fā)癥風(fēng)險。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南推薦處于血栓栓塞高風(fēng)險的住院患者應(yīng)給予小劑量腸外抗凝劑6～14 d，但是不推薦出院后延長預(yù)防性抗栓治療的持續(xù)時間[7]。然而，至少在出院后第一個月內(nèi)這些患者的PE和DVT風(fēng)險仍然很高。為了探討預(yù)防性抗凝治療的最佳持續(xù)時間，2016年8月《新英格蘭雜志》公布了靜脈血栓貝曲沙班延長抗凝時間（Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban，APEX）試驗結(jié)果。APEX試驗是隨機(jī)雙盲雙模擬活性對照國際多中心臨床試驗，納入的患者為急性內(nèi)科疾病的住院患者，隨機(jī)分配至皮下注射依諾肝素（40 mg，每天一次）短期[（10±4）d]抗凝組和口服貝曲沙班（80 mg，每天一次）延長抗凝持續(xù)時間（35～42 d）組。研究者事先定義了3個隊列進(jìn)行分析，隊列1為D二聚體升高者，隊列2為D二聚體升高或年齡至少75歲，隊列3為所有納入的患者。主要有效性研究終點為無癥狀近端DVT和癥狀性VTE。該研究共納入7513例患者。在隊列1中，延長抗凝持續(xù)時間組和短期抗凝組主要終點發(fā)生率分別為6.9%和8.5%[危險比（risk ratio，RR）0.81，95%CI 0.65～1.00，P=0.054]。在隊列2中，分別為5.6%和7.1%（RR 0.80，95%CI 0.66～0.98，P=0.03）。在全部人群隊列中，分別為5.3%和7%（RR 0.76，95%CI 0.63～0.92，P=0.006）。在全部人群隊列中，大出血分別為0.7%和0.6%（RR 1.19，95%CI 0.67～2.12，P=0.55）。該研究提示對于D二聚體升高的急性內(nèi)科疾病者延長抗凝持續(xù)時間（貝曲沙班）有降低無癥狀近端DVT和癥狀性VTE風(fēng)險的趨勢，對于D二聚體升高的高齡患者或其他高風(fēng)險急性內(nèi)科疾病住院患者是有益的。

神經(jīng)危重癥患者VTE風(fēng)險很高，單純物理方法預(yù)防DVT可能達(dá)不到預(yù)防效果，藥物預(yù)防是關(guān)鍵。藥物預(yù)防時應(yīng)該認(rèn)真權(quán)衡降低VTE的獲益和增加出血的風(fēng)險，以達(dá)到最佳、最滿意的預(yù)防效果。預(yù)防性抗凝的持續(xù)時間一直存在爭議，最新的研究顯示內(nèi)科急癥住院患者持續(xù)預(yù)防性抗凝35～42 d是較好的選擇。

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6 ZACHARIAH J，SNYDER K A，GRAFFEO C S，et al.Risk of ventriculostomy-associated hemorrhage in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated with anticoagulant thromboprophylaxis[J].Neurocrit Care，2016，25（2）：224-229.

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