林 瑩，李彥華，郭新紅，徐 勇*，李玉峰，劉昱圻，金榮杰

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院海南分院心血管內(nèi)科，三亞 572013)

1 病例摘要

患者，女性，65歲，體質(zhì)量59.5 kg，體表面積1.58 m2，主因胸悶、氣短3個月入院。癥狀多于勞累或活動量大時加重，休息后可緩解，偶有夜間陣發(fā)性呼吸困難，坐位能緩解。既往無心臟基礎(chǔ)疾病，合并糖尿病史6年，血糖控制良好，無吸煙、飲酒史。5年前行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后化療方案為鹽酸表柔比星+環(huán)磷酰胺，2周期后病情緩解。因考慮患者乳腺癌的原發(fā)灶較小，且用藥期間有頻繁早搏癥狀，化療方案更改為多西他賽+環(huán)磷酰胺，鞏固強化治療4周期?；颊呃鄯e用鹽酸表柔比星(新一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥) 300 mg，環(huán)磷酰胺(烷化類抗腫瘤藥)5200mg，多西他賽(紫杉醇類抗腫瘤藥)400 mg。術(shù)后每年復(fù)查心臟超聲，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)基本呈逐年下降趨勢 (第一年55%，第二年53%，第三年50%，第四年48%)。入院診斷：擴張性心肌病(抗腫瘤藥物所致)心功能Ⅲ級；左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌切除術(shù)后；2型糖尿病。入院后考慮患者的心肌損害因蒽環(huán)類抗腫瘤藥所致，采取吸氧、利尿、改善心臟負荷，給予磷酸肌酸、輔酶Q10、曲美他嗪等營養(yǎng)心肌的對癥支持治療，并加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotesion converting enzyme inhibitors，ACEI)培哚普利和β受體阻滯劑美托洛爾緩釋片以及醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯。患者癥狀緩解，胸悶、氣短等癥狀消失，腦鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)降至正常范圍，心臟超聲示LVEF 35%，較入院時提高。

入院查體：體溫36.6℃，脈搏85次/min，血壓84/51 mmHg，氧飽和度97%，神志清楚，口唇無發(fā)紺，頸部靜脈無充盈，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心率85次/min， 律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，心濁音界向左下擴大，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢及眼瞼無浮腫。

血生化結(jié)果：心肌酶、肝腎功能正常，proBNP 2800 pg/ml。心電圖：竇性心律，無明確ST-T波改變。心臟超聲：LVEF 30%，左心室增大(左心室舒張末徑63 mm，收縮末徑52 mm)，右心室稍大，左心室壁心肌運動彌漫性減弱，左心室整體收縮功能減低，主肺動脈增寬，肺動脈壓力輕度增高，二、三尖瓣少量反流，少量心包積液，左室限制性充盈異常。冠狀動脈CT檢查未見異常。心肌核磁共振顯像：心臟增大，以左心室擴張為主，左心室心肌變薄，心尖變圓鈍，運動成像顯示左心室心肌彌漫運動功能減低，表現(xiàn)為心肌變薄，收縮增厚率降低，心內(nèi)膜運動幅度減弱，未見收縮期反向運動幅度，黑白對比成像心肌呈長短T2信號，局部心內(nèi)膜下可見血流信號抑制不充分導(dǎo)致的高信號，延遲增強掃描心肌未見明確的異常強化，右心室形態(tài)正常，右心室室壁運動和各瓣膜運動協(xié)調(diào)，無反流征象，LVEF 30%，符合擴張性心臟病。

2 臨床病理討論

林瑩住院醫(yī)師該患者有乳腺癌(應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療)、糖尿病史，胸悶、氣短3個月，既往無心臟基礎(chǔ)疾病病史，根據(jù)心功能化驗結(jié)果、心臟超聲、心臟核磁共振檢查并結(jié)合病史、體征，參照歐洲心臟病學(xué)會(European Societh of Cardiology，ESC)2016年抗癌治療專家共識，藥物導(dǎo)致的慢性心臟毒性與一般心肌病類似，起病緩慢，可以從無癥狀、隱匿到血流動力學(xué)不穩(wěn)定甚至猝死，早期階段缺乏特異性的檢測手段。目前臨床主要監(jiān)測心功能變化，如超聲心動圖、放射性核素心室顯像、生化標(biāo)記(如肌鈣蛋白、proBNP)、心肌核磁共振成像等，但是通常只在較晚期才能檢測出心臟毒性。心內(nèi)膜心肌活檢被認(rèn)為是蒽環(huán)類抗腫瘤藥心臟毒性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，但屬有創(chuàng)檢查，需資深專家操作并解釋結(jié)果，且檢測心肌組織樣本小，因而受限。該患者心臟超聲、心肌核磁檢查結(jié)果均提示左心室擴大，彌漫性運動能力減低，LVEF下降，且符合抗腫瘤藥物心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)[2](LVEF<55%且較基線水平下降達5%，同時伴隨慢性心力衰竭的癥狀或體征)，并排除家族性、乙醇、病毒感染、先天性、病毒、自身免疫、甲狀腺功能異常、圍產(chǎn)期心肌病等原因，且LVEF下降發(fā)生在抗腫瘤藥物治療后。因此，考慮抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的擴張性心肌病。目前國內(nèi)外對抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心肌病報道已較多，治療原則與常見擴張性心肌病類似。避免勞累和感染，低鹽飲食，應(yīng)用洋地黃和利尿藥，長期口服擴血管、ACEI類藥物。近年發(fā)現(xiàn)心力衰竭能使腎上腺素能神經(jīng)過度興奮，β受體密度下調(diào)，因此，長期口服β受體阻滯劑可使心肌內(nèi)β受體上調(diào)而延緩病情進展[3]。

李彥華主治醫(yī)師同意林醫(yī)師意見。蒽環(huán)類抗腫瘤藥誘導(dǎo)的心臟毒性可分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性期一般在給藥后幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生；慢性一般在化療后的1年內(nèi)發(fā)生，發(fā)生和發(fā)展很快，為致命性的；遲發(fā)性一般在化療后數(shù)年內(nèi)或數(shù)十年內(nèi)發(fā)生(中位期為7年)。目前認(rèn)為，蒽環(huán)類抗腫瘤藥引發(fā)慢性或遲發(fā)性心臟毒性呈劑量依賴性，表現(xiàn)為心室功能障礙、沖動形成障礙或傳導(dǎo)障礙，呈不可逆性，目前尚無有效的治療手段。據(jù)文獻報道，鹽酸表柔比星累積劑量超過900 mg/m2時，左心室功能障礙發(fā)生率高達11.4%[4]。然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，更低的累積劑量也可致心肌損害，如劑量低至100 mg/m2時，仍會導(dǎo)致患者左心室后負荷增加，存在導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險，累積劑量達270 mg/m2時，風(fēng)險會增加4.5倍[5]。隨著患者生存期及隨訪時間的延長，也許根本并不存在有意義的安全劑量，尤其存在以下高危因素時，如極端年齡(<4歲或>65歲)、放射治療史、女性、既往有心臟疾病、高血壓、肝病、糖尿病、聯(lián)合烷化劑(如環(huán)磷酰胺)、聯(lián)合靶向藥物、高熱狀態(tài)等[6]。其發(fā)生機制尚不明確，目前普遍認(rèn)為它與鐵離子介導(dǎo)的活性氧自由基增加、脂質(zhì)過氧化，以及心肌細胞線粒體DNA的氧化損傷有關(guān)[7，8]。該患者主要臨床表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難，LVEF下降明顯，proBNP水平升高，臨床上可依據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(New York Heart Associationa,NYHA)和常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)分別對心功能和心臟毒分級進行評估[9,10]?；颊呔驮\時心功能Ⅲ級，處于Ⅱ度或中度心力衰竭，心臟不良事件評定3級，對抗心衰治療有反應(yīng)，治療后心功能改善。當(dāng)然，如LVEF進行性下降，惡化到難治性或頑固性心力衰竭，則需依賴靜脈血管活性藥物維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，甚至左室輔助裝置或心臟移植治療。

郭新紅副主任醫(yī)師同意兩位醫(yī)師意見。蒽環(huán)類抗腫瘤藥主要用于治療實體腫瘤和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，療效優(yōu)[11]。然而，由于其導(dǎo)致不可逆的心肌損害，影響腫瘤患者預(yù)后[12]。例如，當(dāng)阿霉素累積劑量達到400 mg/m2，充血性心力衰竭發(fā)生率為5%，當(dāng)累計積累達700 mg/m2，充血性心力衰竭發(fā)生率高達48%[13]。Cardinale等[14]的研究入組2625例患者(平均隨訪5.2年)，得出蒽環(huán)類抗腫瘤藥誘導(dǎo)的心臟毒性總發(fā)病率9%，其中98%在一年以后發(fā)生且無癥狀，表現(xiàn)為 LVEF逐步下降，可能與蒽環(huán)類抗腫瘤藥影響心臟的代償機制有關(guān)。此外，該研究也發(fā)現(xiàn)，心肌損害如能早期診斷并予以治療，預(yù)后好。相反，病變發(fā)現(xiàn)晚，心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性重構(gòu)，預(yù)后差。一個小規(guī)模的隨機對照研究(隨訪6個月)顯示，應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療的第一個周期就開始應(yīng)用卡托普利和卡維地洛預(yù)防心力衰竭，無論低風(fēng)險組還是高風(fēng)險組均獲益[15]。

該例患者雖然鹽酸表柔比星累積量未達到900 mg/m2(2016年最新的歐洲心臟病學(xué)會抗癌治療專家共識，推薦鹽酸表柔比星累積劑量<720 mg/m2)，但仍發(fā)生該藥誘導(dǎo)的心臟毒性。由此可見，該藥存在一定的個體差異，尤其在易感人群中。治療前需充分評估其獲益和潛在風(fēng)險，全面了解患者的器官功能、腫瘤情況，包括藥物的作用機制、代謝途徑、藥物之間的相互作用、毒副反應(yīng)，與患者及家屬充分溝通，權(quán)衡利弊，盡量降低心臟毒性特別是心力衰竭的風(fēng)險。同時，治療期間和治療后，需要多學(xué)科專家包括腫瘤、心臟科專家密切合作，嚴(yán)密監(jiān)測、防治由化療所致的心臟毒性。對于高風(fēng)險人群，需盡早應(yīng)用預(yù)防心臟毒性藥物。目前指南上推薦的右丙亞胺是公認(rèn)的預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性的最有效藥物，可以減少心力衰竭的發(fā)生[16]。然而，當(dāng)病變發(fā)展到慢性心臟毒性，根據(jù)美國《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》，推薦心力衰竭患者需長期應(yīng)用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑治療，且ACEI/ARB、β-受體阻滯劑逐漸增加到最大耐受劑量，通過交感神經(jīng)、RAS系統(tǒng)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)來抑制心臟重構(gòu)，改善患者預(yù)后。

徐勇主任醫(yī)師同意該疾病診斷及治療。目前認(rèn)為，以蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療患者，其終身都有發(fā)生左心室功能障礙及心力衰竭的風(fēng)險，距離腫瘤治療時間窗可≥10年[17]。因此，即使無癥狀患者，左心室功能障礙和心力衰竭仍可發(fā)生。因此，應(yīng)定期行心臟影像學(xué)和生物標(biāo)記物監(jiān)測，尤其是那些累積劑量高或腫瘤治療期間出現(xiàn)心功能障礙患者。右丙亞胺是一種細胞內(nèi)的鐵螯合劑，可有效防止蒽環(huán)類抗腫瘤藥所致的左心室功能障礙?？伎扑{薈萃分析中，右丙亞胺能顯著降低蒽環(huán)類藥物所致的心力衰竭[16]。然而，薈萃分析也表明，對已發(fā)生心力衰竭的患者，右丙亞胺治療是無效的[18]。本例患者雖應(yīng)用鹽酸表柔比星未超過累積劑量，但高?；颊呤欠裥钁?yīng)用右丙亞胺預(yù)防，其效果如何仍待進一步研究。歐洲指南也只推薦成年人或乳腺癌患者應(yīng)用多柔比星累積劑量超過300 mg/m2或鹽酸表柔比星540 mg/m2時應(yīng)用右丙亞胺[19]。對于不需繼續(xù)應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥且LVEF保留的心力衰竭患者，早期規(guī)范化應(yīng)用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑是否獲益尚缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)[20]。本例患者為LVEF降低的心力衰竭患者，需長期應(yīng)用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑，同時密切監(jiān)測出入量和BNP等相關(guān)指標(biāo)，避免受涼、勞累。

【參考文獻】

[1] Jiang L, Long H, Wang QH. Hot issues in the clinical application of protective agents against cardiac toxicity caused by anthracyclines[J].Chin J Clin Oncol, 2011, 38(16): 991-994.

[2] Gillespie HS, McGann CJ, Wilson BD. Noninvasive diagnosis of chemotherapy related cardiotoxicity[J]. Curr Cardiol Rev, 2011, 7(4): 234-244.

[3] Chen QM, Zhang J, Wei BQ, et. Hemodynamic change in patients with acutely decompensated chronic heart failure undergoing low-dose of oral administration of beta-blocker[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2010, 9(3): 245-248.

[4] Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: overview of the roles of oxidative stress[J]. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 795602. DOI :10.1155/2015/795602.

[5] van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE,etal. Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study[J]. Eur J Cancer, 2006, 42(18): 3191-3198. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.08.005.

[6] Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP,etal. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology[J]. Mayo Clin Proc, 2014, 89(9): 1287-1306. DOI: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.

[7] Simunek T, Sterba M, Popelova O,etal. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron[J]. Pharmacol Rep, 2009, 61(1): 154-171.

[8] Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL,etal. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. J Mol Cell Cardiol, 2012, 52(6): 1213-1225. DOI : 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.

[9] Sterba M, Popelova O, Vavrova A,etal. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. Antioxid Redox Signal, 2013, 18(8): 899-929. DOI :10.1089/ars.2012.4795.

[10] Marty M, Espie M, Llombart A,etal. Multicenter randomized phase Ⅲ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy[J]. Ann Oncol, 2006, 17(4): 614-622. DOI: 10.1093/annonc/mdj134.

[11] Hershman DL, McBride RB, Eisenberger A,etal. Doxorubicin, cardiac risk factors, and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-Hodgkin’s lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2008, 26: 3159-3165. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.1242.

[12] Felker GM, Thompson RE, Hare JM,etal. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy[J]. N Engl J Med, 2000, 342: 1077-1084. DOI: 10.1056/NEJM200004133421502.

[13] Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials[J]. Cancer, 2003, 97(11): 2869-2879. DOI: 10.1002/cncr.11407.

[14] Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G,etal. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy[J]. Circulation, 2015, 131(22): 1981-1988. DOI ：10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777.

[15] Bosch X, Rovira M, Sitges M,etal. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (prevention of left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol in patients submitted to intensive chemotherapy for the treatment of malignant hemopathies)[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(23): 2355-2362. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.072.

[16] van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO,etal. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 6: CD3917. DOI: 10.1002/14651858.CD003917.

[17] de Azambuja E, Ameye L, Diaz M,etal. Cardiac assessment of early breast cancer patients 18 years after treatment with cyclophosphamide-, methotrexate-, fluorouracil- or epirubicin-based chemotherapy[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(17): 2517-2524. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.08.011.

[18] Eschenhagen T, Force T, Ewer MS,etal. Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology[J].Eur J Heart Fail, 2011, 13(1): 1-10. DOI: 10.1093/eurjhf/hfq213.

[19] Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T,etal. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(1): 127-145. DOI: 10.1200/JCO.2008.17.2627.

[20] Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muoz D,etal. 2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines: the task force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Eur Heart J, 2016, 37(36): 2768-2801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211.