郭 瓊，張建起，石 蕊

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300162)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)[1]，部分MCI人群將發(fā)展成阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。高血壓和糖尿病(diabetes mellitus，DM)是老齡人口的常見(jiàn)多發(fā)病，兩者均是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)外研究大多關(guān)注高血壓或DM對(duì)老年人認(rèn)知功能減退的影響，而對(duì)同時(shí)合并此兩種疾病對(duì)老年人認(rèn)知功能的影響相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在討論高血壓合并DM與老年人認(rèn)知功能減退的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年6月至2016年6月期間在武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的60～80歲患者129例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性高血壓和(或)2型DM；(2)頭部核磁共振檢查無(wú)明確腦梗死及廣泛腦白質(zhì)脫髓鞘；(3)配合認(rèn)知功能評(píng)估；(4)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)存在可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的其他腦部疾病(如顱內(nèi)占位、多系統(tǒng)萎縮、帕金森病、多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆等)及全身疾?。?3)嚴(yán)重顱內(nèi)外血管狹窄(狹窄率>50%)；(4)腦卒中病史；(5)合并嚴(yán)重全身疾病(如心功能不全、腎功能不全、呼吸衰竭等)；(6)嚴(yán)重聽(tīng)力、視力障礙或肢體殘疾。根據(jù)合并高血壓和DM情況分為3組：?jiǎn)渭兏哐獕航M(n=59)、單純DM組(n=30)和高血壓+DM組(n=40)。

1.2 方法

收集患者資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、受教育年限、獨(dú)居情況、吸煙史、飲酒史、癡呆家族史、高血壓病家族史、糖尿病家族史和腦卒中家族史；計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)；測(cè)量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及血脂水平。

對(duì)所有入組者行簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)估。認(rèn)知功能減退標(biāo)準(zhǔn)：MMSE得分文盲≤19分、小學(xué)文化程度≤22分、初中及以上程度≤26分；或MoCA得分<26 分(受教育年限<12年者加1分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

與單純DM組相比，單純高血壓組和高血壓+DM組患者的SBP、DBP、高血壓病程和有高血壓家族史者顯著增加；與單純高血壓組相比，單純DM組和高血壓+DM組患者的FPG、HbA1c、糖尿病病程和有糖尿病家族史者顯著增加(P<0.05；表1)。

2.2 各組認(rèn)知功能比較

與單純高血壓組和單純DM組相比，高血壓+DM組患者的MMSE和MoCA評(píng)分顯著降低，且MCI發(fā)生率顯著增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 MCI組與非MCI組患者資料比較

依據(jù)MoCA評(píng)分結(jié)果將所有患者分為兩組：MCI組(n=48)與非MCI組(n=81)。兩組患者的年齡、受教育年限、獨(dú)居情況、SBP、HbA1c、高血壓病史、糖尿病病史和癡呆家族史間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 各組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among groups

DM: diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FPG: fasting plasma glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol. Compared with hypertension group,*P<0.05,**P<0.01; compared with DM group,△P<0.05

2.4 多因素分析

以是否存在MCI為因變量，以年齡、受教育年限、SBP、HbA1c、高血壓病程、糖尿病病程、獨(dú)居情況和癡呆家族史為自變量，采用向前逐步法進(jìn)行非條件 logistic回歸，回歸方程為：Y=-17.714+0.144X1-0.190X2+1.076X3+1.103X4+1.245X5+1.090X6(X1為年齡，X2為受教育年限，X3為HbA1c，X4為高血壓病程，X5為獨(dú)居情況，X6為癡呆家族史)。結(jié)果顯示：年齡、HbA1c、高血壓病程、獨(dú)居、癡呆家族史是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，受教育年限是認(rèn)知功能減退的保護(hù)因素(P<0.05；表4)。

表2 各組患者認(rèn)知功能比較Table 2 Comparison of cognitive function among groups

DM: diabetes mellitus; MMSE: mini-mental state examination; MoCA: Montreal cognitive assessment; MCI: mild cognitive impairment. Compared with hypertension group,*P<0.05; compared with DM group,#P<0.05

表3 MIC組與非MIC組患者一般資料比較Table 3 Comparison of baseline data between MCI group and non-MCI group

MCI: mild cognitive impairment group; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FPG: fasting plasma glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol

表4 MCI的logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis for MCI

HbA1c: glycosylated hemoglobin

3 討 論

認(rèn)知功能是大腦皮層高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的重要內(nèi)容，是個(gè)體在覺(jué)醒狀態(tài)下認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過(guò)程，是與外界溝通的必要能力[1]。MCI是指患者出現(xiàn)輕度記憶或認(rèn)知障礙，但不足以診斷為癡呆的臨床現(xiàn)象，是介于正常衰老與癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)。MCI患者每年將有5%～25%進(jìn)展成AD，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。如能通過(guò)篩查鑒別MCI人群，在早期采取干預(yù)措施，延緩其發(fā)生發(fā)展，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)學(xué)或是社會(huì)學(xué)角度都將有重大意義。 因MCI表現(xiàn)無(wú)特殊性，診斷多借助于各種神經(jīng)心理量表，常用的量表包括MMSE、MoCA等。MMSE漢化程度高、可操作性及接受程度好，但反映功能進(jìn)展方面遜色于MoCA。而MoCA與理論依據(jù)和臨床研究的相關(guān)性好，但耗時(shí)長(zhǎng)、測(cè)試項(xiàng)目難度高、臨床可操作性較差。在本研究操作過(guò)程中，MoCA較MMSE更為敏感，篩選出MCI人數(shù)較MMSE多，但操作難度相對(duì)較大，MMSE則耗時(shí)短，更適合門診隨訪患者的快速評(píng)測(cè)。

目前已知的認(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素包括人口學(xué)因素(年齡、性別、家族史等)、遺傳學(xué)因素(載脂蛋白E4、早老素1、早老素2、tau蛋白、β淀粉樣肽前體等)、生活方式(吸煙、不合理飲食、缺乏鍛煉及社會(huì)退縮等)、個(gè)人史(教育水平低下、頭部創(chuàng)傷、精神疾病等)及血管性疾病(高血壓、糖尿病等)[2]。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[3]，高血壓引起認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為注意力、記憶、定向力、執(zhí)行功能及交流障礙等；DM患者則主要表現(xiàn)為空間執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)、記憶能力受損。 在本研究中，MCI組較非MCI組的年齡更大、受教育年限更短、獨(dú)居人數(shù)更多，并有更高的SBP、HbA1c、癡呆家族史及更長(zhǎng)的高血壓、糖尿病病程，進(jìn)一步對(duì)MCI進(jìn)行回歸分析后，發(fā)現(xiàn)年齡、HbA1c、高血壓病程、獨(dú)居、癡呆家族史是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，受教育年限是認(rèn)知功能減退的保護(hù)因素，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致。

高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的機(jī)制包括以下幾種假設(shè)。(1)動(dòng)脈粥樣硬化。多用脈壓和脈搏波傳導(dǎo)速度進(jìn)行評(píng)估，有研究報(bào)道以上指標(biāo)增高與語(yǔ)言學(xué)習(xí)、非語(yǔ)言性記憶、工作記憶及認(rèn)知測(cè)評(píng)得分降低有關(guān)，這是對(duì)此理論的佐證之一[4]。(2)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失衡使得血壓正常晝夜節(jié)律減弱或消失。夜間血壓非生理性下降引起壓力負(fù)荷對(duì)腦血管造成損害，促使腦小血管病變或增加腦大血管事件發(fā)生率，影響認(rèn)知功能[5-9]。(3)高血壓患者腦血流量下降，導(dǎo)致組織缺血缺氧。而腦組織中神經(jīng)元能量?jī)?chǔ)備極少，對(duì)缺血缺氧敏感，造成認(rèn)知功能減退[10,11]。(4)長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致腦白質(zhì)小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變，損害腦白質(zhì)，破壞皮質(zhì)和皮質(zhì)下聯(lián)系結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致大腦各功能區(qū)聯(lián)系中斷，認(rèn)知功能信息傳遞受影響[12,13]。

DM造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制包括以下幾種假設(shè)。(1)長(zhǎng)期神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度升高，引起糖基化產(chǎn)物堆積，蛋白質(zhì)交聯(lián)，促進(jìn)腦動(dòng)脈血管壁硬化并抑制抗氧化物合成，引起血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。(2)葡萄糖濃度升高使得山梨醇旁路途徑增加，其代謝產(chǎn)物增多會(huì)增加神經(jīng)元細(xì)胞的滲透性，導(dǎo)致氧自由基增多，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生損害。(3)通過(guò)增強(qiáng)蛋白激酶途徑使葡萄糖濃度升高，使神經(jīng)元細(xì)胞外基質(zhì)的組蛋白基因發(fā)生改變，從基因水平對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞功能產(chǎn)生影響[14]。(4)DM個(gè)體胰島素敏感性下降，腦內(nèi)胰島素受體功能紊亂影響葡萄糖代謝。同時(shí)，胰島素是神經(jīng)細(xì)胞的一種營(yíng)養(yǎng)因子，長(zhǎng)期嚴(yán)重不足會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變[15,16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單純高血壓組和單純DM組相比，高血壓+DM組患者的MCI發(fā)病率更高、減退程度更為明顯。其可能機(jī)制在于：高血壓和DM均對(duì)腦血管有一定損害，兩者在加重血管動(dòng)脈粥樣硬化、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管重塑方面具有協(xié)同作用；腦組織缺血缺氧與腦內(nèi)糖代謝紊亂形成惡性循環(huán)，也可能使認(rèn)知功能減退進(jìn)一步加重。

本研究提示與單純高血壓和單純DM患者相比，高血壓合并DM會(huì)加重認(rèn)知功能減退，提示臨床應(yīng)對(duì)此類患者進(jìn)行早期干預(yù)，延緩MCI的發(fā)生發(fā)展。本研究存在一定局限：樣本量較小，可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效果偏差；對(duì)機(jī)制的探討尚處于理論階段；長(zhǎng)期隨訪尚未完善，不足以全面反映病程進(jìn)展。在以后研究中有待于進(jìn)一步完善。

【參考文獻(xiàn)】

[1] DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment[J]. Lancet Neurol, 2003, 2(1): 15-21. DOI: 10.1016/S1474-4422(03)00262-X.

[2] 中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)專家組. 中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2006, 45(2): 171-173.

Expert group of consensus on prevention and treatment of cognitive impairment in China. Consensus on prevention and treatment of cognitive impairment in China[J]. Chin J Intern Med, 2006, 45(2): 171-173.

[3] Jayaraman A, Pike CJ. Alzheimer’s disease and type 2 diabetes: multiple mechanisms contribute to interactions[J]. Curr Diab Rep, 2014, 14(4): 476. DOI: 10.1007/s11892-014-0476-2.

[4] Waldstein SR, Rice SC, Thayer JF,etal. Pulse pressure and pulse wave velocity are related to cognitive decline in the Baltimore Longitudinal Study of Aging[J]. Hypertension, 2008, 51(1): 99-104. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.093674.

[5] Chi NF, Chien LN, Ku HL,etal. Alzheimer disease and risk of stroke: a population-based cohort study[J]. Neurology, 2013, 80(8): 705-711. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828250af.

[6] Yamaguchi Y, Wada M, Sato H,etal. Impact of ambulatory blood pressure variability on cerebral small vessel disease progression and cognitive decline in community-based elderly Japanese[J]. Am J Hypertens, 2014, 27(10): 1257-1267. DOI: 10.1093/ajh/hpu045.

[7] Alperovitch A, Blachier M, Soumare A,etal. Blood pressure variability and risk of dementia in an elderly cohort, the Three-City Study[J]. Alzheimers Dement, 2014, 10(5 Suppl): S330-S337. DOI: 10.1016/j.jalz.2013.05.1777.

[8] Lattanzi S, Luzzi S, Provinciali L,etal. Blood pressure variability predicts cognitive decline in Alzheimer’s disease patients[J]. Neurobiol Aging, 2014, 35(10): 2282-2287. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.04.023.

[9] 鄭桃林, 劉 超, 何 偉, 等. 原發(fā)性高血壓合并輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(8): 613-616. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.08.145.

Zheng TL, Liu C, He W,etal. Correlation of essential hypertension and mild cognitive impairment in the elderly[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(8): 613-616. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.08.145.

[10] 薛 敏, 魏 菁. 高血壓患者認(rèn)知功能及危險(xiǎn)因素的分析[J]. 解放軍護(hù)理雜志, 2007, 24(9B): 16-18. DOI: 10.3969/j.issn.1008-9993.2007.09.007.

Xue M, Wei J. Cognitive function of patients with essential hypertension and its risk factors[J]. Nurs J Chin PLA, 2007, 24(9B): 16-18. DOI: 10.3969/j.issn.1008-9993.2007.09.007.

[11] Efimova IY, Efimova NY, Triss SV,etal. Brain perfusion and cognitive function changes in hypertensive patients[J]. Hypertens Res, 2008, 31(4): 673-678. DOI: 10.1291/hypres.31.673.

[12] 王 平, 曾 慧. 高血壓與認(rèn)知功能關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2011, 14(2C): 677-679. DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2011.06.039.

Wang P, Zeng H. Research progresses on the relationship between hypertension and cogntitive function[J]. Chin Gen Pract, 2011, 14(2C): 677-679. DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2011.06.039.

[13] Semplicini A, Inverso G, Realdi A,etal. Blood pressure control has distinct effect on executive function, attention, memory and markers of cerebrovascular damage[J]. J Hum Hypertens, 2011, 25(2): 80-87. DOI: 10.1038/jhh.2010.28.

[14] Harrison LB, Raskin P, Lingvay I. Response to comment on: Harrisionetal. β-cell function preservation after 3.5 years of intensive diabetes therapy.Diabetes Care 2012; 35: 1406-1412[J]. Diabetes Care, 2013, 36(1): e17. DOI: 10.2337/dc12-1659.

[15] Luchsinger JA, Tang MX, Shea S,etal. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer disease[J]. Neurology, 2004, 63(7): 1187-1192. DOI: 10.1212/01.WNL.0000140292.04932.87.

[16] Kalmijn S, Feskens EJ, Laxmer LJ,etal. Glucose intolerance, hyperinsulinaemia and cognitive function in a general population of elderly men[J]. Diabetologia, 1995, 38(9): 1096-1102. DOI: 10.1007/s001250050397.