劉蜀 王蘭 吳培新

(貴陽(yáng)市婦幼保健院，貴州 貴陽(yáng) 550003)

hnRNP A2/B1在乳腺癌組織中表達(dá)水平及其凋亡調(diào)控的研究

劉蜀 王蘭 吳培新

(貴陽(yáng)市婦幼保健院，貴州 貴陽(yáng) 550003)

目的 檢測(cè)乳腺癌組織標(biāo)本中hnRNP A2/B1的表達(dá)水平；探討hnRNP A2/B1基因?qū)θ橄侔┘?xì)胞株 MCF-7 凋亡的影響。方法 選取乳腺癌患者40例、乳腺纖維瘤患者20例(對(duì)照)，采用免疫組化方法檢測(cè)組織中hnRNP A2/B1的表達(dá)水平；體外培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7，并將hnRNP A2/B1 siRNA轉(zhuǎn)染至MCF-7中，TUNEL法檢測(cè)轉(zhuǎn)染前后MCF-7細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果 40例乳腺癌組織標(biāo)本中36例有hnRNP A2/B1陽(yáng)性表達(dá)，而作為對(duì)照的乳腺纖維瘤組織中只有3例有hnRNP A2/B1陽(yáng)性表達(dá)，乳腺纖維瘤組與乳腺癌組hnRNP A2/B1表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。體外培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞MCF-7在轉(zhuǎn)染hnRNP A2/B1 siRNA后，MCF-7細(xì)胞凋亡明顯增加。結(jié)論 hnRNP A2/B1 在乳腺癌組織中的表達(dá)較乳腺纖維瘤組織高，推測(cè)hnRNP A2/B1與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。通過(guò)siRNA干預(yù)、降低hnRNP A2/B1的表達(dá)水平可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，提示hnRNP A2/B1可能通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞失巢凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生。

乳腺癌細(xì)胞; hnRNP A2/B1; 細(xì)胞凋亡

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，全世界每年約有120萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌，多數(shù)于40～45歲死亡[1]。新的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞癌變是由于信號(hào)通路途徑發(fā)生了改變，即細(xì)胞接受了異常的生長(zhǎng)、增殖、分化信號(hào)所致[2]。信號(hào)分子的異常激活在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移中起非常重要的作用，其中以核內(nèi)不均一性核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNPs)及相關(guān)信號(hào)分子的激活尤為矚目[3]。作為hnRNPs家族成員之一的核內(nèi)不均一核糖核蛋白 A2/B1是脊椎動(dòng)物前體 mRNA結(jié)合蛋白, 是hnRNP 家族的核心成員。一般認(rèn)為它可能參與了mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)；此外由于 hnRNPA2 /B1 能結(jié)合單鏈 DNA, 故可能在 DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及重組中也起作用[4]。目前越來(lái)越多的證據(jù)[5]支持 hnRNP A2/B1 與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和癌變存在密切關(guān)系。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)hnRNP A2 /B1在肺癌組織中表達(dá)增高，在口腔與食管癌的鱗癌中以及某些自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡組織中其表達(dá)也出現(xiàn)了上調(diào)的現(xiàn)象，但發(fā)生機(jī)制尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)hnRNP A2/B1 在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，并通過(guò)siRNA干預(yù)、降低hnRNP A2/B1的表達(dá)水平，了解其對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響，從而推測(cè)其是否與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)分組

實(shí)驗(yàn)組：女性40例，選自貴陽(yáng)市婦幼保健院2005年1月至2009年1月間乳腺癌患者；對(duì)照組：女性20例，選自貴陽(yáng)市婦幼保健院同期乳腺纖維瘤患者。全部病例診斷在術(shù)中或術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，所有乳腺癌病例術(shù)前均未接受任何放化療。腫瘤組織取出后10 min內(nèi)福爾馬林固定，后制成石蠟切片。

1.2 材料

鼠抗人hnRNP A2/B1單克隆抗體(美國(guó)Sigma公司)；SP-9002小鼠免疫組化試劑盒(北京中杉金橋公司)；MCF-7乳腺癌細(xì)胞株(中科院上海生命科學(xué)研究院細(xì)胞資源中心)；hnRNP A2/B1的siRNA(上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成)；0.01M PBS(北京市中杉金橋公司)；濃縮型DAB試劑盒(北京中杉金橋)；DMEM培養(yǎng)基、特級(jí)胎牛血清(美國(guó)Gibico公司)；Protein A/G PLUS Agarose(美國(guó)Santa Cruz公司)；complete，Mini，EDTA-Free蛋白酶抑制劑(美國(guó)Roche公司)；MTT比色法細(xì)胞繁殖定量試劑盒(美國(guó)Genmed公司)；Matrigel(美國(guó)BD Biosciences公司)；Fibronectin(美國(guó)BD Biosciences公司)；TUNEL法細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

本實(shí)驗(yàn)在貴陽(yáng)市婦幼保健院病理科及第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院乳腺中心實(shí)驗(yàn)室完成。

1.3.1 免疫組化檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞中hnRNPA2/B1的表達(dá) 操作流程嚴(yán)格按免疫組化試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。結(jié)果判斷：每例組織切片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍(HPFs×400)視野，并計(jì)數(shù)500個(gè)乳腺癌細(xì)胞。陽(yáng)性細(xì)胞比例<5%為(-)； 5%～25%為(+)；25%～50%為(++)；>50%為(+++)[8]。

1.3.2 檢測(cè)hnRNP A2/B1對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響 (1)設(shè)計(jì)hnRNP A2/B1的siRNA：應(yīng)用 Premier5.0軟件設(shè)計(jì)引物，并交由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成。上游引物 ：5’GGACGCCUUCUCUUAGAGA dTdT 3’；下游引物：3’dTdTCCUGCGGAAGAGAAUCUCU 5’。(2)細(xì)胞培養(yǎng)：1)細(xì)胞復(fù)蘇及培養(yǎng)：將凍存的MCF-7細(xì)胞加入5mL DMEM培養(yǎng)基，根據(jù)情況對(duì)細(xì)胞進(jìn)行換液，待細(xì)胞生長(zhǎng)至80%以上時(shí)可進(jìn)行細(xì)胞傳代。2)細(xì)胞傳代：觀察細(xì)胞形態(tài)，待細(xì)胞形態(tài)由梭型轉(zhuǎn)變?yōu)閳A形后，棄去胰酶并立即加入DMEM培養(yǎng)基終止反應(yīng)，充分吹打使細(xì)胞分散后加入細(xì)胞培養(yǎng)瓶中。(3)細(xì)胞轉(zhuǎn)染：按照Promega公司codebreaker siRNA轉(zhuǎn)染試劑轉(zhuǎn)染方法進(jìn)行。(4)Western-Blot檢測(cè)蛋白表達(dá)水平變化：蛋白樣品制備好后進(jìn)行蛋白定量(BCA法)，定量方法按照美國(guó)PREICE公司提供的BCA Protein Assay Kit說(shuō)明書(shū)操作。然后進(jìn)行蛋白質(zhì)SDS-PAGE電泳、轉(zhuǎn)膜、化學(xué)發(fā)光、顯影及定影。(5)TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡： 嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。評(píng)估方法：在光鏡下以高倍鏡 (×400)隨機(jī)選取10 個(gè)視野，計(jì)算凋亡細(xì)胞數(shù)及未凋亡細(xì)胞數(shù)。結(jié)果取平均數(shù)計(jì)算凋亡指數(shù)(AI)：凋亡細(xì)胞百分率=凋亡細(xì)胞總數(shù)/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多組均數(shù)間比較采用相關(guān)分析法，兩總體均值比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，P<0.01示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 免疫組化檢測(cè)hnRNP A2/B1在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)

hnRNP A2/B1在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)主要位于胞核內(nèi)，棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)。40例乳腺癌組織標(biāo)本中36例呈陽(yáng)性表達(dá)，而作為對(duì)照的乳腺纖維瘤組織中只有3例有hnRNP A2/B1陽(yáng)性表達(dá)(表1、圖1)。對(duì)乳腺癌組與乳腺纖維瘤對(duì)照組做兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示乳腺纖維瘤組與乳腺癌組hnRNP A2/B1表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 兩組組織標(biāo)本中hnRNP A2/B1陽(yáng)性表達(dá)

圖1 兩組組織標(biāo)本中hnRNP A2/B1的表達(dá)

2.2 hnRNP A2/B1siRNA對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響

MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)染hnRNP A2/B1 siRNA后 ,用熒光二抗進(jìn)行孵育，于熒光顯微鏡下觀察hnRNP A2/B1的表達(dá) , 48 h左右轉(zhuǎn)染表達(dá)最強(qiáng)。見(jiàn)圖2。

圖2 轉(zhuǎn)染48h后hnRNP A2/B1的表達(dá)

Western-Blot檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染hnRNP A2/B1 siRNA后的表達(dá)情況見(jiàn)圖3。

注：1未轉(zhuǎn)染 2轉(zhuǎn)染空白質(zhì)粒 3轉(zhuǎn)染后

TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡結(jié)果：與未轉(zhuǎn)染組相比，轉(zhuǎn)染hnRNP A2/B1siRNA后，MCF-7細(xì)胞凋亡發(fā)生率明顯升高(圖4)，而轉(zhuǎn)染GFP的MCF-7細(xì)胞與未轉(zhuǎn)染細(xì)胞間無(wú)明顯差異。以上結(jié)果提示，抑制hnRNP A2/B1活性后可以促進(jìn)MCF-7乳腺癌細(xì)胞凋亡。

圖4 TUNEL法檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞凋亡

3 討 論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一 ，但其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，影響乳腺癌發(fā)病的因素也很多。

hnRNPs及相關(guān)信號(hào)分子的異常激活在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移中起非常重要的作用。hnRNP是一種核內(nèi)的 RNA 結(jié)合蛋白[9], 是由 30多個(gè)蛋白質(zhì)小分子構(gòu)成的復(fù)合體 ,包括 A1-U 等 30多個(gè)小分子, 特別是 A、B組為基本核心成分。hnRNP A2 與hnRNP B1結(jié)構(gòu)相似, 高度同源。一般認(rèn)為兩者是由同一基因( hnRNP A2/B1)起源, 經(jīng)過(guò)剪接、插入而形成的變異體。因此, 常將兩者合稱(chēng)為hnRNPA2/ B1。hnRNP A2/B1是一種重要的 RNA 連接蛋白, 是細(xì)胞核中異質(zhì)性細(xì)胞核糖蛋白核心復(fù)合體的主要成分[10]，參與許多重要的細(xì)胞生理作用, 包括RNA 的拼接, Pre-mRNA 的成熟和降解, 端粒、端粒酶DNA 序列的調(diào)節(jié),mRNA 由胞核到胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié), 細(xì)胞有絲分裂、成熟、分化及凋亡的調(diào)節(jié)等[11-21]。它在癌細(xì)胞和增殖的細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，可能是細(xì)胞癌變的原因之一[22]。目前越來(lái)越多的證據(jù)支持 hnRNP A2/B1 與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和癌變密切相關(guān)[23]。此外許多腫瘤都存在微衛(wèi)星改變(microsatellite alter-ation， MA )和雜合性丟失 (LOH )。有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)不僅MA 與 hnRNP A2/B1 表達(dá)過(guò)度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，而且那些有兩個(gè)以上 MA 發(fā)生位點(diǎn)者更有可能存在 hnRNP A2/B1 的表達(dá)過(guò)度，提示它有可能是一種癌生長(zhǎng)蛋白。同時(shí)越來(lái)越多的資料表明 hnRNP A2/B1 在良性與惡性組織中的表達(dá)存在明顯差異，顯示為正?；蛄夹越M織的不表達(dá)或低表達(dá)以及惡性組織的高表達(dá)，甚至于從正常到惡性組織的表達(dá)呈遞增現(xiàn)象。

在本實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，40例實(shí)驗(yàn)組乳腺癌組織標(biāo)本中36例呈hnRNP A2/B1陽(yáng)性表達(dá)，而作為對(duì)照組的乳腺纖維瘤組織中只有3例陽(yáng)性表達(dá)，兩組在hnRNP A2/B1表達(dá)水平上差異顯著(P<0.01)。這一結(jié)果與Pino等[25]的報(bào)道基本一致。

hnRNP A2/B1作為一種重要的 RNA 連接蛋白，參與細(xì)胞有絲分裂、成熟、分化及凋亡的調(diào)節(jié)等重要的細(xì)胞生理作用。細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)廣泛存在的一種重要生命過(guò)程，凋亡對(duì)組織器官的生理調(diào)節(jié)、病理發(fā)生和細(xì)胞死亡的自身調(diào)節(jié)作用已被證實(shí)，在脫離原來(lái)生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的細(xì)胞凋亡稱(chēng)為失巢凋亡。失巢凋亡的意義在于防止這些脫落的細(xì)胞種植并生長(zhǎng)于其它不適宜的地方。而腫瘤細(xì)胞，尤其是一些容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤細(xì)胞，具有極強(qiáng)的抗失巢凋亡特性，從瘤體上脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后并不發(fā)生凋亡，從而完成轉(zhuǎn)移過(guò)程。而抵抗失巢凋亡的能力在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著非常重要的作用。本實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)hnRNP A2/B1的siRNA并轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞MCF-7，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后乳腺癌細(xì)胞株MCF-7凋亡明顯增加，說(shuō)明hnRNP A2/B1 蛋白表達(dá)受抑制后，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這表明hnRNP A2/B1有可能是通過(guò)抗凋亡影響乳腺癌發(fā)生。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)hnRNP A2/B1在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著增高，推測(cè)hnRNP A2/B1高表達(dá)可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)；通過(guò)RNAi干預(yù)、降低hnRNP A2/B1的表達(dá)水平可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，提示hnRNP A2/B1可能通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞失巢凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果有助于豐富對(duì)乳腺癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為尋找干預(yù)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)提供了一定的理論支持，有助于改善乳腺癌患者的預(yù)后。

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Study on the expression of hnRNP A2/B1 and its effect on apoptosis in breast cancer

LiuShu,WangLan,WuPeixin.

GuiyangMaternalandChildren'sHealth-CareHospital.Guiyang550003,China.

Objective To detect the expression of hnRNP A2/B1 in breast cancer tissue and to investigate the effect of hnRNP A2/B1 on apoptosis of breast cancer cell line MCF-7. Methods 40 breast cancer tissue samples were from Guiyang Maternal and Children's Health-Care Hospital from January, 2005 to January, 2009. 20 breast fibroadenoma tissue samples were used as control. The expression of hnRNP A2/B1 in breast cancer was detected by Immunohistochemistry (IHC). hnRNP A2/B1 siRNA was transfected into breast cancer cell line MCF-7. Apoptosis of MCF-7 was investigated using TUNEL. Results 36 of 40 breast cancer tissue samples were positive for the expression of hnRNP A2/B1, while only 3 of 20 breast fibroadenoma tissue samples were positive. There were statistical significantly differences on hnRNP A2/B1 expression between breast cancer and breast fibroadenoma (P<0.01). After hnRNP A2/B1 siRNA was transfected into breast cancer cell line MCF-7, the apoptosis of MCF-7 cells was significantly increased. Conclusion hnRNP A2/B1 is highly expressed in breast cancer than that in breast fibroadenoma. Transfection with hnRNP A2/B1 siRNA can promote the apoptosis of breast cancer cells.

Breast cancer cell; hnRNP A2/B1; Apoptosis

R-33；R73-3

A

1000-744X(2016)02-0123-04

2015-11-12)