皮陽 魏寶柱 錢成 吳慧婷 曹建雷 馮鴻 王揚淦

210008 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學科(皮陽)；430071 武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科(魏寶柱、錢成、曹建雷、馮鴻、王揚淦)；435500 武漢，長江航運總醫(yī)院心血管內(nèi)科(吳慧婷)

·薈萃分析·

曲美他嗪治療缺血性心肌病效果的薈萃分析

皮陽 魏寶柱 錢成 吳慧婷 曹建雷 馮鴻 王揚淦

210008 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學科(皮陽)；430071 武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科(魏寶柱、錢成、曹建雷、馮鴻、王揚淦)；435500 武漢，長江航運總醫(yī)院心血管內(nèi)科(吳慧婷)

目的 評估曲美他嗪治療缺血性心肌病患者的療效。方法在PubMed，EMBASE和Cochrane等數(shù)據(jù)庫中進行系統(tǒng)性文獻檢索，檢索時限為2015年3月以前，并在各納入文獻和相關(guān)綜述的引文目錄中尋找額外的合適的研究。采用固定或隨機效應(yīng)模型計算合并危險比(RR)和加權(quán)平均差(WMD)。結(jié)果共納入13項隨機對照試驗共737例接受曲美他嗪或安慰劑治療的缺血性心肌病患者。曲美他嗪可以明顯改善左心室射血分數(shù)(WMD=6.98，95%CI：5.52～8.45，Z=9.35，P<0.001)，6 min步行距離(WMD=83.39，95%CI：21.36～145.43，Z=2.63，P=0.008)和紐約心功能分級(NYHA)(WMD=4.28，95%CI：-0.95～-0.35，Z=4.28，P<0.001)。此外，曲美他嗪還顯著降低左心室收縮末期內(nèi)徑(WMD=-6.14，95%CI：-7.55～-4.74，Z=8.57，P<0.001)，左心室舒張末期內(nèi)徑(WMD=-5.23，95%CI：-6.04～-4.41，Z=12.57，P<0.001)，左心室收縮末期容量(WMD=-13.22，95%CI：-21.89～-4.56，Z=2.99，P=0.003)，左心室舒張末期容量(WMD=-11.36，95%CI：-14.22～-8.50，Z=7.79，P<0.001)，室壁運動評分指數(shù)(WMD=-0.22，95%CI： - 0.33～-0.11，Z=3.99，P<0.001)，心血管事件和住院率(RR=0.35，95%CI：0.22～0.56，Z=1.74，P<0.001)。然而，在CRP水平和全因死亡率，曲美他嗪和安慰劑比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論在缺血性心肌病患者中，曲美他嗪可以有效改善臨床癥狀和心功能，并且可以減少心臟原因的住院風險。

曲美他嗪； 缺血性心肌??； 隨機對照試驗； 系統(tǒng)評價； Meta分析

缺血性心肌病(ischemiccardiomyopathy，ICM)是由冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌長期缺血，導致心肌彌漫性纖維化，產(chǎn)生與原發(fā)性擴張型心肌病類似的綜合征。隨著冠心病發(fā)病率的不斷上升，ICM對人類健康所造成的危害日漸嚴重。1995年WHO/ISFC對ICM的定義為：表現(xiàn)為擴張型心肌病，伴收縮功能損害，是由于心肌長期缺血引起的，故其發(fā)病與冠心病有著密切聯(lián)系[1]。

曲美他嗪是作用于心肌代謝的藥物，其作用機制是抑制線粒體內(nèi)長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-ketoacyl coenzyme A thiolase)[2]，使能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP并增加磷脂的合成，從而使心肌細胞的能量產(chǎn)生最優(yōu)化[3]。通過抑制脂肪酸的β氧化途徑，刺激糖代謝，從而增加心肌對缺血損傷的耐受能力[4]。

目前有4項Meta分析評價了曲美他嗪在心衰方面的治療效果，但在某些結(jié)論上仍然存在爭議，因為4項Meta分析納入的研究中，并不是所有的參與者都是缺血原因所致的心功能障礙[5-8]。最近的一項研究認為對于非缺血所致的心功能障礙患者，曲美他嗪并不能明顯改善左室射血分數(shù)、運動耐量和生活質(zhì)量[9]。很多隨機臨床試驗已經(jīng)來評估曲美他嗪在ICM患者臨床癥狀、心功能、運動耐量、生活質(zhì)量、死亡率、心血管事件和住院率方面的療效。但到目前為止，尚無Meta分析來評價曲美他嗪在ICM中的治療效果。因此，我們納入13項RCT來進行Meta分析，探討曲美他嗪治療ICM的有效性。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索方法

在PubMed，Embase和Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫中檢索2015年3月以前的相關(guān)文獻，英文關(guān)鍵詞為“trimetazidine”、“ischemic cardiomyopathy”、“randomized controlled trials”，中文檢索詞為“曲美他嗪”、“ICM”、“隨機對照試驗”，并在參考文獻目錄中的研究和綜述中尋找額外的合適的研究。

1.2 文獻納入標準

研究設(shè)計：曲美他嗪對ICM的治療效果的隨機對照試驗(RCT)，無語言、人種和發(fā)表狀態(tài)的限制。治療的持續(xù)時間應(yīng)不少于兩個月。

研究對象：年齡>18歲的ICM患者，符合WHO/ISFC制定的ICM診斷標準。

干預(yù)措施：試驗組給予40～70 mg/d，口服，其他常規(guī)治療與對照組相同；對照組給予安慰劑及硝酸酯類、抗血小板藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療。

結(jié)局指標：(1)全因死亡率，心血管事件和住院治療率；(2)左心室結(jié)構(gòu)和功能(如左室射血分數(shù)，左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期容積、左室舒張末期容積和室壁運動評分指數(shù))；(3)心臟功能[如紐約心功能(NYHA)分級和6 min步行距離]；(4)血清標記物[如血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平]。

1.3 文獻排除標準

(1)重復文獻；(2)綜述；(3)非RCT；(4)含有特發(fā)性擴張型心肌病，高血壓心肌病和瓣膜性心肌病等病例的臨床試驗；(5)數(shù)據(jù)不完整且索取未果。

1.4 資料提取

兩位研究者獨立分析所有可能符合條件的研究并提取各研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)提取和分析中的差異通過第三位研究員組織討論或協(xié)商解決。內(nèi)容包括：研究者、曲美他嗪組合對照組樣本量、平均年齡、結(jié)局指標相關(guān)參數(shù)、曲美他嗪劑量等。

1.5 納入文獻質(zhì)量評價

采用Jadad評分[10]，進行評價通過以下5個標準進行：(1)是否分配隱藏；(2)是否生成隨機序列；(3)是否盲法；(4)是否隨訪；(5)是否有對失訪或退出描述。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用風險比(RR)和95%置信區(qū)間(CI)對二分類數(shù)據(jù)進行分析，并采用加權(quán)平均差(WMD)對連續(xù)變量進行分析。采用I2統(tǒng)計量行異質(zhì)性分析，當存在顯著異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)的時候，采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。通過敏感性分析(每次排除一項研究)來評估每個功效指標的穩(wěn)定性。此外，通過Begg檢驗和Egger回歸不對稱分析來檢驗發(fā)表偏倚。數(shù)據(jù)分析通過STATA12.0(StataCorp，College Station，Texas)進行。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征

初檢共檢索到129篇相關(guān)文獻，通過查看摘要或全文，最終共13項RCT[11-23]滿足納入標準。共納入737例受試者，其中曲美他嗪組368例，安慰劑組369例。在所有納入的研究中，曲美他嗪都通過口服給藥，劑量在每日40～70 mg之間，時間持續(xù)2～48個月。在這13項研究中，11項研究中描述了左室射血分數(shù)[11-18，20-22]，5項描述了NYHA心功能分級[15-16，18-20，23]，5項左室舒張末期容積[12-13，15，18，20]，4項左室收縮末期容積[12-13，15，20]，4項室壁運動評分指數(shù)[14-15，17，20]，3項左室舒張末期內(nèi)徑[13-15]，3項左室收縮末期內(nèi)徑[13-15]，3項6 min步行距離[18-20]，3項全因死亡率[16-17，19]，2項CRP[16，21]和2項心血管事件及入院風險[15，19]。納入試驗的特征見表1。

表1 納入各研究特征

表2 Jadad量表評價納入RCT的質(zhì)量

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

Jadad量表是基于隨機性描述、隨機序列生成、盲法、隨訪、失訪或退出描述的評分，分數(shù)從2分到5分(表2)。大部分納入的研究的Jadad評分都超過3分，表明絕大多數(shù)研究是高質(zhì)量的。

2.3 曲美他嗪治療效果評價

全因死亡率、心血管事件和住院率的研究結(jié)果顯示曲美他嗪組全因死亡率并不比安慰劑組低(RR=0.43，95%CI：0.16～1.12，Z=1.73，P=0.083)(圖1)。此外，與安慰劑組相比，曲美他嗪可以減少心血管事件和住院治療(RR= 0.35，95%CI：0.22～0.56，Z=1.74，P<0.001)(圖2)。

左心室結(jié)構(gòu)和功能的Meta分析結(jié)果顯示，加用曲美他嗪治療在左室射血分數(shù)改善上優(yōu)于標準治療(WMD=6.98，95%CI：5.52～8.45，Z=9.35，P<0.001)(圖3)。此外，曲美他嗪治療顯著降低左室收縮末期內(nèi)徑(WMD=-6.14，95%CI：-7.55～-4.74，Z=8.57，P<0.001)，左室舒張末期內(nèi)徑(WMD=-5.23，95%CI：-6.04～-4.41，Z=12.57，P<0.001)，左室收縮末期容積(WMD=-13.22，95%CI：-21.89～-4.56，Z=2.99，P=0.003)和左室舒張末期容積(WMD=-11.36，95%CI：-14.22～-8.50，Z=7.79，P<0.001)。此外，曲美他嗪療法也與室壁運動評分指數(shù)下降有明顯相關(guān)性(WMD=-0.22，95%CI：-0.33～-0.11，Z=3.99，P<0.001)，表3。

圖1 全因死亡率森林圖

圖2 心血管事件和入院風險森林圖

表3 各結(jié)局指標的WMD及95%CI

心功能Meta分析顯示曲美他嗪組在改善NYHA分級(WMD=4.28，95%CI：-0.95～-0.35，Z=4.28，P<0.001)，6 min步行距離(WMD=83.39，95%CI：21.36～145.43，Z=2.63，P= 0.008)較安慰劑組更為有效。

曲美他嗪組與安慰劑組血清標志物相比，血清CRP水平并沒有顯著減少(WMD=-2.52，95%CI：-5.05～0.00，Z=1.96，P=0.05)(表3)。納入的13項研究中未提到曲美他嗪引起的不良反應(yīng)。敏感性分析每次刪除一篇文獻后，未發(fā)現(xiàn)任何效應(yīng)指標有明顯改變。發(fā)表偏倚通過Egger檢驗(P=0.646)和Begg檢驗(P=0.876)，在LVEF方面未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

3 討論

此Meta分析的主要發(fā)現(xiàn)是加用曲美他嗪可以使ICM患者在LVEF、6 min步行距離、NYHA分級方面獲益。曲美他嗪與安慰劑相比也可以使左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期容積、左室舒張末期容積、室壁運動評分指數(shù)和心血管事件和住院風險顯著下降。然而在標準療法基礎(chǔ)上增加使用曲美他嗪并不能降低ICM患者全因死亡率和CRP水平。

越來越多的證據(jù)表明，左室功能不全伴ICM患者發(fā)病的主要原因是底物能量代謝的變化[24]。通過代謝途徑起作用的抗缺血藥物曲美他嗪已被證實是治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的有效藥物[25-26]，它既不影響血壓也不影響心率。因此，曲美他嗪可能有巨大的潛力作為輔助治療來治療ICM[27]。

曲美他嗪有效的抗缺血效應(yīng)被認為是通過降低脂肪酸氧化和提高葡萄糖氧化[28]介導的，從而產(chǎn)生更多ATP[27]。此外，值得注意的是曲美他嗪通過還原磷酸化過程，抑制炎癥反應(yīng)，氧化損傷，細胞凋亡[29-30]，降低H+產(chǎn)生，降低缺血區(qū)域Na+、Ca2+積累，保護缺血區(qū)線粒體功能和ATP水平[31]，以及改善內(nèi)皮細胞功能和冠狀動脈微循環(huán)功能來起到心臟保護作用。

曲美他嗪可能在心肌重構(gòu)中發(fā)揮有益作用，此外，炎性介質(zhì)參與ICM的發(fā)病，而曲美他嗪的抗炎癥作用已被證實。此Meta分析未能發(fā)現(xiàn)曲美他嗪對CRP有任何有益效果，可能由于納入的研究樣本量較小。

圖3 射血分數(shù)森林圖

在ICM患者中，曲美他嗪對死亡率和其他主要心血管事件的影響仍有爭議。只有3項小樣本RCT描述了全因死亡率，兩項描述了心血管事件和入院風險。此Meta分析合并結(jié)果顯示曲美他嗪可以明顯降低心血管事件和入院風險。由于納入的研究樣本量較小，我們無法評估曲美他嗪對ICM患者死亡率的影響，這需要更大規(guī)模的RCT來證實。

此Meta分析也有一定的局限性。首先，納入研究的方法學質(zhì)量不理想。兩項研究[17，21]是單盲設(shè)計，兩項試驗[20，22]是開放試驗，并沒有提到盲法。所以潛在的偏倚風險不能完全排除。其次，列入本Meta分析的患者人數(shù)規(guī)模較小，所以例如全因死亡率、CRP、心血管事件和入院風險等指標的評估只是基于相對少數(shù)患者的測量。此Meta分析試圖納入所有相關(guān)試驗，并且觀察到了患者一些獲益(心功能、臨床癥狀)與曲美他嗪治療有關(guān)，但是由于樣本量較小，我們不能排除高估臨床獲益的可能性，所以此Meta分析的結(jié)果應(yīng)該謹慎解讀。第三，我們沒有獲得所有患者的個人數(shù)據(jù)。最后，隨訪時間介于2個月至48個月，差異較大。治療的持續(xù)時間的差異可能是異質(zhì)性的主要來源。

總之，此Meta分析表明，曲美他嗪可以改善ICM患者心功能和臨床癥狀，可以從NYHA分級和6 min步行距離的變化來體現(xiàn)。此外，經(jīng)過長期治療后，這些與曲美他嗪有關(guān)的功能的改善可以進一步減少心血管事件和入院風險。因此，未來需要更嚴格的多中心雙盲大樣本和長期隨訪的RCT來證實這些結(jié)論并指導臨床治療ICM。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Meta-analysis of efficacy of trimetazidine on treatment of ischemic cardiomyopathy

PiYang，WeiBaozhu，QianCheng，WuHuiting，CaoJianlei，F(xiàn)engHong，WangYanggan

IntensiveCareUnit，NanjingDrumTowerHospital，theAffiliatedHospitalofNanjingUniversity，Nanjing210008，China(PiY);DepartmentofCardiology，ZhongnanHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430071，China(WeiBZ，QianC，CaoJL，F(xiàn)engH，WangYG)；DepartmentofCardiology，YangtzeRiverShippingGeneralHospital，Wuhan435500，China(WuHT)

WangYanggan，Email：ygwang2013@163.com

Objective To assess the treatment effect of trimetazidine (TMZ) in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods An extensively systemic search of three computerized databases (PubMed，EMBASE and Cochrane databases) was performed up to March 2015，and additional appropriate studies were searched in the citations of each included literature and related reviews.Pooled risk ratio (RR) and weighted mean differences (WMD) were calculated using fixed or random effects models. Results Thirteen randomized controlled trials (RCTs) involving 737 ischemic cardiomyopathy patients treated with TMZ or placebo were included.TMZ therapy was significantly associated with improvement of left ventricular ejection fraction (WMD=6.98，95%CI：5.52 to 8.45，Z=9.35，P<0.001)，6 minute walk distance (WMD=83.39，95%CI：21.36 to 145.43，Z=2.63，P=0.008) and NYHA classification (WMD=4.28，95%CI：-0.95 to -0.35，Z=4.28，P<0.001).Moreover，TMZ treatment also markedly reduced left ventricular end-systolic diameter (WMD=-6.14，95%CI：-7.55 to -4.74，Z=8.57，P<0.001)，left ventricular end-diastolic diameter (WMD=-5.23，95%CI：-6.04 to -4.41，Z=12.57，P<0.001)，left ventricular end-systolic volume (WMD=-13.22，95%CI：-21.89 to -4.56，Z=2.99，P=0.003)，left ventricular end-diastolic volume (WMD=-11.36，95%CI：-14.22 to -8.50，Z=7.79，P<0.001)，wall motion score index (WMD=-0.22，95%CI：-0.33 to -0.11，Z=3.99，P<0.001)，and cardiovascular events and hospitalization (RR=0.35，95%CI：0.22 to 0.56，Z=1.74，P<0.001).However，there was no significant difference in C-reactive protein levels and all-cause mortality between TMZ and control group. Conclusions In patients with ischemic cardiomyopathy，TMZ treatment could effectively improve clinical symptoms and cardiac function，and reduce the risk of hospitalization for cardiac causes.

Trimetazidine； Ischemic cardiomyopathy； Randomized controlled trial； Systematic review； Meta-analysis

王揚淦，電子信箱：ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.012

2016-02- 08)