李媛媛，張云淑，王 健，栗克清，王紅英

河北省第六人民醫(yī)院心身疾病科，河北保定 071000

·論 著·

氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)化治療方案

李媛媛，張云淑，王 健，栗克清，王紅英

河北省第六人民醫(yī)院心身疾病科，河北保定 071000

目的 評價氯氮平合并其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥的有效性。方法 電子檢索Medline、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等中英文數據庫，納入關于氯氮平合并其他藥物治療難治性精神分裂癥的隨機、半隨機及臨床對照試驗。依據Cochrane 協(xié)作網RevMan 5.3版質量評價標準評價研究質量和提取數據進行Meta分析。結果 共47個研究進入Meta分析，分別是與利培酮、阿立哌唑、舒必利、齊拉西酮、無抽搐電休克、丙戊酸鹽、碳酸鋰合用的研究。分析結果顯示：氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的療效大多優(yōu)于單用氯氮平組(P均<0.05)，僅與碳酸鋰合用的Meta分析結果顯示：試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(8周：RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28；12周：RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)。結論 氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥，并不是簡單的作用相加，合用可能使神經受體功能甚至生化方面發(fā)生有益于健康的生物學變化，從而使精神功能恢復正常，病情得以控制。故針對具體患者對所用的藥物做合理配伍，有可能達到提高療效、減少不良反應的目的，可作為難治性分裂癥治療的策略之一。

氯氮平；難治性精神分裂癥；有效性； Meta分析

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：666-678

氯氮平為多受體作用的藥物，療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物。目前氯氮平被公認為是治療難治性分裂癥的最佳藥物及金標準[1- 2]。所謂難治性精神分裂癥，國內外比較公認的是1996年Kane[3]修訂的定義：(1)過去5年對3種劑量和療程適當的抗精神病藥物(至少2種不同化學結構)反應不良；(2)患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應，即使有充分的維持治療或預防治療，病情仍然復發(fā)或惡化。有研究顯示，氯氮平對50%以上的難治性精神分裂癥的效果并不明顯[4]。有學者建議使用氯氮平合并另一種多巴胺D2受體拮抗作用較強的抗精神病藥，聯(lián)合用藥已成為治療難治性精神分裂癥的新策略[5]。據統(tǒng)計，門診患者的聯(lián)合應用率為5%～18%，住院患者聯(lián)合應用率超過50%[6]，在這些藥物中，合并利培酮最為常見，然而這方面的證據支持較少。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法評價氯氮平合并其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥的有效性，以期為難治性精神分裂癥的治療方案提供參考。

資料和方法

納入、排除標準 (1)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)、半隨機對照試驗(quasi randomized controlled trial， Quasi-RCT)(如按就診日期或病歷順號尾數的奇偶數分組)以及臨床對照試驗，語種限定為中英文；(2)研究對象：確診為難治性精神分裂癥患者；(3)干預措施：氯氮平聯(lián)合其他方法與單用氯氮平比較；(4)結局指標：以陽性與陰性癥狀量表或簡明精神病評定量表減分率作為有效性指標(可能因定義不同指標有所不同)。

文獻檢索 電子檢索Medline數據庫(1998～2015年)、EMBASE.com(1998～2015年)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(1998～2015年)等中英文數據庫。使用“氯氮平”、“clozapine”、“refractory schizophrenia”等作為檢索詞并同時結合自由詞和各數據庫的主題詞進行檢索。再通過手工方式篩查納入文獻的參考文獻。

質量評價及資料提取 由2名評價員獨立篩選研究，并按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具[7]評價納入的RCT的方法學質量。篩查文獻及進行質量評價時意見不一致通過討論解決，或提交第三方判定。最后按預先設計的資料提取表提取資料。

統(tǒng)計學處理 用Cochrane協(xié)作網RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。以相對危險度(relative risk，RR)作為療效分析的統(tǒng)計量，并給出95%可信區(qū)間(95%CI)。根據可能出現的異質性因素進行亞組分析并采用χ2檢驗判斷各研究間是否存在統(tǒng)計學異質性。若異質性檢驗結果無統(tǒng)計學意義(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析，反之，則采用隨機效應模型。數據無法合并分析的采用描述性分析。納入的研究>10個采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

結 果

文獻檢索結果 共檢出文獻1262篇，剔重后余945篇。閱讀題目和摘要后排除795篇，剩下難以判斷的通過查閱全文排除68篇，最終納入中文文獻65篇、英文文獻17篇。其中RCT 78篇、非RCT 4篇。但17篇英文文獻及18篇中文文獻未提取到相關數據，故均未納入合并分析；最終進入Meta分析的文獻數量為47篇。

納入研究特征

氯氮平合并利培酮：共納入10個研究，其中8篇[8- 15]RCT，2篇[16- 17]Quasi-RCT；僅1篇[11]報告了隨機方法。所有研究均未報告分配隱藏、盲法、脫落/失訪等。1篇觀察期為4周，4篇觀察期為8周，5篇觀察期為12周(表1)。

氯氮平合并阿立哌唑：8篇中文文獻中，7篇[18- 24]RCT，1篇[25]Quasi-RCT；3篇[23- 25]報告了脫落與失訪。所有研究均未報告隨機方法、分配隱藏、盲法等。4篇觀察期為8周，3篇觀察期為12周，1篇觀察期為24周(表2)。

氯氮平合并舒必利：2篇文獻報告了氯氮平合并舒必利的結果，1篇Quasi-RCT[26]，觀察期為12周，1篇RCT[27]，觀察期為8周； 2個研究均未報告隨機方法、分配隱藏、盲法、脫落與失訪等(表3)。

氯氮平合并齊拉西酮：10篇文獻報告了氯氮平合并齊拉西酮的結果，9篇[28- 36]RCT，1篇Quasi-RCT[37]；1篇[29]報告了隨機方法，1篇[36]報告了脫落與否，但均未報告分配隱藏、盲法等。1篇[28]觀察期為4周，2篇[29- 30]觀察期為8周，7篇[31- 37]觀察期為12周(表4)。

氯氮平合并無抽搐電休克：10篇文獻報告了氯氮平合并無抽搐電休克(modified electroconvulsive therapy，MECT)的結果，2篇Quasi-RCT[38- 39]，8篇RCT[40- 47]，3篇[45- 47]報告了隨機方法，4篇[41，44- 46]報告了脫落/失訪。10篇文獻均未報告分配隱藏及盲法等。4篇[39，43，45- 46]觀察期為8周，6篇[38，40- 42，44，47]觀察期為12周(表5)。

表 1 合并利培酮文獻的基本情況

T：試驗組；C：對照組；n1’：試驗組有效例數;n1：試驗組總病例數;n2’： 對照組有效例數;n2：對照組總病例數；RCT： 隨機對照試驗；Quasi-RCT：半隨機對照試驗；PANSS： 陽性與陰性癥狀量表； BPRS： 簡明精神病評定量表； Cl：氯氮平； Ri：利培酮；①：以PANSS減分率≥80%為痊愈，50%～79%為顯著進步，20%～49%為好轉，<20%為無效；②：以BPRS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效；③：以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥60%為痊愈，≥40%為顯著進步，≥20%為好轉，<20%為無效

T： treatment group； C： control group； n1’： effective number of cases in treatment group； n1：the total number of cases in treatment group； n2’： effective number of cases in control group； n2：the total number of cases in control group； RCT： randomized controlled trial； Quasi-RCT： quasi randomized controlled trial； PANSS： positive and negative syndrome scale； BPRS：brief psychiatric rating scale； Cl： clozapine； Ri： risperidone；①:recovery was defined as score-reducing rate≥80% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-79%， improved was 20%- 49%， and invalid was<20%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ③:recovery was defined as score-reducing rate≥60% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥40%， improved was≥20%， and invalid was<20%

表 2 合并阿立哌唑文獻的基本情況

Ar：阿立哌唑；①:以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進步，20%～49%為好轉，<20%為無效；②：以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進步，25%～49%為好轉，<25%為無效

Ar： aripiprazole； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 20%-49%， and invalid was<20%；②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 3 合并舒必利文獻的基本情況

Su：舒必利； ①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效

Su： sulpiride； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

氯氮平合并丙戊酸鹽：4篇文獻報告了氯氮平合并丙戊酸鹽的結果，均為RCT，1篇[48]觀察期為8周，3篇[49- 51]觀察期為12周，2篇[50- 51]報告了脫落/失訪。4篇文獻均未報告隨機方法、分配隱藏及盲法等(表6)。

氯氮平合并碳酸鋰： 4篇文獻報告了氯氮平合并碳酸鋰的結果，均為RCT， 4篇文獻均未報告隨機方法、分配隱藏及盲法等。2篇[51- 52]觀察期為12周，2篇[53- 54]觀察期為8周，2篇[51，53]報告了脫落/失訪(表7)。

表 4 合并齊拉西酮文獻的基本情況

Zi：齊拉西酮；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效

Zi： ziprasidone； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

質量評價 納入的所有試驗中，5個報告了隨機的方法，7個Quasi-RCT，11個RCT報告了退出/失訪及是否脫落。其他均未報道隨機方法，是否分配隱藏，是否采用盲法，證據級別均較低。

氯氮平合并其他藥物治療的有效性

合并利培酮的有效性：(1)觀察期為4周：1個研究[11]共68例患者，試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.65，95%CI=1.14～2.39，P=0.008)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為8周：4個研究[9，12- 14]共405例患者。異質性檢驗結果顯示研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析顯示，試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.02)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為12周：5個研究[8，10，15- 17]共408例患者。異質性檢驗結果顯示研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析顯示，試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.21，95%CI=1.10～1.33，P<0.0001)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖1)。

合并阿立哌唑的有效性：因異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001，I2=83%)，采用隨機效應模型進行合并分析。(1)觀察期為8周：4個研究[18，20，23- 24]共259例患者，Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI=1.05～1.53，P=0.01)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：3個研究[19，22，25]共200例患者，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.57，95%CI=0.86～2.85，P=0.14)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為24周：1個研究[21]共168例患者，Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.36，95%CI=1.59～3.51，P<0.0001)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖2)。

表 5 合并MECT文獻的基本情況

MECT：無抽搐電休克；t：次； ①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效;②:BPRS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無效

MECT： modified electroconvulsive therapy； t： times;①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as 50%- 74%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 6 合并丙戊酸鹽文獻的基本情況

Va：丙戊酸鹽；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效；②:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥30%為好轉，<30%為無效

Va： valproate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%，improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%

表 7 合并碳酸鋰文獻的基本情況

Lc：碳酸鋰；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥30%為好轉，<30%為無效；②:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，<25%為無效

Lc： lithium carbonate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

圖 1 聯(lián)合利培酮治療的有效性比較

Fig 1 Effectiveness of the combination of clozapine with risperidone

圖 2 聯(lián)合阿立哌唑治療的有效性比較

Fig 2 Effectiveness of the combination of clozapine with aripiprazole

合并舒必利的有效性：2個研究[26- 27]共納入139例患者，研究異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02，I2=82%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析顯示：試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.45，95%CI=0.85～2.46，P=0.17)，即氯氮平合并舒必利組療效未優(yōu)于單用氯氮平組(圖3)。

合并齊拉西酮的有效性：異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03，I2=58%)，采用隨機效應模型進行合并分析。(1)觀察期為4周：1個研究[28]共80例患者，試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.31，95%CI=1.07～1.61，P=0.009)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為8周：2個研究[29- 30]共101例患者，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.15，95%CI=0.85～1.55，P=0.38)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為12周：7個研究[31- 37]共616例患者，Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.17，95%CI=1.03～1.32，P=0.02)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖4)。

合并MECT的有效性：異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01，I2=72%)，采用隨機效應模型進行合并分析。(1)觀察期為8周：4個研究[39，43，45- 46]共487例患者，Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.39，95%CI=1.14～1.69，P=0.001)，即氯氮平合并MECT組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：6個研究[38，40- 42，44，47]共428例患者， Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.37，95%CI=1.22～1.53，P<0.00001)，即氯氮平合并MECT組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖5)。

圖 3 聯(lián)合舒必利治療的有效性比較

Fig 3 Effectiveness of the combination of clozapine with sulpiride

圖 4 聯(lián)合齊拉西酮治療的有效性比較

Fig 4 Effectiveness of the combination of clozapine with ziprasidone

圖 5 聯(lián)合MECT治療的有效性比較

Fig 5 Effectiveness of the combination of clozapine with MECT

合并丙戊酸鹽的有效性：4個研究共納入274例患者。(1)觀察期為8周：1個研究[48]共68例患者，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.33，95%CI=0.91～1.96，P=0.14)，即氯氮平合并丙戊酸鹽組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：3個研究[49- 51]共206例患者。異質性檢驗結果顯示研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析顯示：試驗組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.60，95%CI=1.23～2.07，P=0.0005)，即氯氮平合并丙戊酸鹽組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖6)。

合并碳酸鋰的有效性：(1)觀察期為8周：2個研究[53- 54]共納入126例患者。異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.05，I2=74%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析顯示：試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28)，即氯氮平合并碳酸鋰組療效相對單用氯氮平組無優(yōu)勢。(2)觀察期為12周：2個研究[51- 52]共121例患者。異質性檢驗結果顯示研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02，I2=82%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析顯示：試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)，即氯氮平合并碳酸鋰組療效相對單用氯氮平組無優(yōu)勢(圖7)。

圖 6 聯(lián)合丙戊酸鹽治療的有效性比較

Fig 6 Effectiveness of the combination of clozapine with valproate

圖 7 聯(lián)合碳酸鋰治療的有效性比較

Fig 7 Effectiveness of the combination of clozapine with lithium carbonate

討 論

近年來，隨著生物醫(yī)學模式向生物—心理—社會和行為醫(yī)學模式的轉變，人們在積極控制緩解精神病性癥狀和降低復發(fā)的同時，對改善患者的認知功能、提高其生活質量更加關注。精神分裂癥是一種非常頑固難以治療的精神疾病，單用一種抗精神病藥物治療往往難以奏效。

氯氮平對精神分裂癥的療效確切，成為難治性精神分裂癥的首選。單用劑量偏高，大劑量有明顯嗜睡、便秘、流涎等不良反應，長期服用可引起內分泌紊亂。但相關研究顯示該藥聯(lián)合其他藥物使用有不一樣的效果[55]。故出現了不少關于氯氮平與其他藥物合用的臨床研究。相關的隨機雙盲研究結果顯示，聯(lián)合應用兩種藥物可以起到協(xié)同增效的作用，而不增加不良反應[56]。目前利培酮是目前為止報道最多的氯氮平療效增效劑，在本研究中也有所體現。

本研究顯示，氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的療效大多優(yōu)于單用氯氮平組：與利培酮、舒必利、MECT合并治療的研究中，雖有個別研究顯示研究組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義，但Meta分析結果顯示試驗組優(yōu)于對照組；與阿立哌唑、齊拉西酮、丙戊酸鹽合并治療的研究中，短期觀察組間差異無統(tǒng)計學意義，隨著觀察期的延長組間差異開始顯現。值得注意的是，聯(lián)合舒必利、碳酸鋰的研究顯示無統(tǒng)計學意義，可能與納入的研究樣本量小及選擇性偏倚有關，尚需進一步的大規(guī)模的臨床試驗予以證實。但每個單個研究結果均顯示研究組優(yōu)于對照組。

各個合并藥物均有其藥理特性：利培酮為5-HT和D2受體平衡拮抗劑，改善記憶作用明顯，但鎮(zhèn)靜作用較?。话⒘⑦哌驅2受體和5-HT2A受體有部分拮抗作用，加上其本身也是D1受體、D2受體、5-HT1A受體部分激動劑，故能改善患者陽性、陰性癥狀和認知功能，但對于控制沖動和鎮(zhèn)靜作用較弱；齊拉西酮能拮抗5-HT2A和D2受體，對5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α1和H1受體也有親和力，因而其對陰性、陽性、認知等癥狀均有效，鎮(zhèn)靜作用也??；氯氮平有著較強的鎮(zhèn)靜作用，與之聯(lián)用，受體互補，可以減少氯氮平的劑量，改善社會功能和認知功能，具有較好的安全性和耐受性。舒必利是特異的受體拮抗劑，一般認為其對中腦邊緣系統(tǒng)D2受體作用較強，而對紋狀體D2受體系統(tǒng)作用較弱。氯氮平能阻滯5-HT受體，提高去甲腎上腺素的轉換指數，兩藥聯(lián)用可通過增強阻滯中腦邊緣系統(tǒng)受體而增強抗精神病作用；因MECT安全、不良反應小以及療效好，在精神科臨床廣泛應用。有研究表明，合并MECT是一種較好的增效策略，患者無痛苦體驗，依從性大大增加[57]。而丙戊酸鹽能增強γ-氨基丁酸的神經傳遞，合用可改善精神分裂癥的核心癥狀，可能是通過阻斷電壓敏感通道而減少了神經遞質釋放，強化了非典型抗精神病藥的D2和5-HT2A受體阻斷效應。

本研究的局限性：(1)本研究主要通過檢索電子數據庫及手工篩查納入文獻的方式來收集文獻，因檢索策略存在不足可能導致漏檢；(2)納入的所有研究質量評價結果顯示均較差，由于每個Meta分析組納入的研究數量均小于10個，未進行發(fā)表偏倚的分析，由于納入Meta分析的研究均為中文文獻，不排除發(fā)表偏倚的風險；(3)對抗精神病藥物療效的評估方法不同，至今仍沒有一個適合所有難治性精神分裂癥的描述性定義，治療有效與無效之間難以劃出嚴格的界限。什么樣的反應才算有效，不同醫(yī)院、不同醫(yī)生有各自不同的理解。且對于難治性精神分裂癥，短期內很難以“痊愈、顯著進步或無效”來評定，用量化指標來評價癥狀的變化不可避免的帶有一定的主觀性；(4)沒有對納入研究的隨機方法和分組方法進行鑒定，因此，難以確定這些研究的隨機化方法和隱蔽分組正確與否，由此不能排除選擇性偏倚的高風險；(5)未根據各研究偏倚風險評估證據質量，如：有效性的評估采用量表，為主觀指標，結果測量者如不采用盲法則對結果準確性影響較大。因此，不能排除實施偏倚和測量偏倚的風險影響。

綜上，氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥，并不是簡單的作用相加，合用可能使神經受體功能甚至生化方面發(fā)生有益于健康的生物學變化，從而使精神功能恢復正常，病情得以控制。故針對具體患者對所用的藥物做合理配伍，有可能達到提高療效、減少不良反應的目的，可作為難治性分裂癥治療的策略之一。

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Optimal Treatment Strategies of Clozapine for Refractory Schizophrenia

LI Yuan-yuan， ZHANG Yun-shu， WANG Jian， LI Ke-qing， WANG Hong-ying

Department of Psychosomatic Disorders， the Sixth People’s Hospital of Hebei Province， Baoding， Hebei 071000， China

LI Ke-qing Tel： 0312- 5079255，E-mail：like1002@sina.com

Objective To systematically evaluate the efficacy of clozapine combined with other antipsychotic drugs in the treatment of refractory schizophrenia. Methods We searched Medline， EMBASE， and China Biology Medicine databases in both English and Chinese for randomized controlled trials， quasi-randomization controlled trials， and clinical controlled trials concerning the combinations of clozapine with other antipsychotic drugs for refractory schizophrenia. Quality assessment and data extraction were conducted with the Cochrane collaboration’s RevMan 5.3 software. Results Totally 47 trials met the inclusion criteria， in which clozapine was combined with risperidone， aripiprazole， sulpiride， ziprasidone， modified electroconvulsive therapy， valproate， or lithium carbonate， respectively. Analysis showed that most combination strategies were superior to clozapoine alone (P<0.05)， except for the combination with lithium carbonate(8 weeks：RR=1.27， 95%CI=0.82-1.97，P=0.28； 12 weeks：RR=1.53， 95%CI=0.45-5.13，P=0.49).Conclusion Reasonable combination of clozapine with other drugs may improve the therapeutic effectiveness and reduce adverse reactions and thus can be effectively used for treating refractory schizophrenia.

clozapine； refractory schizophrenia； efficacy； Meta-analysis

河北省青年基金(20120254)Supported by the Youth Fund Project of Hebei Province(20120254)

栗克清 電話：0312- 5079255，電子郵件：like1002@sina.com

R749

A

1000- 503X(2016)06- 0666- 13

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.008

2016- 03- 29)