仇為民

(揚州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚州225200)

晚期肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預后的關系

仇為民

(揚州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚州225200)

目的 探討晚期肺鱗癌患者核糖核酸還原亞單位M1(RRM1)基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預后的關系。方法 對122例晚期肺鱗癌患者進行RRM1 C37A、RRM1 C524T位點基因多態(tài)性檢測，并均給予吉西他濱方案化療。化療3個療程結束時評價各基因型患者的化療效果；統(tǒng)計化療過程中各基因型患者出現(xiàn)的毒副反應情況；所有患者隨訪至2016年1月，統(tǒng)計各基因型患者死亡、轉移、復發(fā)情況。結果 RRM1 C37A、RRM1 C524T位點各基因型患者化療有效率比較P均>0.05。RRM1 C37A位點C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐發(fā)生率為65.4%(17/26)，3～4級白細胞減少發(fā)生率為65.4%(17/26)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。RRM1 C37A位點C/C基因型患者隨訪期間死亡2例(7.7%)、轉移3例(11.5%)、復發(fā)3例(11.5%)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。結論 晚期肺鱗癌患者RRM1 C37A位點C/C基因型患者吉西他濱化療毒副反應重、預后差。

肺鱗癌；核糖核酸還原亞單位M1；基因多態(tài)性；吉西他濱

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時已屬于腫瘤晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，需進行以全身化療為主的綜合治療。鱗癌是肺癌常見病理類型，對化療藥物較為敏感，以吉西他濱為主的化療方案是目前治療肺鱗癌的主要方案，但化療效果存在個體差異[1]。核糖核酸還原亞單位M1(RRM1)是DNA損傷修復過程中的關鍵酶，是吉西他濱的作用靶點[2]。本研究探討晚期肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月～2015年5月在揚州市江都人民醫(yī)院確診為晚期肺鱗癌并接受吉西他濱化療的患者122例，男72例、女50例，年齡(52.8±6.9)歲，BMI 22.1±3.2，Ⅲ期84例、Ⅳ期38例，低分化60例、中分化36例、高分化26例。排除合并嚴重心血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、精神異常、嚴重免疫功能缺陷等患者及妊娠者。

1.2 基因多態(tài)性檢測 患者入院時均采集外周血液標本，采用DNA分離試劑盒(Promega公司)及eppendorf核酸定量儀分離DNA并檢測其含量，采用ABI-2700型測序及擴增儀擴增RRM1 C37A、RRM1 C524T位點的相應基因片段，雙相測序法分析PCR產(chǎn)物，確定RRM1 C37A、RRM1 C524T位點的基因型，具體方法參照文獻[5]。結果顯示，122例患者中RRM1 C37A位點基因型為A/A 89例、C/C 26例、A/C 7例；RRM1 C524T位點基因型為T/T 76例、C/T 37例、A/A 9例。各基因型患者性別、年齡、腫瘤臨床分期及分化程度等資料均具有可比性。

1.3 化療方案 化療前均常規(guī)給予葉酸、維生素等對癥支持治療?；煼桨福杭魉麨I1 000 mg/m2靜滴，第1、8、15天；順鉑 60 mg/m2靜滴，第1～3天；28天為一個療程，均連續(xù)化療3個療程。

1.4 相關指標觀察 ①化療效果：化療3個療程結束時依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準評價各基因型患者化療效果。目標病灶最長直徑總和增大>20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展(PD)，目標病灶最長直徑總和縮小≥30%為部分緩解(PR)，目標病灶最長直徑總和變化介于PD、PR之間為穩(wěn)定(SD)，所有已知病灶消失為完全緩解(CR)。PR、CR均記為有效，計算化療有效率(RR)。②毒副反應：統(tǒng)計化療過程中各基因型患者出現(xiàn)各級中性粒細胞減少、惡性嘔吐的例數(shù)，中性粒細胞減少、惡性嘔吐分級標準參照國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)3.0版。③預后：所有患者隨訪至2016年1月，統(tǒng)計各基因型患者死亡、轉移及復發(fā)情況。每個療程后均常規(guī)檢測患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片等，觀察腫瘤轉移或復發(fā)情況。轉移、復發(fā)診斷標準參照第7版《內科學》。

2 結果

2.1 化療效果RRM1C37A位點A/A基因型患者RR為24.8%(22/89)、C/C為26.9%(7/26)、A/C為28.6%(2/7)，各基因型比較P均>0.05。RRM1C524T位點T/T基因型患者RR為21.1%(16/76)、C/T為32.4%(12/37)、C/C為33.3%(3/9)，各基因型比較P均>0.05。見表1。

表1 各基因型肺鱗癌患者化療效果比較

2.2 毒副反應RRM1C37A位點C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐發(fā)生率為65.4%(17/26)，3～4級白細胞減少發(fā)生率為65.4%(17/26)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。見表2。

表2 各基因型肺鱗癌患者化療期間出現(xiàn)惡性嘔吐、白細胞減少情況[例(%)]

2.3 預后RRM1C37A位點C/C基因型患者隨訪期間死亡2例(7.7%)、轉移3例(11.5%)、復發(fā)3例(11.5%)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。見表3。

3 討論

肺癌是多基因疾病，其發(fā)生是基因與基因、基因與環(huán)境之間交互作用的結果[3]。肺鱗癌占原發(fā)性肺癌的40%～51%。其生長緩慢，但確診時多已經(jīng)發(fā)生遠處轉移，化療是其主要治療方法[4,5]。隨著腫瘤分子生物學研究領域的不斷發(fā)展，人們逐漸認識到分子生物學基因表達譜的顯著差異是不同個體對化療藥物反應性差異的根本原因， 也是指導腫瘤個體化治療的基礎[6]。與藥物作用靶標、 藥物代謝、 轉運以及細胞信號轉導途徑相關的特定基因的多態(tài)性，對藥物的療效起著決定性作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織或外周血標本中GSTP1、ERCC1、RRM1 等基因的多態(tài)性可顯著影響鉑類和(或)吉西他濱治療非小細胞肺癌的療效[7,8]。

表3 各基因型肺鱗癌患者隨訪期間死亡、轉移、復發(fā)情況[例(%)]

吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，主要干擾腫瘤細胞DNA的形成，RRM1是其作用靶點。RRM1是RNA合成的前體，參與核糖核苷酸還原成脫氧核糖核酸的過程，是DNA損傷修復過程中的限速酶和同工酶。RRM1基因啟動子區(qū)具有一定的多態(tài)性，可能影響RRM1基因對DNA的損傷修復功能[9]；RRM1C37A、RRM1C524T是RRM1常見的基因位點。Bepler等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RRM1C37A位點C/C基因型的非小細胞肺癌患者總生存率和無進展生存期明顯高于A/C基因型和A/A基因型患者；Zheng等[11]報道，RRM1C37A位點A/C基因型的肺癌患者疾病進展時間和總生存時間均優(yōu)于C/C和A/A基因型患者；Kim等[12]對接受吉西他濱治療的晚期非小細胞肺癌患者進行基因多態(tài)性檢測，結果發(fā)現(xiàn)RRM1C37A位點A/C和RRM1C524T位點C/T基因型患者的化療有效率高于其他基因型患者，但各基因型之間無進展時間和總生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義。

本研究結果顯示，與其他基因型患者RRM1C524T位點T/T基因型患者化療效果稍差，但各基因型患者的RR比較差異均無統(tǒng)計學意義；RRM1C37A位點C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐及3～4級白細胞減少發(fā)生率均高于其他基因型患者；我們還發(fā)現(xiàn)，RRM1C37A位點C/C基因型患者隨訪期間病死率、轉移率及復發(fā)率均高于其他基因型患者。上述結果提示，肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性可能影響化療毒副反應及預后，RRM1C37A位點C/C基因型患者體內吉西他濱代謝異常，吉西他濱在體內蓄積，可能是此類患者毒副反應增加、預后差的原因之一[13,14]。

綜上所述，晚期肺鱗癌患者RRM1C37A位點C/C基因型患者吉西他濱化療毒副反應重、預后差。

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