徐冬君，戈偉中，李小東

康柏西普輔助玻璃體切除術(shù)治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變

徐冬君，戈偉中，李小東

康柏西普；玻璃體切除術(shù)；增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變 （diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的最常見眼部并發(fā)癥，增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR的晚期階段，常導(dǎo)致失明。研究發(fā)現(xiàn)PDR患者玻璃體腔內(nèi)存在高濃度的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），與VEGF受體結(jié)合后，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管滲漏，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和虹膜新生血管生成?？筕EGF藥物眼內(nèi)注射后可以抑制新生血管和減少血管滲漏，可作為玻璃體切除術(shù)前輔助用藥。本文回顧性分析筆者所在醫(yī)院眼科住院35例（35眼）PDR患者，應(yīng)用抗VEGF藥物康柏西普（成都康弘藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字S20130012）輔助玻璃體切除術(shù)進(jìn)行治療，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況 選取筆者所在醫(yī)院眼科2015年3月—2016年7月收治的PDR患者35例 （35眼）為研究對象，按照我國1985年全國眼底病學(xué)組建議的糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)［1］，Ⅳ期28例（28眼），Ⅴ期4例（4眼），Ⅵ期3例（3眼）。男20例（20眼），女15例（15眼）；平均年齡（49.8±10.3）歲；糖尿病史平均（10.5±3.5）年；既往行視網(wǎng)膜光凝者15例（15眼）。術(shù)前所有患者空腹血糖均＜8.3 mmol/ L，術(shù)前均行視力、眼壓、眼部B超、眼底照相等檢查，其中術(shù)前最佳矯正視力（BCVA）手動(dòng)～0.3，其中手動(dòng)～眼前指數(shù)25例 （25眼），0.02～0.1者8例（8眼），0.1～0.3者2例 （2眼）；術(shù)前平均眼壓 （13.5± 4.2）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；眼部B超檢查示術(shù)眼玻璃體積血，或伴有視網(wǎng)膜增殖機(jī)化，或伴有視網(wǎng)膜脫離。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 玻璃體腔注藥 術(shù)前3～5 d，0.3%左氧氟沙星眼液滴眼，4次／d。在無菌層流手術(shù)室進(jìn)行操作，按內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉下結(jié)膜囊聚維酮碘沖洗，抽取康柏西普0.2 ml，在角膜緣后4.0 mm處睫狀體平坦部進(jìn)針，向玻璃體腔內(nèi)注射0.5mg/ 0.05 ml的康柏西普，消毒棉簽壓迫穿刺口，以避免藥物溢出。術(shù)后0.3%左氧氟沙星眼液滴術(shù)眼4次／d，連續(xù)3～5 d。

1.2.2 玻璃體手術(shù) 手術(shù)均由同一有豐富玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師在無菌層流手術(shù)室完成，采用Alcon Constellation白內(nèi)障超聲乳化玻璃體切割一體機(jī)，手術(shù)時(shí)間選擇在玻璃體腔注藥后3～5 d。術(shù)前復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，2%利多卡因及布比卡因等量混合后4 ml行球后睫狀神經(jīng)節(jié)阻滯麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，開瞼器開瞼。標(biāo)準(zhǔn)三通道睫狀體平坦部切口，于角膜緣后3.5～4.0 mm處經(jīng)球結(jié)膜以23G穿刺刀斜行鞏膜穿刺，留置套管，顳下平衡液灌注。在Resight非接觸式鏡輔助下，伸入導(dǎo)光，高速玻切頭切除中央?yún)^(qū)、周邊部、基底部玻璃體，清除積血，剝離或松解纖維增殖膜，使視網(wǎng)膜復(fù)位，笛針吸除視網(wǎng)膜表面出血或視網(wǎng)膜下液體，532 nm眼底激光眼內(nèi)廣泛視網(wǎng)膜光凝，僅保留黃斑區(qū)和顳側(cè)上下血管弓范圍內(nèi)視網(wǎng)膜不做光凝。如果視網(wǎng)膜增殖、牽拉嚴(yán)重，或發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜變性、裂孔，氣液交換后行硅油或C3F8填充。8－0尼龍線縫合鞏膜切口。

1.3 術(shù)后隨訪 記錄玻璃體切除術(shù)手術(shù)時(shí)間、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)填充物、術(shù)后并發(fā)癥情況，隨訪時(shí)間3～6個(gè)月，記錄末次的隨訪最佳矯正視力（BCVA）。硅油注入眼患者均在硅油取出術(shù)后復(fù)查BCVA。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 本組35例（35眼）均成功完成玻璃體切除合并眼內(nèi)光凝術(shù)，6例（6眼）眼內(nèi)C3F8氣體填充，12例（12眼）眼內(nèi)硅油填充。手術(shù)平均時(shí)間（75.86±12.56）min，眼內(nèi)電凝5例（5眼），醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔5例（5眼）。

2.2 視力和并發(fā)癥情況 隨訪3～6個(gè)月，記錄末次的隨訪視力（BCVA）：手動(dòng)～眼前指數(shù) 4例（4眼），0.02～0.1者6例（6眼），0.1～0.3者22例（22眼），≥0.3者3例（3眼），與術(shù)前視力比較有明顯提高，結(jié)果見表1。術(shù)后玻璃體出血3例（3眼），經(jīng)中藥方劑（平地莫散）治療后吸收。Ⅵ期PDR 3例（3眼）術(shù)后視網(wǎng)膜復(fù)位良好，12例（12眼）硅油填充眼2～3個(gè)月后硅油取出術(shù)，到隨訪結(jié)束時(shí)未見視網(wǎng)膜脫離。所有患者玻璃體腔注射后未觀察到眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等眼部并發(fā)癥；玻璃體切除術(shù)后未觀察到玻璃體再出血和增殖，也未觀察到眼內(nèi)炎、角膜變性、角膜上皮延遲愈合等眼部并發(fā)癥。

表1 玻璃體切除術(shù)前、術(shù)后3～6個(gè)月最佳矯正視力分布

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增生型和增生型兩類。增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）的臨床表現(xiàn)為玻璃體積血、纖維膜增殖、牽引性視網(wǎng)膜脫離等，是引起糖尿病患者失明的主要原因［2］。PDR患者由于視網(wǎng)膜缺血、缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）釋放，與VEGF受體結(jié)合后，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生引起新生血管生成，并引起血管滲漏致視網(wǎng)膜水腫和黃斑水腫［3］。玻璃體切除術(shù)聯(lián)合眼內(nèi)光凝是治療PDR的主要方法，但在手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)PDR患者玻璃體視網(wǎng)膜情況極為復(fù)雜，玻璃體出血、視網(wǎng)膜滲出、纖維增殖膜與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)難以辨清，常會(huì)遇到新生血管出血不止、視野不清晰、纖維增殖膜難以剝除、剝膜或斷膜時(shí)出現(xiàn)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等問題，手術(shù)難度極大。此時(shí)一般采用升高眼內(nèi)灌注壓力、頻繁使用眼內(nèi)電凝等方法來止血，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血不止、角膜水腫、視網(wǎng)膜灌注不足甚至壞死等并發(fā)癥。因此，臨床認(rèn)為玻璃體切除術(shù)前有效的藥物輔助治療尤為重要。

玻璃體切除術(shù)前常用的輔助抗VEGF藥物主要有雷珠單抗和康柏西普，其藥理機(jī)制均為與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF及其受體的信號傳遞過程，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和抑制新生血管生成。與單克隆抗體雷珠單抗比較，康柏西普具有作用靶點(diǎn)更多（包括VEGF-A所有亞型、VEGF-B、胎盤生長因子），親和力更高，作用時(shí)間更長等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于眼底新生血管性疾病，如濕性老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫等。本組研究中玻璃體腔注射抗VEGF藥物康柏西普3～5 d之后，觀察到虹膜或視網(wǎng)膜新生血管部分或全部消退、玻璃體積血減少，纖維血管增生膜色澤變?yōu)樯n白或萎縮。與以往單純玻璃體切除術(shù)比較：（1）手術(shù)視野較清晰，眼內(nèi)電凝止血操作明顯減少；（2）纖維血管膜萎縮或閉鎖，與視網(wǎng)膜間隔增大，易于辨認(rèn)，剝膜或斷膜時(shí)可以直接用玻切頭切除，而不必依賴膜鑷、顯微剪等輔助器械，簡化了手術(shù)過程，纖維血管膜剝離徹底，醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔較少發(fā)生，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，極大改善了手術(shù)預(yù)后。孫梅等［4］比較了單純玻璃體切除術(shù)和康柏西普輔助玻璃體切除術(shù)治療PDR的療效，術(shù)中大量出血、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后3個(gè)月最佳矯正視力等觀察指標(biāo)藥物組均優(yōu)于非藥物組。丁國鵬等［5］觀察到對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行眼內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療，較單純視網(wǎng)膜光凝在術(shù)后各觀察點(diǎn)黃斑中心凹厚度明顯降低，黃斑水腫消退明顯。本組患者也觀察到玻璃體切除術(shù)后黃斑中心凹厚度的降低，表明康柏西普對增生型糖尿病的黃斑水腫有明顯的輔助治療作用，對PDR治療的預(yù)后有積極作用。

關(guān)于玻璃體腔內(nèi)注藥和玻璃體手術(shù)選擇時(shí)間間隔在眼科界一直存在爭議，目前比較統(tǒng)一的意見是間隔3～7 d。本組研究眼內(nèi)注藥和玻璃體手術(shù)時(shí)間間隔3～5 d，解正高等［6］玻璃體切除術(shù)前注射抗VEGF藥物和玻璃體切除手術(shù)的時(shí)間間隔5～7 d。如果間隔時(shí)間過短，可能藥物與VEGF受體結(jié)合不夠充分，抑制新生血管、減少血管滲漏的藥理效果不明顯。如果間隔時(shí)間過長，纖維血管增生膜機(jī)化過度收縮，可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜裂孔或加重牽拉性視網(wǎng)膜脫離。文獻(xiàn)報(bào)道［7］，抗VEGF藥物可破壞血管內(nèi)皮生長因子和結(jié)締組織生長因子之間的平衡，可能引起新生血管纖維膜的過度增生加重本身存在的牽拉性視網(wǎng)膜脫離，因此，把握合適的注藥和手術(shù)時(shí)機(jī)是臨床實(shí)踐中需要考慮的問題。

本組患者玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后，少數(shù)病例出現(xiàn)結(jié)膜下出血、一過性眼壓升高，與玻璃體腔注射操作有關(guān)，而與藥物本身并無關(guān)系。同時(shí)未觀察到眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，顯示出良好的藥物安全性。但隨著康柏西普在臨床上的廣泛應(yīng)用，仍不能忽視其潛在的副作用，如對眼的正常結(jié)構(gòu)和生理功能的影響，以及全身心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的影響［8］。

綜上所述，康柏西普輔助玻璃體切除術(shù)治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變，可明顯減少術(shù)中出血，減少醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷，簡化手術(shù)步驟，縮短手術(shù)時(shí)間，同時(shí)減輕黃斑水腫，術(shù)后視力提高明顯，是挽救增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視功能的有效方法，值得在臨床推廣，但同時(shí)需注意藥物的眼內(nèi)注射時(shí)機(jī)和觀察其不良反應(yīng)。本研究為一般回顧性研究，且康柏西普在臨床使用時(shí)間較短，需要大樣本、隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步深入研究。

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［2016－05－12收稿，2016－06－10修回］ ［本文編輯：張鴻瑫］

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10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.015

214200江蘇宜興，江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院眼科（徐冬君，戈偉中，李小東）