劉純麗,王 彬,王懷希
雙倍劑量氯吡格雷治療PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的療效觀察
劉純麗,王 彬,王懷希
目的 探討雙倍劑量氯吡格雷治療冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的臨床療效。方法 選取2014年1月至2016年1月在我院行PCI治療的氯吡格雷抵抗患者120例,按所使用氯吡格雷劑量分為對照組和試驗組,對照組僅給予常規(guī)劑量氯吡格雷,試驗組給予雙倍劑量。比較兩組不同時點血小板聚集率(PAR)、術(shù)后1個月不良心血管事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率。結(jié)果 隨訪結(jié)果顯示,術(shù)后1、3、6個月試驗組PAR均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1個月,試驗組、對照組的不良心血管事件發(fā)生率為11.7%、28.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未見明顯出血事件,試驗組、對照組患者分別有4例、3例出現(xiàn)牙齦出血,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 雙倍劑量氯吡格雷可有效抑制血小板聚集,減少血栓形成及臨床缺血事件發(fā)生,且不會明顯增加出血風險。
經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù);氯吡格雷抵抗;血小板聚集;雙倍劑量
血小板在急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)的發(fā)病機制中具有重要作用,隨著疾病進展,血小板可因被激活而發(fā)生變形、黏附和聚集反應(yīng),進而與纖維蛋白原結(jié)合引發(fā)動脈血栓。因此,抗血小板治療是急性冠脈綜合征治療中的重要環(huán)節(jié)之一[1]。氯吡格雷為噻吩吡啶衍生物,是一種新型的抗血小板藥物,其與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療已成為冠狀動脈介入術(shù)(Percutaneous coronary intervention,PCI)和急性冠脈綜合征患者的標準治療方案,可明顯降低心血管事件的發(fā)生率[2],減少心源性死亡,降低腦卒中、心肌梗死的發(fā)病率。目前大量研究證實,應(yīng)用氯吡格雷患者的治療反應(yīng)存在較為明顯的個體差異現(xiàn)象,部分人群對其反應(yīng)較差,而部分人群反應(yīng)敏感,其中反應(yīng)較差者被認為存在氯吡格雷抵抗,此類人群心血管事件復(fù)發(fā)的風險較高,且嚴重影響其預(yù)后[3]。有研究指出,增加氯吡格雷負荷劑量或維持其劑量可減輕氯吡格雷抵抗,改善預(yù)后[4]。本研究就雙倍劑量氯吡格雷治療冠狀動脈介入術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的臨床療效進行了探討,以期為臨床治療和應(yīng)對氯吡格雷抵抗提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選取于2014年1月至2016年1月在我院行PCI治療的氯吡格雷抵抗患者120例,男72例,女48例,年齡35~70歲,平均(51.4±8.6)歲。納入標準:①經(jīng)確診為急性冠脈綜合征;②成功行PCI術(shù);③入院后立即口服氯吡格雷,24 h后抽血測定其血小板抑制率<30%;④均首次服用氯吡格雷或曾服用但已停藥7 d以上。排除標準:①各種出血性疾病、血液病或有出血傾向;②對氯吡格雷或阿司匹林過敏;③存在嚴重肝腎功能障礙;④行PCI術(shù)前肌鈣蛋白陽性者;⑤凝血酶原時間超出正常115倍。按所使用氯吡格雷劑量分為對照組和試驗組,對照組僅給予常規(guī)劑量氯吡格雷,試驗組給予雙倍劑量氯吡格雷。兩組臨床特征(性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙率、高血壓、糖尿病、高脂血癥、ST段抬高型心梗、非ST段抬高型心梗和陳舊性心梗所占比例)、介入治療情況(置入支架數(shù)、支架長度、支架直徑)等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有可比性。
1.2 治療方法 入院后兩組患者均接受相關(guān)輔助檢查,術(shù)前均口服氯吡格雷(賽諾菲杭州制藥有限公司,國藥準字H20056410,規(guī)格:75 mg)300 mg負荷劑量、阿司匹林(神威藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H13023716,規(guī)格:25 mg) 300 mg,術(shù)后常規(guī)口服阿司匹林100 mg,第1~3天口服氯吡格雷75 mg/d。術(shù)后第4天,試驗組給予雙倍劑量氯吡格雷(150 mg/d),對照組不變,兩組二級預(yù)防用藥無差異,持續(xù)治療1年。嚴格按照《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》進行手術(shù)操作。
1.3 觀察指標
1.3.1 血小板聚集率 術(shù)后所有患者均隨訪6個月以上。術(shù)后1、3、6個月門診抽取空腹靜脈血檢測血小板聚集率,均采用全血電阻抗法,使用美國GHRONOLOG生產(chǎn)的全血電阻抗法血小板聚集儀及二酸磷腺苷試劑(終濃度為10 μmol/L),采集血液標本后1 h內(nèi)送檢。具體檢測方法:首先將血小板聚集儀、反應(yīng)杯、磁棒溫育(37 ℃) 10 min,加入0.5 mL生理鹽水和0.5 mL抗凝全血溫育(37 ℃) 5 min,鎳芯攪拌后插入鉑絲電極,調(diào)零定標,調(diào)整好基線后加入10 μmol/L二酸磷腺苷試劑,最后儀器根據(jù)電極之間電流及電阻的變化,自動描繪聚集,曲線并記錄最大聚集率,正常參考范圍為6~24 Ω。
1.3.2 不良心血管事件 于術(shù)后1個月統(tǒng)計兩組患者不良心血管事件(SAT、TVR、再梗死、心源性死亡)發(fā)生率。
1.3.3 出血事件 出血程度判斷標準[5]:輕度出血:患者有明顯出血征象,其血紅蛋白(Hb)下降不足30 g/L;中度出血:Hb下降≥30 g/L,但≤50 g/L;重度出血:Hb下降50 g/L以上或有顱內(nèi)出血。
1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 術(shù)后不同時點PAR 隨訪結(jié)果顯示,術(shù)后1、3、6個月試驗組PAR低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組術(shù)后不同時點PAR比較(%)
2.2 術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率 術(shù)后1個月,試驗組發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成(SAT) 2例,靶血管重建(TVR) 3例,再梗死2例,無心源性死亡病例,不良心血管事件發(fā)生率為11.7% (7/60);對照組發(fā)生SAT 3例,TVR 6例,再梗死6例,心源性死亡2例,主要不良心血管事件發(fā)生率為28.3% (17/60)。試驗組術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
2.3 出血事件發(fā)生率 兩組均未見明顯出血事件,試驗組患者牙齦出血4例,對照組3例,兩組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療是PCI患者的常規(guī)治療方案,但有報道采用該方法治療支架內(nèi)血栓的形成率仍高達2%[6]。血栓彈力圖(Thromboela-stogram,TEG)可全過程動態(tài)監(jiān)測血液中的凝血、纖溶、血小板聚集等變化情況,在抗栓治療、評估血小板活性和抗血小板聚集效果方面具有重要的應(yīng)用價值。本文所納入研究的對象均為采用TEG方法測定血小板抑制率所篩選出來的氯吡格雷抵抗患者。目前,氯吡格雷抵抗尚無明確定義,多項研究證實,患者對該藥的治療反應(yīng)存在個體差異,其中對氯吡格雷反應(yīng)較差者提出了氯吡格雷抵抗的概念。也有研究在表述上存在差異,將氯吡格雷抵抗描述為經(jīng)采用該藥物治療后仍有血栓形成等不良心血管事件發(fā)生或血小板對其低反應(yīng)或無反應(yīng)(血小板活性未受到抑制)[7]。目前,PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗與臨床心血管不良事件的相關(guān)性已被人們廣泛認可,因此,有必要對出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的機制進行深入研究,并針對高?;颊卟扇∮行е委煷胧?,以降低不良事件發(fā)生率。
75 mg/d是氯吡格雷臨床常規(guī)維持劑量,但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),治療反應(yīng)性不佳可導(dǎo)致部分患者發(fā)生血栓事件,因此,認為該指導(dǎo)劑量可能并不適用于糖尿病、急性冠脈綜合征等高?;颊遊8]。近年來多項研究證實,如能采取措施改善氯吡格雷抵抗,則有助于減少術(shù)后心血管不良事件發(fā)生,認為氯吡格雷雖具有良好的抗血小板作用,但該作用具有劑量依賴性,即給予高負荷劑量可在短時間內(nèi)增強其抗血小板活性作用[9]。本研究結(jié)果顯示,治療后試驗組術(shù)后1、3、6個月PAR均明顯低于對照組,表明雙倍劑量氯吡格雷能更好地抑制血小板聚集,減少血栓形成,究其原因可能與其抗血小板作用存在劑量依賴性有關(guān),給予雙倍劑量能有效提高血藥濃度,增強抗血小板活性作用,進而減少氯吡格雷抵抗,降低術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率。本研究經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn),試驗組術(shù)后1個月無心源性病死病例,且不良心血管事件發(fā)生率僅為11.7%,明顯低于對照組,提示給予雙倍劑量氯吡格雷治療PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗,能降低不良心血管事件發(fā)生率,與報道相符[1]。此外,氯吡格雷為新型抗血小板藥物,采取其治療可能會導(dǎo)致出血傾向增加[10],但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者出血事件比較無明顯差異,提示給予雙倍劑量氯吡格雷不會明顯增加出血風險。
綜上所述,給予雙倍劑量氯吡格雷治療PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗,可有效降低血小板聚集率,減少臨床缺血事件,降低病死率,且不會增加出血風險。
[1] 布倫,張闖,華寧,等.氯吡格雷雙倍劑量對冠脈介入術(shù)后氯吡格雷抵抗患者缺血及出血事件的影響[J].中國誤診學(xué)雜志,2012,12(8):1770-1772.
[2] Brendel K,Weigel G,Griesmacher A,et al.Low prevalence of clopidogrel and acetylsalicylic acid resistance in patients with acute myocardial infaraction and pantoparasole treatment in everyday practice[J].Int J Cardiol,2013,168(1):589-590.
[3] Hasan MS,Basri HB,Hin LP,et al.Genetic polymorphisms and drug interactions leading to clopidogrel resistance:why the Asian population requires special attention[J].Int J Neurosci,2013,123(3):143-154.
[4] Boneno L,Tantry US,Marcucci R,et al.Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(12):919.
[5] 張倩,王春梅,朱小玲,等.雙倍維持劑量氯吡格雷對直接冠狀動脈介入術(shù)后氯吡格雷抵抗的療效觀察[J].臨床心血管病雜志,2012,28(5):342-345.
[6] 賀軍,張艷紅,茍志平,等.冠心病介入術(shù)后氯吡格雷抵抗的代謝相關(guān)基因檢測及臨床對策研究[J].中國醫(yī)師雜志,2015,17(7):1019-1023.
[7] Rajat SB,Fridolin S,Sundararajan S,et al.Acute cigarette smoke exposure reduces clot lysis-association between altered fibrin architecture and the B response to t-PA[J].Thrombosis Res,2010,126(5):426-430.
[8] 陳健,盧英民,黃迭民,等.急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的危險因素分析[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2013,22(2):176-179.
[9] 張春英,侯旭敏,仇興標.冠心病 PCI術(shù)后發(fā)生氯吡格雷抵抗的影響因素[J].上海交通大學(xué)(醫(yī)學(xué)版),2012,32(6):792-795.
[10]盧立欣,李明杰,劉學(xué)紅.老年冠心病患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗及與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(16):4452-4454.
Efficacy of double dosage of clopidogrel in the treatment of patients with ciopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention
LIU Chun-li,WANG Bin,WANG Huai-xi
(Department of Cardiology,Zhaotong First People′s Hospital,Zhaotong 657000,China)
Objective To explore the clinical efficacy of double dosage of clopidogrel in the treatment of patients with clopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods One hundred and twenty patients with clopidogrel resistance after PCI were divided into two groups according to different dosage of clopidogrel.Control group received routine dosage of clopidogrel,while test group received double dosage of clopidogrel.The platelet aggregation rate (PAR) and the rates of adverse cardiovascular event and bleeding at 1 month after operation were compared.Results Follow-up results showed that the PAR in test group was lower than that of control group at 1,3 and 6 months after operation (P<0.05).The rates of adverse cardiovascular events in test group and control group were 11.7% and 28.3%,respectively,there being significant difference (P<0.05).No obvious bleeding event was observed.There were 4 and 3 cases of bleeding gums in test group and control group,respectively (P>0.05).Conclusion Double dosages of clopidogrel can effectively inhibit platelet aggregation and reduce thrombosis and clinical ischemic events,without increasing the risk of bleeding.
Percutaneous coronary intervention;Clopidogrel resistance;Platelet aggregation;Double dosage
2016-04-10
云南省昭通市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科,云南 昭通 657000
10.14053/j.cnki.ppcr.201612016