邊 原，裴 斐

不穩(wěn)定心絞痛患者PCI術(shù)后出現(xiàn)肝損傷病例分析

邊 原1，裴 斐2*

目的 探討臨床藥師在合理用藥中的作用。方法 臨床藥師通過(guò)參與1例疑似藥物性肝損傷(DILI)的病例分析，協(xié)助臨床醫(yī)師評(píng)價(jià)藥物性肝損傷的可能性，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整用藥方案，提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果 DILI雖然內(nèi)涵清晰，概念明確，但由于患者及藥物等因素的復(fù)雜多變，在很多情況下DILI難以準(zhǔn)確判斷；其臨床診斷既需要考慮患者疾病狀況、用藥情況，甚至生活習(xí)慣，又要結(jié)合患者肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)，所用藥物特性等多因素綜合評(píng)判。結(jié)論 臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮在藥物藥理作用、代謝、不良反應(yīng)等方面的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，為保證患者藥物治療的安全性和有效性提供有力保障。在引發(fā)DILI藥物難以準(zhǔn)確判斷的情況下，明確具體誘發(fā)藥物并非第一要?jiǎng)?wù)；重要的是及時(shí)停用可疑藥物及對(duì)癥處理，改善患者預(yù)后；適時(shí)為患者提供DILI事前預(yù)防、事后合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)等個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。

藥物性肝損傷；臨床藥師；藥物不良反應(yīng)

0 引言

肝臟是藥物代謝及轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所，也是大多數(shù)藥物的解毒器官。很多藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，由于藥物本身、其代謝產(chǎn)物，或患者特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低等因素所導(dǎo)致的肝臟損傷，稱為藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)[1]。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，各種新型藥物不斷研發(fā)并大量上市，藥物濫用情況也時(shí)有發(fā)生，加之公眾因保健意識(shí)提升而使自行用藥(尤其是保健藥品)的比例不斷攀升，致使藥物性肝損傷的發(fā)病率逐年增加。本文通過(guò)對(duì)1例疑似藥物性肝損傷病例進(jìn)行分析，就臨床如何評(píng)價(jià)藥物性肝損傷及開(kāi)展后續(xù)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行探討，為促進(jìn)臨床合理用藥、減少藥物性肝損傷的發(fā)生及改善預(yù)后提供參考。

1 病例資料

患者，男，50歲，因“發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄3年，胸部悶痛3月余”入院?；颊呒韧哐獕翰?年，血壓最高150/90 mmHg，間斷服用酒石酸美托洛爾控制?；?型糖尿病7年，目前使用甘精胰島素30 IU，每晚皮下注射；二甲雙胍緩釋片0.85 g，1次/d口服，未監(jiān)測(cè)血糖?；几咧Y多年，長(zhǎng)期口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg，非諾貝特200 mg(間斷使用，自行停藥)，1次/d。長(zhǎng)期口服阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d；近2周口服益心康泰膠囊2粒，3次/d，入院后已經(jīng)停用?；颊呶鼰?0年，10～20支/d，飲酒，2～3次/周，白酒>250 g/次。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5.87×109/L，中性粒細(xì)胞率0.551；血生化：總膽紅素4.28 mmol/L，三酰甘油1.51 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.05 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.91 mmol/L↓，糖化血清蛋白167.7 μmol/L，ALT 12.1 U/L，AST 15.2 U/L，尿素7.26 mmol/L，肌酐88.8 μmol/L，血清尿酸301.9 μmol/L，隨機(jī)血糖7.72 mmol/L↑，肌酸激酶372.3 U/L↑，鉀3.91 mmol/L，γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶29.3 U/L，乳酸脫氫酶118.3 U/L，肌紅蛋白51.9 ng/mL。腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、凝血功能、丙型肝炎病毒檢測(cè)陰性；乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒核心抗體陽(yáng)性，其余乙型肝炎檢測(cè)指標(biāo)陰性。診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅰ級(jí)(NYHA)；②高血壓病1級(jí)，極高危；③高脂血癥；④2型糖尿病?；颊哂谌朐汉蟮?天在局麻下行冠脈造影，于LAD植入2枚支架，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后2 d患者情況良好，未訴不適。術(shù)后第3天13∶00靜脈滴注谷紅注射液過(guò)程中突發(fā)寒戰(zhàn)，自訴關(guān)節(jié)脹痛，無(wú)胸悶、心悸；14∶00體溫39.5 ℃。立即停用谷紅注射液，給予地塞米松5 mg靜推，異丙嗪50 mg，分2次肌注，10 min后病情明顯緩解，寒戰(zhàn)消失，繼續(xù)嚴(yán)密觀察患者病情變化。15∶30患者體溫恢復(fù)正常后再次升高，多次采用物理降溫。23∶00體溫37.3 ℃，基本恢復(fù)正常。臨床檢驗(yàn)指標(biāo)提示急性炎癥、肝損傷(見(jiàn)表1)。臨床藥師建議停用瑞舒伐他汀鈣、谷紅注射液，醫(yī)師采納。由于無(wú)法排除白細(xì)胞升高是否由PCI術(shù)引起感染，送血培養(yǎng)后，經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮舒巴坦抗炎，同時(shí)予多烯磷酸膽堿護(hù)肝等治療，患者2 d后病情平穩(wěn)，血常規(guī)恢復(fù)正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及肌酸激酶較前明顯下降，出院時(shí)血培養(yǎng)結(jié)果陰性，一般情況好，生命體征平穩(wěn)，無(wú)胸悶、心慌等不適主訴。住院期間的主要治療藥物見(jiàn)表2。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(U/L)

注：未列出的肌酐、尿素氮、尿酸等指標(biāo)，在住院期間均在正常范圍內(nèi)；*術(shù)后D3

2 討論

隨著近年來(lái)中藥注射劑品種的逐漸增加，其相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道明顯增多。谷紅注射液是由乙酰谷酰胺和紅花提取物采用獨(dú)特工藝制成的澄明滅菌水溶液。紅花提取物含有紅花苷類和紅花黃色素等有效成分，具有活血化瘀、抗血栓形成、擴(kuò)張血管、抗氧自由基及降血脂等作用。乙酰谷酰胺具有保護(hù)神經(jīng)、提高葡萄糖磷酸酯化酶活性、降低血氨及改善腦功能等作用，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞。研究顯示，谷紅注射液的主要不良反應(yīng)包括：皮膚瘙癢、局部皮膚丘疹、寒戰(zhàn)、高熱、胸悶、氣促、心悸、頭痛、煩躁等，沒(méi)有顯示谷紅注射液對(duì)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞具有影響[2]?；颊呤褂霉燃t注射液第3天，藥物治療開(kāi)始即突發(fā)寒戰(zhàn)，體溫迅速升高，給予對(duì)癥處理后，體溫并未立即恢復(fù)正常。急查血常規(guī)和血生化顯示，中性粒細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白明顯升高，且ALT、AST升高超過(guò)正常值上限的10倍，遂停用對(duì)轉(zhuǎn)氨酶影響較高的藥物瑞舒伐他汀鈣；鑒于谷紅注射液致高熱已有報(bào)道，故一并停用。

表2 住院期間主要治療藥物

患者入院前還曾服用10 d益心康泰膠囊(主要成分：黃芪、大黃、鎖陽(yáng)、多腺懸鉤子、唐古特鐵線蓮、甘草)，因服用該藥距肝功異常的發(fā)生僅6 d，不能排除其對(duì)肝臟的影響。文獻(xiàn)報(bào)道益心康泰膠囊主要成分的不良反應(yīng)見(jiàn)表3。

表3 益心康泰膠囊所含成分的常見(jiàn)不良反應(yīng)

他汀類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肌痛及肌酸激酶升高[9]，患者在院外長(zhǎng)期使用瑞舒伐他汀鈣，入院時(shí)肌酸激酶異常，但出現(xiàn)ALT、AST升高后，肌酸激酶并未出現(xiàn)波動(dòng)，且停藥后第4天，肌酸激酶明顯下降，推測(cè)肌酸激酶的升高與瑞舒伐他汀的使用具有一定相關(guān)性。經(jīng)綜合分析，目前患者檢驗(yàn)指標(biāo)異常仍然無(wú)法明確是否由藥物引起，更不能確定具體藥物，但可能與患者的肝藥酶基因型導(dǎo)致的多種藥物相互作用有關(guān)。根據(jù)2015年《藥物性肝損傷診治指南》中推薦的藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)表(RUCAM)評(píng)分為6分，符合標(biāo)準(zhǔn)：懷疑藥物治療與癥狀出現(xiàn)時(shí)間為3～21 d (至少1分)，肝細(xì)胞損傷性停藥后8 d內(nèi)，ALT下降>50%，患者有長(zhǎng)期飲酒危險(xiǎn)因素，且排除病毒性肝炎、酒精性肝病、膽道阻塞(影像學(xué)排除)及潛在其他疾病等，且伴隨用藥與發(fā)病時(shí)間不符合，提示藥物性肝損傷可能性較大[10]?；颊哐笊唠m無(wú)法排除是否由藥物引起，當(dāng)時(shí)同樣不能排除是否因PCI手術(shù)引起感染所致。此時(shí)，從改善患者預(yù)后出發(fā)，暫時(shí)經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染，給予多烯磷酸膽堿保肝對(duì)癥治療。

藥物種類、規(guī)格的多樣性及臨床不合理用藥導(dǎo)致近年來(lái)DILI增多。各種藥物引起的DILI的機(jī)制不盡相同，且同一藥物存在明顯的個(gè)體用藥差異[11]，其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查又多無(wú)明顯特異性，給DILI的準(zhǔn)確判斷帶來(lái)了一定困難。目前雖可以通過(guò)一些國(guó)外的量化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行DILI的初步判斷，但多數(shù)情況下無(wú)法確定引起肝臟損害的具體藥物或藥物相互作用等。因此，一旦考慮為DILI，在病情允許的情況下，應(yīng)立刻停用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，及時(shí)進(jìn)行治療，改善預(yù)后[12]，縮短住院時(shí)間。因此，在臨床治療中，明確具體何種藥物引起的DILI并不是首要目的，重要的是如何在發(fā)生DILI前進(jìn)行預(yù)防、發(fā)生DILI后進(jìn)行合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，這也是臨床藥師的重要職責(zé)。

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Analysis of one case of liver injury after PCI in patients with unstable angina pectoris

BIAN Yuan1,PEI Fei2*

(1.Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Pharmaceutical Care,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To explore the role of clinical pharmacists in the rational drug use.Methods Clinical pharmacists participated in the case analysis of a patient with suspicious drug-induced liver injury (DILI).Clinical pharmacists helped the physicians to analyze and evaluate the possibility of DILI of the patient and adjust its medication regimen according to the conditions of the patient.Results Although the connotation of DILI was explicit and the concept was clear,it was still difficult to accurately determine it in clinics due to the complexity of patients and drugs and other factors in most conditions.The clinical diagnosis of DILI should not only take the patient′s disease status,medication and even living habits into account,but also involve the related indicators,such as liver and renal function of the patients and drug characteristics,to get the comprehensive judgement.Conclusion Clinical pharmacists should ensure the safety and effectiveness of medication in patients by professional advantages in pharmacological action,metabolism,adverse reactions and other aspects.Since the diagnosis of DILI is difficult,it is important to timely stop suspicious drug use and to give symptomatic treatment,improve the prognosis of patients and provide the individual pharmaceutical care for the patients,instead of determining specific inducing drugs firstly.

Drug-induced liver injury;Clinical pharmacist;Adverse drug reactions

2016-04-06

1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；2.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612026