黃茂勝,黃嗣航,張啟航,時軍,王芳

(廣東藥科大學 中藥學院,廣東 廣州 510006)

?

對乙酰氨基酚與水分子間相互作用的密度泛函理論研究

黃茂勝,黃嗣航,張啟航,時軍,王芳

(廣東藥科大學 中藥學院,廣東 廣州 510006)

目的 探究對乙酰氨基酚與水分子之間的相互作用過程及其作用機制。方法 在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下,求得對乙酰氨基酚(Ⅰ)與水(Ⅱ)二聚體(Ⅲ和Ⅳ)勢能面上2種優(yōu)化幾何構型和電子結構,并進行能量及電荷分析。結果 經振動頻率計算,確定2種二聚體(Ⅲ和Ⅳ)結構穩(wěn)定,并求得它們在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下的基組疊加誤差(BSSE)分別為2.23、2.49 kJ/mol,ZPE校正能量分別為7.52、7.08 kJ/mol。經基組疊加誤差和零點能校正后,對乙酰氨基酚與水二聚體分子間最大相互作用能為-51.95 kJ/mol。電荷分布與轉移分析表明,兩子體系間的電荷轉移很多,接觸點上氧原子和氫原子電荷變化較大。結論 對乙酰氨基酚與水分子形成二聚體時以氫鍵作用為主,且電荷和能量均有較大的變化,所形成的二聚體以Ⅲ較為穩(wěn)定。

對乙酰氨基酚； 水； 二聚體； 密度泛函理論； 自然鍵軌道

對乙酰氨基酚(acetaminophen,以下簡稱AAP)分子式為C8H9NO2,相對分子質量151.16,熔點168～172 ℃,為臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥[1]。其解熱作用持久而緩慢,和阿司匹林相比,具有刺激性小、作用持久等特點。AAP常用的給藥方式為口服給藥,溶解性能是影響其口服生物利用度的重要物理化學參數。因此,了解AAP與水的作用機制,對提高AAP的水溶性具有重要意義。

2015年版《中國藥典》中記載,AAP是一種白色、無臭,溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯,易溶于熱水,難溶于冷水的晶體,結構式見圖1。由AAP的結構可以看出,AAP中的氨基(—NH2)和酚羥基(—OH)都可能與H2O分子形成分子間氫鍵。研究AAP-H2O超分子體系的結構和性能,比較分子之間的相互作用強弱,揭示相互作用的本質,對了解AAP與水的作用方式有重要意義[2-5]。

本文運用密度泛函理論(DFT)[6]和分子軌道雜化法(B3LYP)對AAP與H2O間相互作用的電子結構變化和相互作用能變化進行較系統(tǒng)地研究,旨在揭示AAP與H2O的作用規(guī)律,并期望對AAP的水溶解過程有所了解,進一步對如何提高AAP的水溶解度提供理論依據,同時對AAP-H2O新劑型的制備以及藥動學的研究[7]提供指導。

1 計算方法

分子模擬的主要方法有經典力學模擬和量子力學模擬,而Gaussian一般適用于量子力學計算,其中量子力學模擬主要依據的方法有從頭計算法、半經驗分子軌道理論、密度泛函理論(DFT)方法等。

本文以Gview軟件組建AAP單體C8H9NO2和H2O的二聚體C8H9NO2-H2O,在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下[8],以本征值跟蹤算法(EF)和內坐標的Berny算法等[9]對所選的結構進行全優(yōu)化,求得能量極小點(穩(wěn)定構型),經振動分析得優(yōu)化結構無虛頻。采用Boys和Bernardi提出的均衡校正法(CP)[10]進行基組疊加誤差(BSSE)校正與零點能(ZPE)校正。通過自然軌道分析[11],揭示單體轉變?yōu)槎垠w后的電荷轉移狀況和分子間的相互作用,探索C8H9NO2和H2O形成二聚體時的相互作用的本質。全部計算均采用Guassian 09W程序[12]完成,收斂精度取程序內定值。

2 結果與討論

2.1 單體的幾何構型

AAP單體C8H9NO2和H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)全優(yōu)化幾何構型及分子間距見圖1,部分幾何參數見表1?？梢?經優(yōu)化后的AAP單體呈平面構型,O11-H12的優(yōu)化鍵長為0.096 3 nm,N13-H14的優(yōu)化鍵長為0.100 8 nm。C1-O11-H12的鍵角大小為109.12°,C4-N13-H14和C15-N13-H14的鍵角大小分別為114.88°、116.26°。H23-O21-H22的優(yōu)化鍵角為103.8°,這與H2O分子中2個H-O鍵的夾角為104.5°有差別,這可能是因為HF方法中沒有充分考慮電子相關,以致所優(yōu)化的水分子中的內氫鍵要弱一點。

表1 C8H9NO2和H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)優(yōu)化鍵長
Table 1 The optimized bond lengths of C8H9NO2and H2O at DFT-B3LYP/6-311G(d p)level 鍵長/nm

圖1 AAP和H2O的全優(yōu)化幾何構型和部分原子編號

Figure 1 Optimized geometries and parts of atonmic numbering of APP and H2O

2.2 單體的電荷分布

自然集聚分析所得的AAP和H2O各原子上的凈電荷見表2?？梢?，AAP中的氨基(—NH2)中的N13和H14所帶電荷分別為-0.447e和0.223e,酚羥基(—OH)中的O11和H12所帶電荷分別為-0.366e和0.247e,而水分子中O21、H22和H23所帶電荷分別為-0.473e、0.237e、0.237e。

表2 C8H9NO2和H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)自然原子電荷(e)

Table 2 The calculated natural atomic charges (e) of C8H9NO2and H2O at DFT-B3LYP/6-311G (d p) level

原子AAP(Ⅰ)H2O(Ⅱ)C10.155C2-0.092C3-0.105C40.162C5-0.085C6-0.133H70.103H80.087H90.140H100.091O11-0.366H120.247N13-0.447H140.223C150.320O16-0.370C17-0.307H180.141H190.095H200.095O21-0.473H220.237H230.237

2.3 二聚體的幾何結構

二聚體C8H9NO2-H2O(Ⅲ和Ⅳ)的DFT-B3LYP/6-311G(d p)全優(yōu)化幾何構型及分子間距見圖2?？梢?在對乙酰氨基酚與水的2種二聚體中均只有1個接觸點,而且二聚體Ⅲ中的接觸點(O-H…O)距離為0.182 3 nm,短于Ⅳ中的接觸點(N-H…O)距離0.198 9 nm。由表3中的部分幾何參數可見,圖2中的Ⅲ和Ⅳ均近似地屬于C1點群,與單體相比,接觸點為O-H…O的二聚體Ⅲ中的O-H鍵長變化較大(Ⅲ增長0.001 1 nm),接觸點為N-H…O的二聚體Ⅳ中的N-H鍵長變化較小(Ⅳ增長0.007 0 nm)。與單體相比,2種二聚體鍵角變化均小于0.5°,二面角變化均小于0.2°。由此可見,聚合和分子間相互作用未造成各單體較大的扭曲,對內旋轉影響也比較小。根據二聚體的接觸點種類和距離可以初步推測出Ⅲ的穩(wěn)定性優(yōu)于Ⅳ。

表3 二聚體C8H9NO2-H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)優(yōu)化鍵長

Table 3 The optimized bond lengths of C8H9NO2-H2O at DFT-B3LYP/6-311G (d p) level

鍵長/nm

圖2 二聚體C8H9NO2-H2O的全優(yōu)化幾何構型和部分原子編號

Figure 2 Optimized geometries and parts of atonmic numbering of C8H9NO2-H2O

2.4 二聚體的電荷分布和轉移

自然集聚分析所得的AAP和水的2種二聚體各原子上的凈電荷見表4。結合表4、圖1和圖2可見,與單體相比,二聚體上的各原子電荷變化不大,但是在接觸點上的氧原子、氮原子和氫原子及附近的氧原子變化明顯。如Ⅲ中的O11為-0.394e減少0.028e,Ⅳ中的N13為-0.466e減少0.019e,而H14為0.263e相比單體增加了0.040e,結合后H2O上的氧原子和氫原子的電荷也有明顯變化。子體系間電荷轉移比較多,兩子體系間電荷傳遞主要通過接觸點O-H…O和N-H…O傳遞,電荷分別為0.078e和0.081e。

表4 二聚體C8H9NO2-H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)自然原子電荷(e)

Table 4 The calculated natural atomic charges(e)of C8H9NO2-H2O at DFT-B3LYP/6-311G (d p) level

原子二聚體Ⅲ二聚體ⅣC10.1540.154C2-0.101-0.099C3-0.108-0.111C40.1800.156C5-0.086-0.088C6-0.145-0.135H70.0960.096H80.0810.061H90.1340.138H100.1000.087O11-0.394-0.371H120.2510.245N13-0.445-0.466H140.2210.263C150.3190.315O16-0.374-0.381C17-0.307-0.320H180.1380.131H190.0930.109H200.1380.131O21-0.462-0.449H220.2700.265H230.2700.265

2.5 相互作用能

在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下,求得的AAP和水形成二聚體時的分子間相互作用能見表5,包括DET總能量(EDET)、零點能(ZPE)、相互作用能(ΔEDET)、經基組疊加誤差(BSSE)和ZPE校正后的(ΔE)C4部分。對比未校正的相互作用能ΔEDET,大小順序為：Ⅲ﹥Ⅳ。2種二聚體在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下的BSSE分別為2.23 kJ/mol和2.49 kJ/mol,ZPE校正值分別為7.52 kJ/mol和7.08 kJ/mol。這表明進行BSSE和ZPE校正都是必要的。對比經BSSE和ZPE校正后的相互作用能(ΔE)C,大小順序為：Ⅲ﹥Ⅳ,結果與ΔEDET一致。經BSSE和ZPE校正后的AAP與水二聚體的最大相互作用能為-51.95 kJ/mol,屬于構型Ⅲ(構型Ⅳ的相互作用能為-47.92 kJ/mol),這與前面根據鍵長和接觸點距離來推測二聚體穩(wěn)定性基本一致。

表5 DFT-B3LYP/6-311G(d p)的總能量、零點能和相互作用能

Table 5 Total energies,zero point energy and binding energies at DFT-B3LYP/6-311G (d p) levelE/(kJ·mol-1)

2.6 自然鍵軌道分析

在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下,對AAP和水形成的二聚體進行自然鍵軌道(NBO)分析,電子供體軌道與電子受體軌道之間的相互作用穩(wěn)定化能ΔE見表6。可見,在構型Ⅲ中,O21的孤對電子(2)對O11-H12的e反鍵軌道的穩(wěn)定化能為99.60 kJ/mol。從而表明,在二聚體Ⅲ的子體系之間,相互作用主要發(fā)生在Ⅲ中的O21的孤對電子(2)與O11-H12的e反鍵軌道之間。而在Ⅳ中,N13-H14共價鍵對O21-H23的e反鍵軌道穩(wěn)定化能為73.74 kJ/mol，表明在二聚體Ⅳ的子體系之間,相互作用主要發(fā)生在Ⅳ中的N13-H14共價鍵與O21-H23的e反鍵軌道之間。

表6 二聚體C8H9NO2-H2O的DFT-B3LYP/6-311G(d p)自然鍵軌道分析部分結果

Table 6 The calculated results of C8H9NO2-H2O at the DFT-B3LYP/6-311G(d p)level by NBO analysis

二聚物供電子體NBO電子受體NBOΔE/(kJ·mol-1)ⅢLP(1)O21BD*(1)O11-H120.59ⅢLP(2)O21BD*(1)O11-H1299.60ⅣBD(1)N13-H14BD*(1)O21-H220.46ⅣBD(1)N13-H14BD*(1)O21-H2273.74ⅣLP(1)O21BD*(1)N13-H140.54

注： ΔE為穩(wěn)定化能,BD為成鍵軌道,BD*為反鍵軌道,LP為非公有電子對；對于BD和BD*中,(1)與(2)各自代表σ軌道和π軌道；對于LP中,(1)和(2)分別表示第1孤對電子和第2孤對電子。

穩(wěn)定化能ΔE越大,表示供電子體(donor)與電子受體(acceptor)的相互作用越強。Ⅲ和Ⅳ最大的穩(wěn)定化能分別為99.60 kJ/mol和73.74 kJ/mol,大小順序為：Ⅲ﹥Ⅳ,這與前面的結合能變化規(guī)律及根據鍵長和接觸點距離推測二聚體穩(wěn)定性的結果基本一致。

3 結論

在DFT-B3LYP/6-311G(d p)水平下,求得AAP與水的2種二聚體均有1個分子間氫鍵,且經振動分析得優(yōu)化結構無虛頻,具有穩(wěn)定的結構。Ⅲ中的接觸點(O-H…O)距離為0.182 3 nm，短于Ⅳ中的接觸點(N-H…O)距離(0.198 9 nm)。2種AAP的二子體系之間電荷轉移很多,接觸點上的氧原子、氮原子和氫原子及附近的氧原子電荷變化明顯。在二聚體Ⅲ的子體系之間,相互作用主要發(fā)生在O21的孤對電子與O11-H12的e反鍵軌道之間,而在二聚體Ⅳ的子體系之間,相互作用主要發(fā)生在N13-H14共價鍵與O21-H23的e反鍵軌道之間。最大的相互作用能為-51.95 kJ/mol,屬于構型Ⅲ,而構型Ⅳ的相互作用能為-47.92 kJ/mol。

[1] 王柳萍,楊斌.對乙酰氨基酚藥動學研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22(2):469-470.

[2] 陳鵬宇,張旭,吳峰,等.TiO2光催化降解水中對乙酰氨基酚的研究[J].安全與環(huán)境工程,2007,14(3):40-42.

[3] 張學慧,王國年.對乙酰氨基酚在術后鎮(zhèn)痛中的應用[J].臨床麻醉學雜志,2016(2):198-200.

[4] 黃輝,董海山.一類對撞擊不敏感的新型炸藥[J].含能材料,2002,10(2):74-77.

[5] JOLLOW D J,THORGEIRSSON S S,POTTER W Z,et al. Acetaminophen[J]. Pharmacology,1974,12(4/5):251-271.

[6] KOHN W,SHAM L J. Self-consitent equations including exchange and correlation effects[J]. Phys Rev A,1965,140:1133-1138.

[7] 王靜,王華麗,臧恒昌.對乙酰氨基酚合成方法的研究進展[J].食品與藥品,2010,12(5):354-356.

[8] 張俊吉.對乙酰氨基酚和殼聚糖的結構和光譜研究[D].鄭州：河南大學,2008.

[9] MENCH M M,KUO K K,YEH C L,et al. Comparison of thermal behavior of regular and ultra-fine aluminum powders (Alex) made from plasma explosion process[J]. Combust Sci Technol,1998,135(1):269-292.

[10] 黃輝,黃勇,李尚斌.含納米級鋁粉的復合炸藥研究[J].火炸藥學報,2002,25(2):1-3.

[11] FATHAUER R W,GEORGE T,KSENDZOV A,et al. Visible luminescence from silicon wafers subjected to stain etches[J]. Appl Phys Lett,1992,60(8):995-997.

[12] YU Weifei,HU Hui,NIE F D,et al. Research on nano-composite energetic materials[J]. Energet Mater,2005,38(2):256-268.

(責任編輯：陳翔)

Study on the density function theory on intermolecular interaction of acetaminophen and water

HUANG Maosheng,HUANG Sihang,ZHANG Qihang,SHI Jun,WANG Fang

(SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Objective To study the interaction process between acetaminophen and water molecules as well as its underlying mechanism. Methods The optimized geometries and electronic structures of acetaminophen (Ⅰ),water (Ⅱ) and their possible stable dimers (Ⅲ and Ⅳ) were obtained at the DFT-B3LYP/6-311G (dp) level. Energy and charge were also measured. Results The stabilization of the dimers was ascertained by vibrational frequency calculation. The values of the Basis Set Superposition Error (BSSE) at DFT-B3LYP/6-311G (d p) level were 2.23 kJ/mol and 2.49 kJ/mol for Ⅲ and Ⅳ,respectively. The zero point energy (ZPE) corrections for the interaction energies were 7.52 kJ/mol and 7.08 kJ/mol for Ⅲ and Ⅳ,respectively. After BSSE and ZPE corrections,the maximum corrected binding energy of acetaminophen-water dimers reached -51.95 kJ/mol. In addition,charge distribution and transfer analysis showed that charge redistribution mainly occurred on the adjacent O-H…O atoms of acetaminopen dimers between submolecules while the change of the charge between two submolecules was small for all two acetaminophen-water dimers. Conclusion Hydrogen bonding is the main effect on the formation of acetaminophen-water dimers whose energy and charge are great changes and the constitution of Ⅲ is the most stable.

acetaminophen；water; dimmer; density functional theory; natural bond orbital

2016-09-12

廣東省科技計劃項目(2013B021800088)；廣東省醫(yī)學科研基金項目(B2014209)

黃茂勝(1993—),男,2016級碩士研究生,Email：13631194354@163.com；通信作者：黃嗣航(1979—),副教授,碩士研究生導師,從事藥物新劑型與新技術研究,電話：020-39352169,Email：sihanghuang@yeah.net。

時間：2016-11-29 10:57

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20161129.1057.006.html

R913

A

1006-8783(2016)06-0712-05

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016091202