文·王振坤（遼寧錦州市傳染病醫(yī)院主任醫(yī)師）

我是那鼎鼎大名的HBsAg

文·王振坤（遼寧錦州市傳染病醫(yī)院主任醫(yī)師）

我的來歷不簡單

現(xiàn)在，我在肝病界真是大名鼎鼎，說乙型肝炎（乙肝）若不說我，那有什么意思？早在1963年，美國有一位學者叫布魯貝爾格（Blumberger）在一位澳大利亞土著人的血清中發(fā)現(xiàn)了一種抗原，當時他不知道這種抗原是什么，起了個名字為“澳大利亞抗原”。

那時，世界上還沒有甲肝、乙肝、丙肝之說，只知道有由消化道感染的黃疸型肝炎和由輸血感染的血清型肝炎。后來研究發(fā)現(xiàn)在所謂的“血清型肝炎”患者血液中幾乎都存在著“澳大利亞抗原”。隨著基礎(chǔ)研究的進展，發(fā)現(xiàn)了“丹氏顆粒”，即完整的乙型肝炎病毒顆粒，原來“澳大利亞抗原”就是乙型肝炎病毒顆粒的外殼，因而取名為“乙型肝炎病毒表面抗原”，外文縮寫為HBsAg。

我有些什么能耐？

1、我是HBV的“外套”或者說是“盔甲”。不是夸?？?，雖然我只是HBV的蛋白質(zhì)外殼，但只有我將HBV的核心結(jié)構(gòu)（HBV DNA）包裹起來，HBV才算成熟，沒有我HBV就不能完成“大業(yè)”，鉆進人體內(nèi)感染人體的肝臟就是一句空話。因為我有“粘附”和“侵入”肝細胞的特異功能，沒有我，HBV就不可能跑到肝細胞內(nèi)去繁殖（復(fù)制），不能生兒育女，豈不斷子絕孫？盡管HBV進入肝細胞猶如脫外套似的把我拋棄了，但誰也別小覷我喲。

2、我是名滿全球的“乙肝病毒標志物”，人們在調(diào)查HBV的感染率（流行病學）時，主要是檢查血液中HBsAg攜帶率，沒聽說過檢查HBV DNA或者HBeAg等來進行乙肝流行病學調(diào)查。中國過去是HBV的高感染區(qū)，但近些年來通過接種乙肝疫苗，人群中HBsAg的攜帶率明顯下降，目前中國15歲以下人群中HBsAg攜帶率已低于1%，估計全國人群中HBsAg陽性率為6%左右，已降到了中度感染區(qū)的水平。

3、我具有極強的免疫原性，能引起HBV感染者產(chǎn)生“抗-HBs”，這叫乙肝表面抗體，它能“中和”掉人體內(nèi)的HBV。通過對慢性乙肝的抗病毒治療，免疫功能大大加強，最后，患者的血液中出現(xiàn)了抗-HBs，HBV被“中和”掉了，我也悄無聲息了，這時可以說是乙肝臨床治愈了。

4、我是制作乙肝疫苗的主要原料。必須申明，我只是HBV的外殼，我本身沒有任何傳染性，因為我有很強的免疫原性，可讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性抗體——“抗-HBs”，來終止或預(yù)防HBV感染，所以科學家就用我來制作成乙肝疫苗，當初，把患過乙肝并已痊愈的人找到，他們的血液中存在著抗-HBs，再將其血液收集起來，從中提取抗-HBs，經(jīng)過“滅活”等一系列流程制作成乙肝疫苗，這叫做“血源性疫苗”。顯而易見，這種疫苗來源困難、制作復(fù)雜、價格昂貴，產(chǎn)量又低，不可能滿足市場需求?，F(xiàn)在早已不用這種方法制做乙肝疫苗了，而是應(yīng)用奇妙的基因工程來生產(chǎn)HBsAg制作乙肝疫苗了，這種疫苗質(zhì)量好、產(chǎn)量高、價格低，完全可滿足市場需要?！@也是我的一大功勞。

我和HBV cccDNA的關(guān)系不一般

過去乙肝流行病學調(diào)查和臨床檢測HBsAg都是定性法，也就是陰性或陽性，陰性則提示血清中沒有我的蹤影，陽性則提示血清中有我的存在，此法簡單方便也很實用。但科學在發(fā)展，技術(shù)在進步，如今，國內(nèi)外醫(yī)學家對我實行了定量檢查，這可太重要了，這是怎么回事？

HBV cccDNA，它就是“乙肝病毒共價閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸”的縮寫。原來，HBV進入肝細胞后還要鉆進細胞核內(nèi)，在肝細胞核中的HBV DNA呈松弛狀并有“缺口”的，它會進一步發(fā)育完善并補足“缺口”，成為超螺旋結(jié)構(gòu)的HBV cccDNA，這是HBV復(fù)制的模板，有HBV的一切遺傳信息，通過“轉(zhuǎn)錄”、“翻譯”、“組裝”等程序，制造出不走樣的下一代乙肝病毒?；蛘哒f，HBV cccDNA是HBV復(fù)制或繁殖最關(guān)鍵的“核心部件”，抗病毒治療如果將其消滅，乙肝將徹底被清除。

可是，這里存在兩個問題，一是現(xiàn)有的抗病毒藥物誰也搞不定它，停藥后乙肝容易復(fù)發(fā)的秘密就是HBV cccDNA的存在，它在作祟，長期抗病毒只能“消耗”它，不能徹底清除它；二是現(xiàn)在檢測它是比較麻煩和費勁兒的事兒，它在肝細胞核內(nèi)，必須通過肝穿剌肝活檢才行，可這是一種損傷性檢查，大多數(shù)人不愿意接受。終于有人發(fā)現(xiàn)，血清中的HBsAg和肝內(nèi)的HBV cccDNA有相關(guān)性。這并不難于理解 ， 因 為HBsAg也 是 以HBV cccDNA為模板產(chǎn)生的，我和它是“一榮俱榮，一損俱損”的關(guān)系，它的量減少了，我必然也減少，反過來說，定量檢測我發(fā)現(xiàn)數(shù)量減少，即可推斷HBV cccDNA也在減少。將來有那么一天，可用直接簡便的實驗方法定量檢測HBV cccDNA，或許就不用定量檢測我了。有人說，只有HBV cccDNA被清除了才是慢性乙肝真正的治愈。

有人一定會問，HBV DNA和HBV cccDNA又有什么關(guān)系呢？過去一直都在檢測HBV DNA，現(xiàn)在又“冒”出個HBV cccDNA，真讓人有點犯糊涂。檢測血清中HBV DNA是看乙肝病毒（HBV）復(fù)制的活性，定量檢測時，HBV DNA的效價越高，提示血液中的病毒載量也高，HBV復(fù)制的活性也越強；而檢測HBV cccDNA則提示肝內(nèi)HBV“轉(zhuǎn)錄”水平的活性，二者有互補性，有的患者雖然HBV DNA轉(zhuǎn)陰了，但HBV cccDNA仍然陽性。說明其體內(nèi)還存在少量HBV，這雖是“星星之火”，但如停掉藥物，不知何時還會有“燎原之勢”。

定量檢測我可評估乙肝抗病毒治療的療效

現(xiàn)有抗乙肝病毒藥物有兩類七種，一是干擾素類（長效和普通二種），二是核苷（酸）類（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋五種）。患者在治療前、治療中、治療后，都可以定量檢測我，如果我的定量大幅度下降，提示治療效果非常之好，HBsAg轉(zhuǎn)陰，應(yīng)當說是慢性乙肝治療的理想終點，現(xiàn)代乙肝治療要求HBsAg轉(zhuǎn)陰，這是一個很誘人的目標。下面有一個病例說明定量檢測我——HBsAg是多么重要。

有一位慢性乙肝患者，抗病毒治療3年多，她心煩了，雖然HBV DNA轉(zhuǎn)陰了，但不發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換，她甚至感覺沒有希望了，要拒絕治療，另尋他途，但醫(yī)生為她作HBsAg定量檢測，發(fā)現(xiàn)較前明顯下降，勸她繼續(xù)治療，在堅持治療40天時，真的發(fā)生了HBeAg轉(zhuǎn)陰，不久發(fā)生HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換，1年后奇跡出現(xiàn)——HBsAg也轉(zhuǎn)陰了，她臨床治愈了。

定量檢測我可預(yù)測抗乙肝病毒治療的療效

HBeAg陽性慢性乙肝患者有干擾素治療的適應(yīng)癥，未治療前定量檢測HBsAg（基線水平）較低，那么，給予長效干擾素治療可望取得良好應(yīng)答（治療效果好）；若患者的“基線”雖然并不是很低，但給予長效干擾素治療24周后，定量檢測HBsAg，其效價明顯下降（＜1500單位/毫升），繼續(xù)治療到48周，可獲得較高的HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率，甚至發(fā)生HBsAg的轉(zhuǎn)陰。HBeAg陰性慢性乙肝，定量檢測HBsAg，也是預(yù)測療效的好方法。反過來看，當應(yīng)用長效干擾素治療24周，定量檢測HBsAg時，仍然＞20000單位/毫升，不下降或下降不明顯，預(yù)測以后的效果也不會好。有人報告這個預(yù)測準確度可達到85.71%，這當然要停止治療，可改用核苷（酸）類藥物治療。

是否也可以定量檢測HBsAg來預(yù)測核苷（酸）類藥物的療效呢？最近的研究發(fā)現(xiàn)，同樣有預(yù)測價值，初治的慢性乙肝患者定量檢測HBsAg，如果基線水平低，或者在治療中定量檢測HBsAg水平發(fā)現(xiàn)有較大幅度下降，這就是好兆頭，將抗病毒進行到底，可能使HBsAg消失，取得理想的治療終點。

目前看來，主要在HBeAg陽性乙肝這種預(yù)測更好，而在HBeAg陰性乙肝通過定量檢測HBsAg來預(yù)測療效還不理想。

我和乙肝相關(guān)性肝癌有著密切關(guān)系

在低病毒載量的慢性乙肝患者中，定量檢測HBsAg有助于預(yù)測肝癌的進展狀況。血清中HBsAg水平越高，將來發(fā)生肝癌的可能性越大，也就是說一個患者雖然是低病毒載量，但血清中HBsAg≥1000單位/毫升，其患肝癌的風險性高于HBsAg＜1000單位/毫升的人。中國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有人患肝癌、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉素與肝癌發(fā)生相關(guān)，并沒有提到HBV DNA水平與肝癌的關(guān)系。《指南》還說，較低的HBsAg水平常反映患者對HBV復(fù)制和感染有較好的免疫控制，特別提到“HBeAg陰性、HBV DNA低水平（＜2000單位/毫升）、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg（≥1000單位/毫升）與肝癌的發(fā)生呈正相關(guān)。”什么是“正相關(guān)”？就是HBsAg的定量越高，越是存在發(fā)生肝癌的高風險。

定量檢測HBsAg是一項不錯的監(jiān)測。而只作“定性”檢查，則滿足不了這一預(yù)測要求。在此我建議所有感染HBV的朋友，都爭取定量檢測HBsAg，這沒有錯，這不是多余的、不合理檢查，您沒有做定量檢測，那就去做，非常重要，相信我吧。