文·程書(shū)權(quán)（廣西桂林市第三人民醫(yī)院）

影響慢性乙型肝炎抗病毒療效的非藥物性因素

文·程書(shū)權(quán)（廣西桂林市第三人民醫(yī)院）

核苷類似物（NAs）治療和控制慢性乙型肝炎（CHB）具有抑制HBV作用強(qiáng)、效果確切、使CHB患者肝功能長(zhǎng)期穩(wěn)定，大量減少與延緩服藥者病情惡化為肝硬化或肝細(xì)胞癌等特點(diǎn)，且服用方便，不良作用低微，患者易于接受。惟療程長(zhǎng)，停藥易復(fù)發(fā)，HBV可突變耐藥為其不足。在用藥過(guò)程中，常常發(fā)現(xiàn)部分患者肝功能波動(dòng)或病情反復(fù)，療效并不盡如人意。目前已知許多非藥物性因素對(duì)NAs的效果產(chǎn)生不良影響，值得引起用藥者的臨床關(guān)注。

1、是否有?？漆t(yī)師指導(dǎo)用藥

知識(shí)爆炸時(shí)代的來(lái)臨，使得臨床分科日趨精細(xì)，而一些基層醫(yī)師的認(rèn)知水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，對(duì)專科疾病的認(rèn)識(shí)往往出現(xiàn)謬誤。常有在?？漆t(yī)院治療效果很好的CHB患者被不懂行的基層醫(yī)生導(dǎo)入誤區(qū)而復(fù)發(fā)、反彈的事例。甚至有些綜合醫(yī)院的中醫(yī)、康復(fù)、腫瘤、婦產(chǎn)、小兒、消化外等專業(yè)的“大”醫(yī)師亦經(jīng)常以偏概全，對(duì)NAs的應(yīng)用出現(xiàn)很大的失誤或偏差情況。

2、是否徹底忌酒

此點(diǎn)至關(guān)重要。酒精需要在肝臟中解毒，長(zhǎng)期過(guò)量飲酒，可引起酒精性肝病。感染HBV期間，肝細(xì)胞存在炎癥、纖維化已經(jīng)使得肝臟的解毒能力捉襟見(jiàn)肘、大打折扣。雖然服用NAs使HBV得以抑制，患者血清生化和病毒學(xué)指標(biāo)得以恢復(fù)，但病毒并未達(dá)到真正意義上的殺滅，潛存在肝細(xì)胞核內(nèi)的HBVcccDNA做為“種子”隨時(shí)有死灰復(fù)燃的可能。患者抗病毒有效后如果在飲酒方面依然故我、不加節(jié)制，酒精作為另一種外源性毒素在肝臟必會(huì)助紂為虐，其負(fù)性影響足以達(dá)到1+1＞2的結(jié)果。

目前酒的種類形形色色，許多嗜酒的患者以為不喝高度白酒就是戒酒了，認(rèn)為啤酒是飲料， 喝起來(lái)反而更加沒(méi)有節(jié)制。一些中老年，常有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或腰腿痛的毛病，喜歡自己配制一些藥酒每天喝一點(diǎn)，觀念上認(rèn)為藥酒不是酒，長(zhǎng)此以往，吃藥的療效會(huì)被這些不是“酒”的酒打折，起不到應(yīng)有的作用，反而可能誘發(fā)耐藥病毒株的提前產(chǎn)生，甚至引發(fā)肝硬化、肝癌的出現(xiàn)。

3、是否有飲食因素影響

目前上市的5種NAs藥物：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等均為每日一次，每次1粒。除恩替卡韋宜空腹服用，以免進(jìn)食影響藥物吸收和有效的血藥濃度外，其余4種餐前還是餐后服用沒(méi)有特殊要求。嚴(yán)格來(lái)講，服用恩替卡韋的前后2個(gè)小時(shí)除飲水外禁止其它食物。一般對(duì)一個(gè)生活規(guī)律的人而言，如果沒(méi)有半夜吃宵夜的習(xí)慣，宜睡覺(jué)前服用。

乙肝患者服藥期間少或不飲濃茶較為重要，一方面，因NAs的有效成分多為生物堿，而茶葉里含有大量鞣酸，如果服藥過(guò)程中喝茶，可能會(huì)使二者中和，進(jìn)而導(dǎo)致藥物失效；其次，茶葉中含有單寧酸、茶堿、咖啡堿等，飲用后會(huì)產(chǎn)生利尿作用，使血液中的藥物被很快“沖刷”出去，藥物在體內(nèi)存留時(shí)間過(guò)短，有效血藥濃度降低，不僅削弱抗病毒作用，長(zhǎng)期處于低濃度環(huán)境的HBV還可能提前誘發(fā)耐藥株的出現(xiàn)；再則，飯后立即飲茶、餐前1小時(shí)飲茶，還可稀釋胃液、沖淡胃酸而妨礙機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的消化吸收。另一個(gè)問(wèn)題是，我國(guó)民間或不同民族的群體，會(huì)在日常生活中自己采集一些植物或菌類，作為食材之一加入食物、蔬菜、湯類、茶飲之中，這些物品對(duì)于多數(shù)人而言，不構(gòu)成健康威脅，但對(duì)一些特異質(zhì)患者或肝功能瀕臨失代償?shù)膰?yán)重患者，長(zhǎng)此以往會(huì)潛移默化地加重肝臟負(fù)擔(dān)，削弱藥物作用。

4、是否合并其它基礎(chǔ)疾病

許多中、老年患者可能合并糖尿病、高血壓、心血管疾病等，或已演變?yōu)楦斡不Т鷥斊诔霈F(xiàn)腹水，需要長(zhǎng)期透析、靜脈輸液或應(yīng)用利尿、脫水藥物等，此時(shí)均需要重新評(píng)價(jià)NAs的血藥濃度以及對(duì)CHB的可能不利影響。合并感染結(jié)核桿菌、HIV、HCV等其它傳染性疾病，還有可能因病原體之間的復(fù)雜交互干擾、治療用藥的相互拮抗、藥物不良反應(yīng)如肝毒性的發(fā)生和某些品種誘發(fā)HBV耐受等等，對(duì)NAs的療效產(chǎn)生直接或間接的負(fù)面影響。

5、是否長(zhǎng)期應(yīng)用其它藥物

抗生素、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、止痛劑、激素、精神藥品、免疫抑制劑、中草藥及中成藥等許多品種均具有潛在的肝毒性，許多老年乙肝患者因合并各種慢性病，需要長(zhǎng)期服用一些藥物，這些藥物除本身對(duì)肝臟有毒性外，還可能對(duì)胃腸道、腎功能等產(chǎn)生影響，加大抗病毒藥物的不良反應(yīng)程度和患者的耐受性及依從性。腎上腺糖皮質(zhì)激素、性激素及免疫抑制劑等過(guò)久用藥可抑制機(jī)體對(duì)HBV的免疫清除能力，促進(jìn)HBV活化，對(duì)抗或削弱NAs的臨床療效。值得注意的是，中草藥、“小偏方”、單方、驗(yàn)方等服用時(shí)間、劑量、配伍隨心所欲，無(wú)科學(xué)規(guī)范的把控，對(duì)肝臟的影響不可小覷，因之誘發(fā)肝衰竭者屢見(jiàn)不鮮。

6、是否體重指數(shù)超標(biāo)或潛存脂肪肝

隨著人們生活條件的提高，肥胖癥、脂肪肝比比皆是。乙肝患者與肥胖癥、脂肪肝并存者較多。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，合并脂肪肝、肥胖癥的乙肝患者抗病毒療效降低，耐藥的發(fā)生率增高。

7、是否遵照醫(yī)囑用藥

不少人不嚴(yán)格按照醫(yī)囑及時(shí)服藥，什么時(shí)候想起來(lái)才去服用，認(rèn)為每天有1次藥吃就行了。這樣每天不規(guī)律地用藥，使得藥物在體內(nèi)吸收分布不均勻，1天24小時(shí)之間血藥濃度似過(guò)山車般忽高忽低，久而久之輕者使療效打折，甚至還有誘發(fā)藥物耐受之虞。有的患者服用一段時(shí)間藥物之后，自己各項(xiàng)指標(biāo)都恢復(fù)了正常，服藥時(shí)偷工減料，把一日的劑量分成兩天使用或者干脆隔日一次服用。在三兩個(gè)月短期內(nèi)看不到什么變化，最終會(huì)為誘發(fā)耐藥性買單。依時(shí)依量不折不扣的遵醫(yī)囑服藥十分必要。

8、是否及時(shí)復(fù)查

NAs的抗病毒治療是一項(xiàng)精細(xì)的系統(tǒng)工程，絕非短期內(nèi)一蹴而就。臨床癥狀、肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)等的恢復(fù)僅僅是取得效果的起點(diǎn)，此后的追蹤隨訪尤其是患者服藥期間的定期復(fù)查，是保障療效，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情反復(fù)、病毒耐藥、疾病進(jìn)展或惡變?yōu)楦伟┑葼顩r的后盾和基石。多數(shù)患者經(jīng)過(guò)8～12周的NAs治療，會(huì)自然而然地進(jìn)入病毒陰轉(zhuǎn)、生化指標(biāo)正常的應(yīng)答期。病情穩(wěn)定后患者往往逐漸放松了戒備，以為只要患者遵照醫(yī)囑用藥就萬(wàn)事大吉。許多患者不知道多久復(fù)查一次，每次需要復(fù)查什么內(nèi)容，到哪一級(jí)醫(yī)院復(fù)查，找哪個(gè)專業(yè)的醫(yī)師咨詢復(fù)診。有的干脆光吃藥，幾年都不進(jìn)醫(yī)院復(fù)查一次，有的是等到出現(xiàn)黃疸、腹水、肝區(qū)疼痛等肝硬化、肝癌信號(hào)才想起來(lái)復(fù)診。

目前NAs治療者肝癌的發(fā)病率已降低，但每一個(gè)患者，依然不能杜絕惡變?yōu)楦伟┑目赡埽R床治愈并沒(méi)有進(jìn)入不患肝癌的保險(xiǎn)箱。定期復(fù)查也有利于溝通、諒解，避免糾紛的產(chǎn)生。臨床常見(jiàn)某位堅(jiān)持服藥多年、依從性一直很好的患者惡化成癌。一般要求患者服藥期間起始2～4周酌情復(fù)查一次肝腎功能、HBV DNA等指標(biāo)，視上述指標(biāo)改變情況間隔4～6周復(fù)查一次，恢復(fù)正常后最好每12周復(fù)查，腹部B超、乙肝五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物等每年至少?gòu)?fù)查2～3次。CT、核磁共振類影像學(xué)檢查視B超情況而定。肝臟彈性、肝纖四項(xiàng)等纖維化指標(biāo)半年一次，肝硬化患者還應(yīng)該關(guān)注血常規(guī)、凝血因子等指標(biāo)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。復(fù)查中如果發(fā)現(xiàn)HBV DNA反彈，還要警惕病毒基因耐藥突變的可能，及時(shí)加做相關(guān)檢查，酌情調(diào)整治療方案。

9、是否已經(jīng)有長(zhǎng)期用藥的心理準(zhǔn)備

慢性乙型肝炎抗病毒藥物需要長(zhǎng)期，甚至終身服用。我國(guó)的相應(yīng)指南要求服藥最短時(shí)間不少于4年，HBeAg陽(yáng)性者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后再鞏固至少3年，HBeAg陰性者療效不確定。因此治療前宜告訴患者有長(zhǎng)期服藥持久戰(zhàn)的思想準(zhǔn)備。要使患者明白長(zhǎng)期治療的重要性，包括對(duì)CHB及其危害的知曉、自身疾病狀況的評(píng)估、長(zhǎng)期服藥的依從性、定期到醫(yī)院復(fù)診的時(shí)限把握與順從、對(duì)可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)事件的認(rèn)知與心理承受、經(jīng)濟(jì)方面準(zhǔn)備情況的統(tǒng)籌等等。

10、是否配偶參與

CHB患者服用NAs期間配偶的作用不可低估。開(kāi)始治療前，醫(yī)師應(yīng)注意讓患者家人或配偶參與，令其明白HBV感染的危害、堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥的重要性，使家人積極參與患者服藥過(guò)程之中，加以全程監(jiān)督、管理、提醒、警示。