文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

警惕！乙型肝炎背后的幫兇
——脂肪肝

文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

兩個(gè)小故事

王女士，48歲，體型偏胖，三年前體檢查出肝功能異常，B超檢查有中度脂肪肝，乙肝大三陽(yáng)，HBV DNA為 1.44×108拷 貝 /ml，ALT為203U/L，AST為177U/L，給予恩替卡韋治療三個(gè)月后檢查ALT降至97U/L，AST為83U/L，但是HBV DNA為3.07×105拷貝/ml。醫(yī)生建議控制飲食，但她并沒(méi)有重視。一年后的復(fù)診檢查結(jié)果，HBV DNA降到9.88×104拷貝/ml后就降不下去了，雖然ALT、AST復(fù)常了，但B超提示重度脂肪肝。王女士終于重視起一直被自己忽略的脂肪肝，嚴(yán)格控制飲食，三個(gè)月后復(fù)診，HBV DNA降到了2.03×102拷貝/ml，B超檢查顯示脂肪肝也減輕。醫(yī)生告訴她要繼續(xù)保持，控制飲食。但是隨著病情的逐步好轉(zhuǎn)，王女士又管不住嘴，結(jié)果體重反彈的同時(shí)， B超提示脂肪肝也有再加重的跡象。王女士堅(jiān)持控制體重和抗病毒治療，一年半后，乙肝大三陽(yáng)成功轉(zhuǎn)為小三陽(yáng)，至今仍然在堅(jiān)持鞏固治療中。

小劉，27歲，體重90kg。體檢查出肝功能異常，B超檢查有脂肪肝，HBV DNA為8.63×107拷貝/ml，ALT為 178U/L，AST為132U/L。醫(yī)生考慮ALT升高可能是因?yàn)橹靖我?，遂建議他先控制飲食，三周后再來(lái)檢查。小劉嚴(yán)格按照醫(yī)生叮囑的挑選食譜，體重降到了86kg，復(fù)查結(jié)果：ALT降至32U/L，AST為24U/L，說(shuō)明肝功能異常的確是由于脂肪肝導(dǎo)致。醫(yī)生告訴小劉，他現(xiàn)在正處于乙肝的免疫耐受期，即乙肝病毒和他的自身免疫系統(tǒng)目前仍然相安無(wú)事，不需要太過(guò)憂(yōu)慮，但需要定期檢查隨訪。小劉改變了自己的飲食習(xí)慣，還去健身房定期鍛煉。一年后把體重降到75kg，并堅(jiān)持定期復(fù)查肝功能和B超。

ALT升高就應(yīng)該抗病毒嗎？

前面兩個(gè)病例，都是乙肝合并脂肪肝患者。現(xiàn)在對(duì)于慢性乙肝的治療，很多患者，甚至有些醫(yī)生都有這樣的誤區(qū)，就是生搬硬套指南標(biāo)準(zhǔn)，一旦HBV DNA陽(yáng)性，同時(shí)ALT升高到兩倍或兩倍上限以上，就給患者抗病毒，完全不考慮患者是不是可能有脂肪肝或其他肝臟疾病引起肝功能異常。以至于很多患者其實(shí)并沒(méi)有達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，卻盲目的開(kāi)始抗病毒治療，結(jié)果療效并不理想，甚至有些患者即使使用一線(xiàn)強(qiáng)效藥物抗病毒，也會(huì)發(fā)生應(yīng)答不佳，甚至耐藥，給患者及其家屬造成了很大的心理壓力和精神影響。

ALT升高到底是不是抗病毒的適應(yīng)證呢？我們說(shuō)，是，又不是。其中關(guān)鍵就是ALT升高的誘發(fā)原因。如果的確是乙肝病毒誘發(fā)的肝功能異常，導(dǎo)致ALT達(dá)到正常值兩倍或兩倍上限以上，毫無(wú)疑問(wèn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗病毒治療，且往往ALT越高，療效會(huì)越好。但若ALT升高不是乙肝病毒引起的，卻盲目抗病毒，患者無(wú)法取得良好的治療效果。所以，對(duì)于初次檢查發(fā)現(xiàn)ALT升高的患者，需要先排除其他病毒感染、藥物肝和脂肪肝等其他原因引起的ALT升高。

我國(guó)脂肪肝的發(fā)病率在不斷增加，使乙肝合并脂肪肝的比例也在不斷上升。其發(fā)病原因及類(lèi)型有兩種情況：第一是乙肝患者合并脂肪肝，大多處于乙肝的穩(wěn)定期，突然發(fā)胖，體重增加，與多吃含糖食品與膏脂厚味有關(guān)；第二是先有脂肪肝，因ALT升高才發(fā)現(xiàn)慢性乙肝，50%～80%的患者血清ALT呈輕度或中度升高。乙肝合并脂肪肝的多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，或僅有少數(shù)患者出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)脹痛。脂肪肝會(huì)影響人的肝功能，導(dǎo)致ALT升高，如果乙肝合并脂肪肝患者不對(duì)其加以重視，往往造成診斷時(shí)的誤判。

在我的臨床實(shí)際診治體會(huì)中，有相當(dāng)一部分“看似”達(dá)到抗病毒標(biāo)準(zhǔn)的初治患者，但B超有明顯脂肪肝，一般我會(huì)讓他們回家控制飲食，不吃油膩和甜食，每日雞、鴨、魚(yú)肉等蛋白質(zhì)控制在150～200g以下，并且主食不增加，多吃素菜，短期內(nèi)大部分體重會(huì)每周下降1kg以上，三周后再來(lái)檢查肝功能，大多ALT都會(huì)恢復(fù)正常，使這些患者避免了錯(cuò)誤的抗病毒治療。但是對(duì)于這一類(lèi)患者，需要提醒他們堅(jiān)持控制飲食，適當(dāng)鍛煉，并且不能忘記每年數(shù)次的定期監(jiān)測(cè)隨訪，HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和B超是必查項(xiàng)目，要做到對(duì)他們的病情保持長(zhǎng)期不間斷的掌控，以免慢性乙肝突然發(fā)病而不自知，延誤了正確的抗病毒時(shí)機(jī)。如果ALT不下降或反而上升，考慮是乙肝病毒所致，半個(gè)月后再次復(fù)查肝功能，若ALT仍然升高者，考慮開(kāi)始抗病毒治療。

乙肝合并脂肪肝，抗病毒療效不好嗎？

慢性乙型肝炎患者抗病毒治療依從性良好，服用的也是強(qiáng)效一線(xiàn)抗病毒藥物，沒(méi)有耐藥，但HBV DNA遲遲壓不下去。排除部分對(duì)抗病毒藥物應(yīng)答不佳的患者，相當(dāng)一部分患者是脂肪肝在背后作祟。

脂肪肝會(huì)加速肝病進(jìn)展，并影響患者對(duì)抗病毒治療療效。國(guó)內(nèi)外臨床研究都發(fā)現(xiàn)，與單純的慢性乙肝患者相比，脂肪肝會(huì)導(dǎo)致藥物的抗病毒作用明顯下降，且治療時(shí)間延長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)有研究表明，慢性乙肝合并脂肪肝與單純慢性乙肝患者替比夫定抗病毒治療1年HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為70%和86%，ALT復(fù)常率組分別為60%和84% 。此外，有大量臨床研究數(shù)據(jù)證明，合并脂肪肝的慢性乙肝患者，更容易發(fā)生肝硬化及肝癌。其中，脂肪肝引起的患者ALT異常是一重要因素。在這種情況下，很多醫(yī)生可能為了保險(xiǎn)，就盲目的給患者更換抗病毒治療方案，其實(shí)大可不必。我們知道，在慢性乙肝抗病毒治療過(guò)程中，頻繁換藥對(duì)患者并沒(méi)有好處，特別是這種脂肪肝合并慢性乙肝的患者，換藥往往并不能解決實(shí)際問(wèn)題，治標(biāo)不治本。要根治這一類(lèi)患者的問(wèn)題，還是要回到清除肝內(nèi)脂肪上來(lái)。醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格要求患者管住嘴，控制體重，爭(zhēng)取將肝內(nèi)脂肪明顯減輕甚至消失。這時(shí)候，再來(lái)看抗病毒療效，如果還是不佳，再考慮換藥。

脂肪肝如何對(duì)乙肝患者抗病毒治療產(chǎn)生影響？

乙肝病毒并不是直接對(duì)人體肝細(xì)胞造成損傷，但是大量乙肝病毒寄存在人體肝細(xì)胞中，在疲勞、熬夜等情況下卻會(huì)激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)，會(huì)對(duì)被乙肝病毒寄存的肝細(xì)胞識(shí)別為“生病”的壞細(xì)胞進(jìn)行“清除行動(dòng)”。這樣一來(lái)，大量有乙肝病毒寄存的“生病”肝細(xì)胞就被人體自身免疫系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致肝臟必須不斷合成新生的肝細(xì)胞自我修復(fù)，而部分乙肝病毒卻會(huì)從被“破壞”的“生病”肝細(xì)胞中，轉(zhuǎn)寄存到新生肝細(xì)胞中，使新生的肝細(xì)胞再次含有乙肝病毒而被人體免疫系統(tǒng)“識(shí)別”破壞。長(zhǎng)久以往，人體肝臟不堪重荷，肝臟反復(fù)長(zhǎng)期炎癥病變，導(dǎo)致纖維化，甚至肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生。

乙肝病毒誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)的主要靶向目標(biāo)是HBsAg和HBcAg，這兩個(gè)含量越高，越可能激發(fā)人體自身的免疫清除系統(tǒng)。而人體肝臟內(nèi)的脂肪堆積，會(huì)變相“掩護(hù)”HBsAg和HBcAg的存在，讓人體自身免疫系統(tǒng)不容易識(shí)別出這兩個(gè)“元兇”。這樣一來(lái)，患有脂肪肝患者的人體自身免疫系統(tǒng)就相對(duì)于沒(méi)有脂肪肝的患者更不容易激活，不激活免疫系統(tǒng)，肝細(xì)胞和乙肝病毒就處于“和平共處”、“互相平衡”的免疫耐受階段。所以往往同時(shí)患有脂肪肝和慢性乙肝的患者，要比單純患慢性乙肝的患者不易發(fā)病，就算發(fā)病，ALT水平也往往相對(duì)較低。此外，由于人體肝細(xì)胞內(nèi)大量堆積著脂肪，不僅會(huì)壓迫肝細(xì)胞，使其變形，也會(huì)影響到肝細(xì)胞內(nèi)部乙肝病毒的合成速度，所以往往合并脂肪肝和慢性乙肝的患者，其HBV DNA病毒載量也要較單純慢性乙肝患者偏低。

萬(wàn)事皆有兩面性，脂肪肝的確會(huì)延緩慢性乙肝的發(fā)病，但一旦發(fā)病后，還會(huì)影響到慢性乙肝的治療。除此之外，脂肪肝本身也會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，長(zhǎng)久的脂肪肝本身會(huì)導(dǎo)致不同程度的肝纖維化，甚至肝硬化發(fā)生。脂肪肝會(huì)影響干擾素治療慢性乙肝患者的療效。有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究證明，受到脂肪壓迫變形的肝細(xì)胞，不僅影響病毒的合成，同時(shí)一樣會(huì)影響核苷（酸）類(lèi)似物干擾病毒合成的能力。肝細(xì)胞脂肪變后，大量脂肪沉積于肝細(xì)胞引起肝臟功能紊亂，破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)并使抗病毒藥物與含病毒的肝細(xì)胞膜的接觸面積減少，導(dǎo)致了更為廣泛的藥物分布及較低的血清藥物濃度，從而導(dǎo)致肝臟對(duì)藥物的有效反應(yīng)下降；同時(shí)，肝細(xì)胞脂肪變也會(huì)導(dǎo)致藥物代謝速度減慢，改變肝臟對(duì)抗病毒藥物的敏感性，會(huì)嚴(yán)重影響肝臟最大血藥濃度和有效血藥濃度時(shí)間，使其血藥濃度低于正常慢性乙肝患者的平均水平，持續(xù)時(shí)間也短于正常水平，從而達(dá)不到理想的治療劑量，也就無(wú)法很好的抑制病毒復(fù)制。從另一方面來(lái)說(shuō)核苷（酸）類(lèi)似物在調(diào)節(jié)血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，原本就弱于干擾素，這時(shí)候再加上脂肪肝對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響，使人體免疫系統(tǒng)無(wú)法很好的發(fā)揮作用，導(dǎo)致血清學(xué)轉(zhuǎn)換更加不理想，往往造成此類(lèi)患者需要長(zhǎng)期與病毒作斗爭(zhēng)而療效卻不佳。

脂肪肝對(duì)慢性乙肝患者的影響還是很大的，一般對(duì)于口服核苷（酸）類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)該首先考慮脂肪肝及類(lèi)似危險(xiǎn)因素對(duì)療效影響的可能。伴隨脂肪肝影響慢性乙肝抗病毒療效的患者占到了六成以上，且脂肪病變程度越高，其肝臟炎癥程度越嚴(yán)重，肝纖維化也越嚴(yán)重。故對(duì)這類(lèi)患者而言，在抗病毒治療的同時(shí)，有必要采取措施控制肥胖、糖尿病等代謝因素，以提高抗病毒療效，獲得更好的應(yīng)答。大量的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于脂肪肝合并慢性乙肝的患者，在控制體重的同時(shí)采取核苷（酸）類(lèi)似物治療，48周明顯改善其病毒學(xué)應(yīng)答率，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均有顯著改善。

最后需要再次強(qiáng)調(diào)的是，在抗病毒治療時(shí)一定要考慮到患者ALT升高的原因，如有脂肪肝建議患者先減體重，再根據(jù)再次檢查結(jié)果判斷是否進(jìn)行抗病毒治療，切忌盲目吃保肝降酶藥，以免影響檢查結(jié)果。脂肪肝看似尋常，但其對(duì)慢性乙肝的影響不可謂不大，這類(lèi)患者應(yīng)當(dāng)對(duì)其引起足夠高的重視，以免抗病毒治療的“千里之提”，潰于脂肪肝這個(gè)“蟻穴”。