摘要：目的 總結分析神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）患兒的臨床特點。方法 收集山東大學齊魯醫(yī)院2007年1月～2014年8月收治的97例神經(jīng)母細胞瘤患兒的臨床資料，對其臨床表現(xiàn)、臨床分期和治療情況進行回顧性分析。結果 97例NB患兒中男女比例1.425∶1；首發(fā)癥狀為腹部腫塊36例，發(fā)熱27例，腹痛伴發(fā)熱10例，腹瀉4例，咳嗽伴低熱10例，肢體關節(jié)疼痛6例，頭痛2例，陰囊腫大1例，突眼1例；原發(fā)部位以腹膜后比例最高（78.4%）；接受治療的共63例，根據(jù)分期及臨床危險度分組不同采用化療（15例）、原發(fā)瘤灶切除術（27例）、綜合治療（21例）。全組1年總生存率80.7%，2年總生存率57.9%，5年總生存率28.1%。結論 神經(jīng)母細胞瘤臨床表現(xiàn)多樣，就診時常已發(fā)生轉移。如能早期診斷，根據(jù)危險分組結果制定個體化治療方案，預后相對較好。

關鍵詞：神經(jīng)母細胞瘤；兒童；腫瘤

神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童期最常見的顱外實體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的6%～10%，占兒童癌癥病死率的15%[1-2]，根據(jù)流行病學統(tǒng)計，NB的年發(fā)病率約為0.3/10萬～5.5/10萬[3]。它可發(fā)生在交感神經(jīng)鏈任何部位或腎上腺髓質(zhì)，腹部是最常見發(fā)病部位占75%，20%位于縱隔，5%在頸 部[4]。神經(jīng)母細胞瘤首次明確診斷困難，易誤診漏診，且其惡性程度高，進展快，易早期發(fā)生骨髓、骨及肺、腦等其他臟器轉移，明確診斷時大多已進入疾病的晚期。本文對我院收治的97例神經(jīng)母細胞瘤患兒的臨床資料進行分析總結，以提高對神經(jīng)母細胞瘤臨床特征及其預后的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究選取2007年1月～2014年8月在山東大學齊魯醫(yī)院確診為神經(jīng)母細胞瘤的97例患兒為研究對象。

1.2分期標準 97例患兒均經(jīng)手術后病理組織檢查證實或者經(jīng)骨髓穿刺細胞學證實診斷為NB，有2例患者未完善輔助檢查即自動出院，其余95例根據(jù)手術情況、影像學和骨顯像情況，進行明確的臨床分期。按照國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)（INSS）標準進行分期[5]。

1.3方法 通過查閱病歷，分析97例患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)、臨床分期、病理組織學類型及綜合治療情況。采用電話聯(lián)系、患者復診等方式進行隨訪，了解患者預后情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示；計數(shù)資料以百分比或百分率表示。生存資料分析采用Kaplan-Meier生存分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般資料 97例神經(jīng)母細胞瘤患者中男性57例（58.8%），女性40例（41.2%）。年齡0～128個月，平均年齡35.4個月，中位年齡32.0個月，其中<18個月24例（24.8%），18～60個月59例（60.8%），>60個月14例（14.4%）。并且有3例于母親孕期產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)。

2.2原發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 腫瘤原發(fā)部位以腹膜后比例最高76例（78.4%），縱膈11例（11.3%），頭面部3例（3%），盆腔1例（1%），陰囊1例（1%），椎管1例（1%），腹膜后+后縱隔1例（1%），未找到原發(fā)部位3例（3%）。神經(jīng)母細胞瘤患兒臨床癥狀多樣，部分病例表現(xiàn)不典型，腹部腫塊36例，發(fā)熱27例，發(fā)熱伴腹痛10例，咳嗽伴低熱10例，肢體關節(jié)疼痛6例，腹瀉4例，陰囊腫大1例，頭痛2例，突眼1例，見表1。首診科室中 ，48例在小兒外科，1例在耳鼻喉科，2例在神經(jīng)外科，余在小兒內(nèi)科。

2.3臨床分期 按照國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)（INSS），97例神經(jīng)母細胞瘤病例中，有2例患者未完善輔助檢查即自動出院，無法行INSS分期，剩余95例神經(jīng)母細胞瘤病例INSS分期Ⅰ期29 例（30.5%），Ⅱ期4 例（4.2%），Ⅲ期8例（8.4%），Ⅳ期52（54.7%），Ⅳs期2例（2.1%）；因實驗室條件有限，所有病例未進行N-MYC基因檢測，根據(jù)國內(nèi)NB協(xié)作組制定的適合我國的危險度分級系統(tǒng)（CCCG危險度分組），將神經(jīng)母細胞瘤分為低危組17例，中危組21例，高危組8例，極高危組49例。

2.4實驗室檢查 67例患兒發(fā)病初期行血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測，僅有5例在正常范圍值（其中1例是胎兒期超聲發(fā)現(xiàn)包塊，1例嗅神經(jīng)母細胞瘤，3例術后示節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤）。低危組與中危組患兒LDH值無明顯統(tǒng)計學差異（P=0.9147），但低危組與高危組、極高危組差異分別有統(tǒng)計學意義（P<0.05），中危組與高危組、極高危組差異也分別有統(tǒng)計學意義（P<0.05），高危組與極高危組無明顯統(tǒng)計學差異（P=0.3158），見圖1。自2013年入院的患兒共23例進行了血清NSE檢測，>100 ng/L者15例（65.2%），其中>370 ng/L者13例，均為極高危組。根據(jù)患兒實驗室檢查結果，共82例有不同程度貧血（84.5%），其中輕度貧血59例，中度貧血19例，重度貧血4例。

2.5治療 97例神經(jīng)母細胞瘤患兒中接受治療的共63例，根據(jù)分期及臨床危險度分組不同采用個體化治療方案，余34例患兒放棄治療。本組12例首選原發(fā)腫瘤切除，再行術后化療；4例先行輔助化療，4個療程后行原發(fā)腫瘤切除；27例行手術完整切除腫瘤；15例僅給予化療。除手術及化療外，有3例行細胞因子誘導的殺傷細胞療法（cytokine-inducedkiller，CIK）；2例行自體造血干細胞移植；1例行放療。

2.6隨訪結果 截至2015年11月，97例患者中成功隨訪57例（其中低危組9例、中危組10例、高危組3例、極高危組35例），失訪40例，隨訪率為58.8%。全組1年總生存率80.7%，2年總生存率57.9%，5年總生存率28.1%。其中低危組1年、2年、5年生存率分別為100.0%、100.0%、80.0%，中危組1年、2年、5年生存率分別為100.0%、90.0%、70.0%，極高危組1年、2年、5年生存率分別為71.4%、40.0%、2.9%。

3 討論

神經(jīng)母細胞瘤是起源于胚胎期的神經(jīng)嵴細胞的惡性度極高的腫瘤。由于腫瘤發(fā)生部位隱匿，多無特殊癥狀，難以早期診斷，確診時大部分已為晚期。盡管給予手術、化療、放療、骨髓移植等多學科治療，但國內(nèi)外眾多報道仍顯示，有遠處轉移的患兒5 年無事件生存率（EFS）<30%[6]。掌握NB的臨床特征、治療方法及相關預后因素，為早期診斷、采取合理治療、提高生存率、改善預后創(chuàng)造條件。

神經(jīng)母細胞瘤多見于1～5歲的兒童，且男孩比例稍大于女孩，成人少見。本組病例平均年齡35.4個月，中位年齡32.0個月，男女比例1.425∶1。原發(fā)部位以腎上腺最為常見。本組病例中有發(fā)熱表現(xiàn)的47例（48.5%），腫塊的共36例（37.1%），腹痛及咳嗽均有10例（10.3%）。非典型臨床表現(xiàn)NB是兒童NB中的少見特殊類型[7]，在原發(fā)腫瘤的常見部位無常規(guī)影像學手段可檢測到的瘤塊，但在骨髓和（或）其他轉移部位可發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。NB可發(fā)生顱骨轉移，若轉移至眼眶，則引起眼眶內(nèi)出血及眼球突出，即特征性“熊貓眼”，本組有1例患兒因“眼球突出”就診，后證實為原發(fā)于左腎上腺的神經(jīng)母細胞瘤。NB終末期或復發(fā)時，可向腦和肺轉移，但原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)極少見。

腫瘤標志物有利于診斷、鑒別診斷和預后評估，有研究表明血清LDH值與預后有關。神經(jīng)母細胞瘤有合成和分泌兒茶酚胺的能力，其代謝產(chǎn)物尿香草扁桃酸VMA 在患兒尿液中含量的增高有助于神經(jīng)母細胞瘤的診斷[8]。血清NSE對于NB具有高度的敏感性和特異性，Ⅲ期、 Ⅳ期患兒血清NSE增高明顯，>100 ng/ml 者預后不佳，是NB的預后影響因素[9]，它們的升高可間接反映患者體內(nèi)腫瘤體積的大小以及代謝活躍程度。本研究中，各組患兒的LDH及NSE有顯著差異，其中極高危組LDH平均1687.4 U/L，明顯高于其他組，NSE>370 ng/L者13例，均為極高危組。

神經(jīng)母細胞瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，預后差異大，明確的分期和臨床危險度分組對于制定治療計劃和預后評估很重要[11]。NB目前以手術、放療、化療及干細胞移植為主要治療方法。NB對放療敏感[12]，術后殘留、安全邊界不夠者可行術后輔助放療。大劑量化療、手術及13-順式維甲酸是治療高危組神經(jīng)母細胞瘤的最好辦法，但是療效仍不理想。目前，針對NB的靶向治療正在研究中，該治療方法可提高療效，同時并不增加不良反應的發(fā)生，其中3種明確的靶向治療方法包括131I-間碘芐胍（MIBG）、抗雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2抗體和間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑[13]。另外，國外有研究將嵌合抗原受體T細胞（CAR-T，chimeric antigen receptor T cells）用于治療兒童復發(fā)/難治性神經(jīng)母細胞瘤，結果證實，基于CAR-T的免疫療法有很好的抗腫瘤作用，而且安全[14]。

全組1年總生存率80.7%，2年總生存率57.9%，5年總生存率28.1%。較國外文獻報道結果偏低，考慮與入組病例中極高危組所占比例大、患者依從性欠佳有關。其中極高危組預后明顯差，僅有1例生存時間超過5年，該例患兒進行了手術、化療、干細胞移植及CIK治療，目前仍存活。原發(fā)于縱隔的神經(jīng)母細胞瘤患者癥狀出現(xiàn)早，預后較其他部位好，原因尚不完全清楚，可能得益于早的臨床分期[15]。

綜上所述，兒童神經(jīng)母細胞瘤惡性程度高、預后差異大，臨床表現(xiàn)多樣，易誤診，重視血清LDH、NSE及尿VMA測定，提高骨髓細胞學檢查準確性，結合影像學檢查，可降低誤診率。完善分期、分組標準，進行個體化治療提高了NB的治療效果，但是高危組患兒生存率低，隨著對NB生物學特性及遺傳學認識的加深，藥物靶向治療正在探索之中，新型、更有效的治療方法會不斷誕生，這將改善NB患兒的預后[16]。

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編輯/羅茗柯