陳敏，孫濤，潘慶敏，張小喬

維生素B12反應(yīng)型甲基丙二酸尿癥病例報道

陳敏1，孫濤2，潘慶敏1，張小喬1

甲基丙二酸尿癥；維生素B12反應(yīng)型；鑒別診斷

甲基丙二酸尿癥（thylnlalonic aciduda，MMA)是一組遺傳代謝性疾病，晚發(fā)病例多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，而神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對此病了解不多，易漏診及誤診。本文報道1例晚發(fā)型MMA患者的病史資料及輔助檢查，并收集相關(guān)文獻，加深對該病的認識。

1 臨床資料

青年男性患者，急性起病，咽痛、耳痛后出現(xiàn)吞咽困難、走路不穩(wěn)、便秘，進行性加重并出現(xiàn)意識不清、小便失禁，治療后明顯好轉(zhuǎn)。既往：10余年前因肢體無力、走路不穩(wěn)、便秘、小便失禁，予維生素B12治療后好轉(zhuǎn)，此后逐漸消瘦。生長發(fā)育史無異常。飲食偏素，缺乏蛋白、脂肪。家族史無異常。查體：皮膚偏黑，咽后壁稍紅，足弓偏高。神志清楚，略煩躁。顱神經(jīng)征陰性。雙耳聽力粗測正常，雙側(cè)Rinne試驗陽性，Weber試驗居中。咽腭反射敏感。頸屈、轉(zhuǎn)頸、聳肩有力，伸舌不偏，未見舌肌萎縮及纖顫。四肢觸覺未見異常。雙側(cè)踝關(guān)節(jié)以下痛覺減退。雙側(cè)髂前上棘水平以下音叉振動覺減退，遠端為著。雙下肢關(guān)節(jié)運動覺、位置覺減退。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5－級，遠端肌力4級。四肢肌張力適中。右上肢反擊征陽性。四肢肌肉未見萎縮，四肢瘦長。共濟試驗穩(wěn)準(zhǔn)。四肢腱反射減退，踝陣攣陽性，雙側(cè)掌頦反射陽性、雙手Rossolimo征陽性，雙下肢病理征陽性。腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血同型半胱氨酸112 μmol/L。尿有機酸測定MMA分析值為基準(zhǔn)值的18倍。頭顱MRI提示：雙側(cè)尾狀核頭異常信號（圖1A）。腦電圖：背景以低中幅4～6 Hz θ波及不規(guī)則短節(jié)律為主，兩側(cè)不對稱，調(diào)幅欠佳，慢波見稍多低中幅1.5～3 Hz復(fù)形δ波及7 Hz θ波，兩側(cè)不對稱，右側(cè)慢波多于左側(cè)，波率慢于左側(cè)。入院后診斷及治療：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及串聯(lián)質(zhì)譜的檢測結(jié)果，臨床上考慮為MMA，經(jīng)大劑量維生素C、維生素B12、左卡尼汀治療，尿甲基丙二酸和血同型半胱氨酸水平降低，頭顱MRI尾狀核頭異常信號較前減輕（圖1B）?；颊吲R床癥狀好轉(zhuǎn)。

2 討論

MMA是常染色體隱性遺傳病，甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酸在體液和組織中的蓄積，引起線粒體呼吸鏈復(fù)合酶Ⅱ蛋白亞基表達的下調(diào)及線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低[1]。該病常在嬰幼兒期發(fā)病，可出現(xiàn)發(fā)育遲緩[2]、癲癇、視力下降、腎功能異常的表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)急性代謝危象。

圖1 患者治療前（A）及治療2周后（B）頭顱MRIDWI

近年來晚發(fā)病例國內(nèi)報道逐漸增多，多以神經(jīng)功能表現(xiàn)異常為首發(fā)癥狀。王憲玲等[3]通過對6例晚發(fā)型患者的分析提出其臨床異質(zhì)性，可表現(xiàn)為錐體束受累、周圍神經(jīng)病變、智力下降、癲癇發(fā)作、視力損害。缺乏特異性，臨床上易誤診及漏診。2014年雷如意等[4]通過對3例晚發(fā)型MMA患者進行分析，發(fā)現(xiàn)對于年輕患者長期厭食高蛋白食物，臨床上出現(xiàn)步態(tài)異常、癲癇、短期內(nèi)迅速出現(xiàn)的癡呆或精神異常，神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征定位于大腦皮質(zhì)、錐體系、錐體外系、周圍神經(jīng)（運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)及自主神經(jīng)），需考慮該病的可能。晚發(fā)MMA患者的頭顱MRI檢查常表現(xiàn)為彌漫腦萎縮、白質(zhì)異常信號、基底核病變，典型表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的蒼白球異常信號。該患者的神經(jīng)影像學(xué)有類似表現(xiàn)，尾狀核對稱性脫髓鞘多在代謝性疾病中出現(xiàn)。目前MMA的診斷主要通過尿有機酸分析，依靠液相色譜-質(zhì)譜檢測尿有機酸，主要為甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸。具體分型有待于基因診斷。

MMA的治療主要是應(yīng)用大劑量的維生素B12。根據(jù)患者對維生素B12的治療反應(yīng)，臨床可分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型。本例患者經(jīng)大劑量維生素B12治療，尿甲基丙二酸和血同型半胱氨酸水平降低，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，屬于維生素B12反應(yīng)型。

在青少年或成人起病時神經(jīng)系統(tǒng)多個部位受累，尤其以錐體束和周圍神經(jīng)為突出表現(xiàn)，用常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病不能解釋時，要考慮MMA的可能。晚發(fā)型可能由于部分酶活性的缺失，治療效果明顯優(yōu)于早發(fā)型，盡早治療可延緩疾病進展，甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害[5]。

[1]易琴.甲基丙二酸尿癥的神經(jīng)毒理機制研究及致病基因突變位點分析[D].華中科技大學(xué),2010.

[2]柳英麗,林秀云,梁麗芳.甲基丙二酸尿癥伴同型半胱氨酸血癥1例報告[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2013,5：479-480.

[3]王憲玲,李存江.晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[J].中華內(nèi)科雜志,2009,48：745-747.

[4]雷如意,劉艷茹,籍煬飛,等.晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥cb1c型三例臨床特點和基因分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47：101-106.

[5]王朝霞,張巍,楊艷玲.遲發(fā)型甲基丙二酸尿癥三例臨床和影像學(xué)分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2004,37：327-330.

（本文編輯：王晶）

R741；R741.041

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.05.034

1.湖北省十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）綜合科湖北 十堰 442000 2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院湖北 十堰 442000

2016-02-21

孫濤chariecm@163.com