劉勝武，武麗芳

不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動脈斑塊的療效

劉勝武，武麗芳

目的：探究不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動脈斑塊的療效。方法：頸動脈粥樣硬化患者156例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組52例、低劑量組49例和高劑量組55例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組加用普羅布考500 mg，bid；低劑量組加用阿托伐他汀40 mg，qd，普羅布考500 mg，bid；高劑量組加用阿托伐他汀80 mg，qd，普羅布考500 mg，bid；療程6個月。治療前、后分別比較患者頸部血管彩超結(jié)果、血清炎性指標(biāo)和血脂情況。結(jié)果：治療后，對照組IMT、斑塊面積較治療前降低（P＜0.05）；低、高劑量組血清超敏C反應(yīng)蛋白（hc-CRP）、血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊面積、斑塊數(shù)量及軟斑個數(shù)均低于同組治療前，高密度脂蛋白（HDL-C）高于同組治療前（P＜0.05）；低、高劑量組hc-CRP、TC、TG、LDL-C、IMT、斑塊面積及斑塊數(shù)量低于對照組，HDL-C高于對照組（P＜0.05）；高劑量組hc-CRP、TC、TG、LDL-C、IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量及軟斑個數(shù)低于低劑量組，HDL-C高于低劑量組（P＜0.05）。3組不良反應(yīng)發(fā)生情況無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：高劑量阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療可能有利于頸內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的縮小和穩(wěn)定。

阿托伐他??；普羅布考；動脈粥樣硬化；頸內(nèi)動脈斑塊；高脂血癥

早期主動干預(yù)動脈粥樣硬化斑塊是預(yù)防心腦血管事件的重要手段[1]。阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療動脈粥樣硬化和高脂血癥是目前較為提倡的方法，但其配比及副作用還不甚明確[2,3]。本研究通過血清生化學(xué)檢查和頸部彩超等方法客觀評價不同劑量的阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動脈粥樣硬化斑塊的效果，探究何種配比的藥物更具臨床優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年4月至2015年2月收治的頸動脈粥樣硬化患者156例。納入標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒超聲檢測顯示頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）厚度＞1.3 mm[4,5]。按隨機(jī)數(shù)字表法將全部患者分為對照組、低劑量組和高劑量組。對照組52例，男30例，女22例，平均年齡（69.9±4.1）歲；低劑量組49例，男27例，女22例，平均年齡（70.1±4.7）歲；高劑量組55例，男31例，女24例，平均年齡（69.3±5.1）歲。3組年齡、性別比、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 方法

3組患者均給予治療原發(fā)病、降壓、控制血糖、抗血小板聚集、對癥支持等常規(guī)治療。本實(shí)驗(yàn)選擇阿托伐他汀（商品名：立普妥，40 mg/片，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120049）和普羅布考（商品名：之樂，0.125g/片，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H109800054）。對照組給予普羅布考500 mg，bid；低劑量組給予阿托伐他汀40 mg qd，普羅布考500 mg，bid；高劑量組給予阿托伐他汀80 mg，qd，普羅布考500 mg，bid。藥物均餐后服用，療程6個月，治療過程中停用其他調(diào)脂藥物。

于治療前、后，抽取患者清晨空腹靜脈血10 mL，測定血清炎性指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL）。

治療前行頸動脈彩超，斑塊處IMT≥1.3 mm為頸動脈粥樣硬化斑塊呈陽性，記錄斑塊數(shù)目和和斑塊性質(zhì)。取斑塊最厚處，記錄IMT，運(yùn)用積分法計算斑塊面積。治療后參照治療前的記錄尋找同一斑塊，并再次測量厚度和面積，同時記錄斑塊的數(shù)目和性質(zhì)[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后血清生化結(jié)果比較

治療后，低、高劑量組血清hc-CRP、TC、TG、LDLC低于同組治療前，HDL-C高于同組治療前（P＜0.05）；低、高劑量組hc-CRP、TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組（P＜0.05）；高劑量組hc-CRP、TC、TG、LDL-C低于低劑量組，HDL-C高于低劑量組，見表2。

表2 3組治療前后血清生化結(jié)果比較（mg/L，±s）

表2 3組治療前后血清生化結(jié)果比較（mg/L，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05；與低劑量組比較，③P＜0.05

組別對照組例數(shù)52低劑量組49高劑量組55時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后hc-CRP 4.27±0.58 4.01±0.77 4.40±0.89 3.35±0.67①②4.43±0.69 2.98±0.55①②③TC 6.26±0.95 5.88±0.44 6.23±1.01 5.60±0.89①②6.31±0.98 5.23±0.99①②③TG 2.22±0.40 2.05±0.37 2.14±0.43 1.13±0.45①②2.35±0.33 0.89±0.35①②③HDL-C 1.16±0.22 1.25±0.23* 1.09±0.19 1.35±0.24①②1.18±0.24 1.49±0.37①②③LDL-C 3.81±0.79 3.35±0.97* 3.79±0.82 2.99±0.86①②3.89±0.87 2.88±0.79①②③

2.2 3組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊性質(zhì)比較

治療后，對照組IMT、斑塊面積較治療前降低（P＜0.05），低、高劑量組IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量及軟斑個數(shù)均較同組治療前降低（P＜0.05）；低、高劑量組IMT、斑塊面積及斑塊數(shù)量均低于對照組（P＜0.05）；高劑量組IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量及軟斑個數(shù)低于低劑量組（P＜0.05），見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療前后患者三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)常規(guī)均無明顯變化。治療期間高劑量組出現(xiàn)惡心1例，頭暈1例；低劑量組出現(xiàn)惡心2例，頭暈1例，腹脹1例；對照組出現(xiàn)惡心1例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

炎癥及免疫反應(yīng)是目前較為公認(rèn)的動脈粥樣性硬化及斑塊形成的機(jī)理之一。高血脂、高血壓、感染等因素可引起血管內(nèi)膜局部炎癥，使得大量脂質(zhì)進(jìn)入動脈壁，引起局部巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞集聚，泡沫細(xì)胞形成，血管內(nèi)膜增厚，斑塊形成[7]。阿托伐他汀是HMGCoA還原酶的選擇性和競爭性抵制劑，可降低血漿膽固醇和脂蛋白的水平，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)LDL的攝取和分解代謝[8]。普羅布考通過降低膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解，可使血膽固醇和LDL降低，并可加強(qiáng)血HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制單核細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞[9,10]。本研究證實(shí)阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸內(nèi)動脈斑塊可逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，與以往研究結(jié)果一致。

表3 3組治療前后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊性質(zhì)比較（±s）

表3 3組治療前后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊性質(zhì)比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，與對照組比較，②P＜0.05；與低劑量組比較，③P＜0.05

組別 例數(shù) 時間IMT/mm 斑塊面積/mm2斑塊數(shù)量/個 斑塊性質(zhì)對照組52低劑量組49高劑量組55治療前治療后治療前治療后治療前治療后1.57±0.09 1.24±0.10①1.57±0.08 1.13±0.08①②1.58±0.08 0.99±0.07①②③27.11±1.35 25.67±3.1①26.89±2.01 22.23±1.5①②27.39±1.20 19.9±2.3①②③2.89±1.30 2.45±0.90 2.92±1.48 1.91±1.20①②2.86±1.51 1.45±1.1①②③軟斑/個1.24±0.35 1.15±0.53 1.13±0.42 0.65±0.22①1.14±0.30 0.23±0.12①③硬斑/個1.28±0.43 1.15±0.44 1.34±0.56 1.12±0.45 1.24±0.33 1.01±0.34混合斑/個1.69±0.47 1.66±0.87 1.78±0.34 1.58±0.68 1.67±0.44 1.19±0.55

炎癥反應(yīng)也與動脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)。人類動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。同時，癥狀性斑塊中炎癥細(xì)胞浸潤多于無癥狀斑塊的發(fā)現(xiàn)也提示斑塊不穩(wěn)定的過程有急性或慢性炎癥反應(yīng)的參與。CRP和血清淀粉蛋白A與冠狀動脈和頸內(nèi)動脈狹窄患者的動脈粥樣硬化進(jìn)展和斑塊不穩(wěn)定性顯著相關(guān)。細(xì)胞間黏附分子1和IL-18促進(jìn)了頸內(nèi)動脈狹窄管腔面T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤。而抗炎細(xì)胞因子（轉(zhuǎn)化生長因子β1）在穩(wěn)定斑塊中水平較高[11]。他汀類藥物能夠抑制許多炎癥因子的表達(dá)和降低許多血清炎癥標(biāo)志物，對炎癥反應(yīng)過程各階段均有不同程度的抑制作用。CRP是最敏感的炎癥標(biāo)志物，他汀類藥物能顯著降低CRP，而且其抗炎作用表現(xiàn)為劑量依賴[12]，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。也有研究表明阿托伐他汀具有的調(diào)節(jié)血小板功能，抑制血栓形成[13,14]。

對于用藥劑量來說，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高劑量組治療后血清生化指標(biāo)和頸部彩超結(jié)果改善程度較低劑量組大，且軟斑數(shù)量顯著降低。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸內(nèi)動脈斑塊可以取得較好的效果，高劑量阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考療效更為顯著。

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（本文編輯：唐穎馨）

Therapy Effects of Atorvastatin Combined with Probucol on Carotid Atherosclerotic Plaques

LIU Sheng-wu,WU Li-fang.Department of Neurology,Affiliated Hospital of Yan An university,Shanxi 716000, China

Objective：To evaluate the therapy effects of atorvastatin combined with probucol on carotid atherosclerotic plaques.Methods：One hundred and fifty-six patients with carotid atherosclerotic plaques were randomized divided into 3 groups：the control(n=52)with probucol(500 mg,bid),the low-dose(n=49)with atorvastatin(40 mg,qd)and probucol(500 mg,bid)and the high-dose(n=55)with atorvastatin(80 mg,qd)and probucol(500 mg,bid).Ultrasonography results,serum inflammatory indexes and blood lipid levels were compared before treatment and six-month later.Results：After treatment,in the control group the intima-media thickness (IMT)and the plaque area were significantly decreased(P＜0.05).The high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),the levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),IMT, plaque area,the number of plaques and soft plaques in low-and high-dose group were significantly decreased and the high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)elevated after treatment(P＜0.05).Low-and high-dose groups showed lower levels of The hc-CRP,TC,TG,LDL-C,IMT,plaque area and number of plaque and higher HDL-C than those in control group(P＜0.05).High-dose group presented lower levels of hc-CRP,TC,TG,LDLC,IMT,plaque area and number of plaques and soft plaques and higher HDL-C relative to the low-dose group (P＜0.05).The adverse reactions of three groups showed no statistical differences.Conclusion：High dose atorvastatin combined with probucol is effective for the treatment of internal carotid artery plaques.

atorvastatin；probucol；atherosclerosis；internal carotid artery plaque；hyperlipidemia

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.05.005

延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陜西延安716000

2015-12-15

武麗芳wulifang1980125@ 126.com