丁 芳，秦 龍，盛亞茹，蘆 逵

(天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院，天津 300457)

α-芳基磺?；〈谋愲娴暮铣?/p>

丁 芳，秦 龍，盛亞茹，蘆 逵

(天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院，天津 300457)

異腈是一類重要的有機合成中間體，可以參與多種反應(yīng)．其中對甲基苯磺酰甲基異腈(TosMIC)在雜環(huán)化合物的合成中有著廣泛的應(yīng)用．α-芳基磺?；〈耐榛愲媸且环N新型的TosMIC的類似物，文獻表明這種類型的化合物可以用來合成多取代的雜環(huán)化合物．文獻中報道的α-對甲基苯磺酰取代的烷基異腈的合成都是通過對TosMIC烷基化的方法來實現(xiàn)的．對于苯磺酰基上帶有其他取代基的該類化合物不能用上述方法合成，因而未見報道．本文以取代的苯磺酰氯為起始原料，經(jīng)過水解、酸化、Mannich反應(yīng)和脫水反應(yīng)合成了3個α-芳基磺?；〈谋愲妫@3個新化合物的結(jié)構(gòu)分別通過紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)以及高分辨質(zhì)譜(HRMS)進行了確證．

磺?；槐愲?；合成

異腈化學(xué)開始于1859年，Lieke首次得到這類化合物[1]．1958年，異腈化合物首次通過酰胺脫水得到[2]．異腈及其衍生物能參與多種反應(yīng)，如無機反應(yīng)、聚合反應(yīng)、多組分反應(yīng)[3-7]等，其中比較經(jīng)典的是異腈參與的Ugi反應(yīng)(圖1)．因此，異腈及其衍生物已廣泛地應(yīng)用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物和藥物的合成．

對甲基苯磺酰甲基異腈(tosylmethyl isocyanide，TosMIC)作為一種特殊的異腈在有機合成中有著廣泛的應(yīng)用[8]，尤其是在雜環(huán)化合物的合成中．TosMIC參與合成吡咯的方法非常多，如經(jīng)典的Van Leusen反應(yīng)和Barton-Zard(BZ)反應(yīng)．Van Leusen反應(yīng)(圖2)是甲基苯磺酰甲基異腈(TosMIC)在加入1個非親核性堿的情況下，與Michael受體(硝基烯烴、丙烯酸衍生物等)反應(yīng)得到3，4-二取代的吡咯[9-10]．

除了TosMIC外，對于α-位有取代的TosMIC的應(yīng)用也非常廣泛，如圖3所示為α-位有取代的TosMIC在堿性條件下和具有拉電子官能團的α，β-不飽和雙鍵化合物反應(yīng)，高效地合成了2，3，4-三取代吡咯[11]．

圖1 Ugi反應(yīng)Fig. 1 Ugi reaction

圖2 TosMIC與Michael受體的反應(yīng)Fig. 2 Reaction of TosMIC with Michael acceptor

圖3 α-位甲基取代的TosMIC的反應(yīng)Fig. 3 Reaction of α-substituted TosMIC

對于α-位帶有不同取代基對甲基苯磺酰甲基異腈的合成方法，如烷基、芳基等取代基均有報道[12-13]. α-位乙基取代TosMIC化合物可以通過在堿性條件下對TosMIC烷基化來制備(圖4)[12]．但是，這種方法只適用于TosMIC的α-位烷基取代，對于α-位芳基取代TosMIC衍生物則需要合成α-位芳基取代的酰胺，然后通過脫水制備(圖5)[13]．然而對于苯磺?；蠋в衅渌〈脑擃惢衔锏暮铣煞椒▍s未見文獻報道．

圖4 α-位乙基取代的TosMIC合成路線Fig. 4 Synthesis of TosMIC substituted by α-ethyl

圖5 α-位苯基取代的TosMIC合成路線Fig. 5 Synthesis of TosMIC substituted by α-phenyl

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

三甲基氯硅烷、三氯氧磷、對氟苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、丙醛、鹽酸、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鈉、無水硫酸鈉、二氯甲烷、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、乙腈、甲苯，化學(xué)純，市售．

循環(huán)水式真空泵，河南省予華儀器有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；低溫恒溫反應(yīng)浴，鞏義市京華儀器有限公司；Av-400,MHz 型核磁共振儀，瑞士Bruker公司．

1.2 合成路線

α-芳基磺?；〈谋愲娴暮铣陕肪€如圖6所示．

圖6 α-芳基磺?；〈谋愲娴暮铣陕肪€Fig. 6Synthesis of propyl isonitrile substituted by αarylsulfonyl

1.2.1 化合物1,b的合成

將化合物1,a(48,mmol，10,g)溶于160,mL水中，加入亞硫酸鈉(75.8,mmol，9.6,g)和碳酸氫鈉(75.8,mmol，6.4,g)，回流攪拌3,h．冷卻至室溫，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將水旋干，向殘余物中加入150,mL乙醇. 50,℃加熱10,min，冷卻至室溫，過濾．此步驟重復(fù)3次．合并濾液，旋干，得到白色固體化合物1,b，產(chǎn)率75%,．

1.2.2 化合物1,c的合成

將化合物1,b(47.3,mmoL，11,g)放入500,mL的圓底燒瓶中，加入75,mL水，室溫攪拌，直到溶液澄清透明．加入75,mL甲基叔丁基醚，然后加入濃鹽酸(3.9,mL)，室溫下攪拌30,min．將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗，分出水層．有機層加入75,mL甲苯稀釋，旋蒸，直到90%,溶劑被旋走．加入正己烷，抽濾，正己烷洗濾渣，得到白色固體化合物1,c，真空干燥2～4,h，產(chǎn)率60%,．

1.2.3 化合物1,d的合成

在三口瓶中插溫度計，氬氣保護，化合物1,c(5.7,mmoL，1,g)溶于5,mL無水乙腈和5,mL無水甲苯中．加入丙醛(5.7,mmoL，0.4,mL)、甲酰胺(9.5,mmoL，0.4,mL)和三甲基氯硅烷(4.2,mmoL，0.53,mL)，混合物50,℃反應(yīng)5,h，溶液變澄清．將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5,mL甲基叔丁基醚，攪拌5,min．冷卻至0,℃，加入15,mL水，0,℃放置，有固體析出．收集固體，甲基叔丁基醚洗固體2次．TLC檢測丙醛是否洗干凈，真空干燥過夜，得到化合物1,d，產(chǎn)率41%,，直接用于下一步實驗，氬氣保存．1.2.4 化合物1,e的合成

在三口瓶中插溫度計，氬氣保護，加入化合物1,d(2.3,mmoL，610,mg)，加入7.5,mL無水四氫呋喃，室溫加入三氯氧磷(4.6,mmoL，0.44,mL)，攪拌5,min，冷卻至0,℃，緩慢滴入三乙胺(13.9,mmoL，1.9,mL)，溫度不要超過5,℃．三乙胺加畢，5～10,℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進度，約30,min反應(yīng)完畢．反應(yīng)結(jié)束后，加入8,mL乙酸乙酯、8,mL水，室溫攪拌5,min. 轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分出水層，有機層用8,mL水洗2次，再用8,mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析(PE∶EA＝5∶1)，得到白色固體化合物1,e，產(chǎn)率83%,．1.2.5 化合物2、3的合成

化合物2和化合物3合成步驟同化合物1，各步產(chǎn)率見表1．

表1 化合物2、3合成產(chǎn)率Tab. 1 Yield of compound 2，3

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 化合物1

化合物1為白色固體，熔點94.3～94.5,℃．

IR(film)：2,134.52，1,702.06，1,578.35，1,470.10，1,336.07，1,158.38，1,089.86，1,013.78，1,013.78，832.10，759.78,cm-1．

1,H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：7.94(d，J＝ 8.4,Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4,Hz，2H)，4.42(dd，J＝10.5，3.7,Hz，1H)，2.33～2.23(m，1H)，1.96～1.84(m，1H)，1.20(t，J＝7.2,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：165.54，142.28，132.62，131.41，129.88，77.32，77.00，76.68，74.19，22.33，9.88．

HRMS(ESI)m/e C10H10ClO2NS(M＋H)+理論值242.004,8，實測值242.004,6.

2.1.2 化合物2

化合物2為白色固體，熔點64.3～64.5,℃．

IR(film)：2,135.05，1,590.64，1,493.64，1,336.85，1,165.86，1,150.58，1,082.44，841.78，667.31,cm-1．

1H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：8.04～8.01(m，2H)，7.33(t，J＝8.4,Hz，2H)，4.45(dd，J＝10.4，3.6,Hz，1H)，2.31～2.25(m，1H)，1.95～1.85(m，1H)，1.19(t，J＝7.4,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：168.04，165.46，133.01(d，J＝9.9,Hz)，130.20，117.08，116.85，77.32，77.00，76.68，74.23，22.35，9.87．

HRMS(ESI)m/e C10H10FNNaO2S(M＋Na)+理論值250.030,85，實測值250.031,12．

2.1.3 化合物3

化合物3為白色固體，熔點74.3～74.5,℃．

IR(film)：2,132.04，1,703.24，1,594.22，1,498.27，1,263.39，1,144.47，1,084.41，1,018.29，837.51，670.07,cm-1．

1H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：7.92(d，J＝8.9,Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9,Hz，2H)，4.39(dd，J＝10.5，3.6,Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.29～2.23(m，1H)，1.93～1.81(m，1H)，1.18(t，J＝7.4,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：164.93，164.65，132.29，125.34，114.69，77.32，77.00，76.68，74.38，55.80，22.53，9.94．

HRMS(ESI)m/e C11H13NNaO3S(M＋Na)+理論值262.050,84，實測值262.051,21.

2.2 討論分析

在酰胺脫水合成異腈的反應(yīng)過程中，需要注意反應(yīng)物物質(zhì)的量以及溫度對反應(yīng)的影響．三乙胺在該反應(yīng)中既作催化劑又作縛酸劑，因此三乙胺的用量對反應(yīng)收率影響較大．而三乙胺和三氯氧磷的物質(zhì)的量比也需要關(guān)注，不合理的比例會降低反應(yīng)產(chǎn)率，通過實驗得出酰胺與三氯氧磷物質(zhì)的量比為1∶3，酰胺與三乙胺比為1∶6．加入三氯氧磷不需要控制溫度，反應(yīng)自身不會放熱；加入三乙胺時，需要控制溫度在5～10,℃，避免反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物．

在酰胺脫水合成異腈的反應(yīng)過程中，加料順序?qū)Ψ磻?yīng)也存在一定的影響．α-芳基磺?；〈谋０吩趬A性條件下不穩(wěn)定，所以先加入三氯氧磷室溫攪拌，然后在低溫條件下滴加三乙胺，能避免α-芳基磺?；〈谋愲娴姆纸猓绻燃尤肴野?，再滴加三氯氧磷時，反應(yīng)體系呈堿性，產(chǎn)物分解，沒有得到α-芳基磺?；〈谋愲妫?/p>

3 結(jié) 語

本文以取代的苯磺酰氯為起始原料，經(jīng)過水解、酸化、Mannich反應(yīng)縮合得到酰胺，然后酰胺在脫水劑三氯氧磷和縛酸劑三乙胺的作用下脫水得到α-芳基磺?；〈谋愲妫朔磻?yīng)路線操作簡便，適用范圍廣泛，產(chǎn)率較高，為用α-芳基磺酰基取代的烷基異腈合成多取代的雜環(huán)化合物奠定了基礎(chǔ)．

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責(zé)任編輯：郎婧

Synthesis of α-Aryl Sulfonyl Substituted Propylisocyanide

DING Fang，QIN Long，SHENG Yaru，LU Kui
(College of Biotechnology，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China)

Isocyanide is an important intermediate in organic synthesis，which can participate in many reactions．Among those，tosylmethyl isocyanide(TosMIC)was widely used in the synthesis of heterocycles．Sulfonyl substituted alkylisocyanide is a novel TosMIC analogue．Previous researches showed that α-tosylmethyl substituted alkylisocyanide，which was synthesized by alkylation of TosMIC，was used in the synthesis of poly-substituted heterocycles．However，other α-aryl sulfonyl substituted alkylisocyanide could not be prepared with this method．In this research，we synthesized four α-aryl sulfonyl substituted propylisocyanide from substituted benzenesulfonyl chloride through hydrolysis，acidification，Mannich and dehydration reaction．The structure of the new synthesized compounds was confirmed by IR，1H NMR，13C NMR and high resolution mass spectrum(HRMS).

sulfonyl；propylisocyanide；synthesis

R914.5

A

1672-6510(2016)06-0017-04

10.13364/j.issn.1672-6510.20160078

2016-03-09；

2016-04-13

國家自然科學(xué)基金資助項目(21202118)

丁 芳（1990—），女，天津人，碩士研究生；

蘆 逵，副教授，lukui@tust.edu.cn.

數(shù)字出版日期：2016?07?11；數(shù)字出版網(wǎng)址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/12.1355.N.20160711.1619.012.html.