骨質(zhì)疏松骨折研究的攻堅者
——記南京大學醫(yī)學院助理研究員張翼峰

本刊記者 李明麗

張翼峰

1755年，在英國愛丁堡的一個小實驗室里，英國化學家、物理學家約瑟夫·布萊克首次發(fā)現(xiàn)了鎂元素的存在。自此以后，人類開始了對鎂——這種活潑金屬材料的不斷探索和研究。隨著金屬材料科學的發(fā)展，人們試圖將鎂用于骨科臨床：自19世紀30年代始，骨科醫(yī)生提出降低鎂金屬降解的速度，提高鎂金屬材料的強度與韌性?！耙驗榧冩V太脆了，很難直接應(yīng)用在骨組織當中?！蹦暇┐髮W醫(yī)學院助理研究員張翼峰對鎂的骨科應(yīng)用歷史進行了回顧。

目前，我國已進入老齡化社會，國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，我國50歲以上人口已達3億，其中老年性骨質(zhì)疏松患者超過7000萬。相對于年輕人的骨折，老年性骨質(zhì)疏松骨折較難愈合，且二次手術(shù)取出骨折固定物時發(fā)生意外的危險也會大大增加。張翼峰及其團隊一直在尋找理想的骨折內(nèi)固定材料，以求材料自身能夠在體內(nèi)降解從而避免二次手術(shù)，這個方向上的突破將會推動目前臨床骨科手術(shù)范式的革新以及現(xiàn)有醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)格局的大變動。

金屬鎂成骨作用的研究

2001年，張翼峰進入山西醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)學習。畢業(yè)后，張翼峰沒有如大多數(shù)同窗好友一樣從事醫(yī)生職業(yè)，而是選擇到鄉(xiāng)下去做大學生村官。在基層，張翼峰一面跟著鄉(xiāng)領(lǐng)導(dǎo)處理鄉(xiāng)村日常事務(wù)，一面讀書學習準備自己的專業(yè)課程。一年后，他考上了北京大學的研究生。雖然之后整日與繁重的科學實驗和各種數(shù)據(jù)處理作伴，但短暫的村官經(jīng)歷已經(jīng)讓張翼峰充滿對社會組織運行的興趣，以及國家發(fā)展道路的堅定信心。2010年碩士畢業(yè)后他再次進入基層鍛煉，進一步拓展了自己的世界觀和人生觀。他說：“很多人認為基層很低很不光鮮，但就是這龐大的基層力量支撐起我們國家的偉大崛起。兩次下基層的體驗對我?guī)椭浅４?，不僅讓我初步了解了我國基層社會的實際情況，豐富了我的人生經(jīng)歷，更重要的是大大重建了我的內(nèi)心世界?！?/p>

2007年，張翼峰師從北京大學工學院生物工程系鄭玉峰老師，攻讀碩士學位。鄭玉峰老師長期從事鎂合金在骨科和心血管應(yīng)用方面的研究，“雖然碩士期間我的課題是納米材料的生物安全性評價，但課題和骨科有直接聯(lián)系，我也是在這時開始接觸醫(yī)用骨科可降解金屬的，所以是鄭老師領(lǐng)我入門的?！睆堃矸灞硎尽Ｕ窃谶@個時候，包括當時德國漢諾威醫(yī)學院的Frank. Witte教授和香港中文大學秦嶺教授課題組都發(fā)現(xiàn)鎂金屬在動物體內(nèi)顯著的成骨效應(yīng)，但鎂金屬的成骨機制還不為人知。如果能很好地解釋這種現(xiàn)象，并將之應(yīng)用于難愈合的骨質(zhì)疏松骨折修復(fù)，將是鎂金屬在骨科植入材料應(yīng)用方面的一個突破。在鄭老師的推薦下，張翼峰畢業(yè)后赴香港中文大學醫(yī)學院跟隨秦嶺教授進行鎂金屬成骨機理的研究。

一開始，課題思路遲遲不能打開。終于，事情有了轉(zhuǎn)機。張翼峰清楚地記得在2011年的冬天，秦嶺教授找到他，并在手頭的紙上畫出大鼠股骨的橫斷面，指著皮質(zhì)骨外周的骨膜部位，對張翼峰說道：“鎂造成的新生骨存在于皮質(zhì)骨的最外層，那它就很可能和骨膜有聯(lián)系，你可以嘗試把骨膜剝離，看看有什么效果。”，張翼峰當時便覺得找到了清晰的方向，于是他立即造模，在剝離骨膜之后，發(fā)現(xiàn)骨髓腔植入鎂金屬后的成骨作用果然消失了。接下來的研究就更加系統(tǒng)地闡釋骨膜中的感覺神經(jīng)遞質(zhì)在骨生成中的作用?！扒貛X教授給了我最關(guān)鍵的啟示，確定了我研究的正確方向，把面變成線，再逐步就線上的節(jié)點一一進行突破?！睆堃矸逭f道。

人體長骨最外層有一層薄膜，稱作骨膜，骨膜是動物長骨表面的一層薄薄的纖維膜，其中分布有大量的感覺神經(jīng)纖維和干細胞。張翼峰和合作者許建坤博士發(fā)現(xiàn)植入骨髓腔的鎂針降解后產(chǎn)生的鎂離子可以擴散到骨膜部位，增強骨膜組織中感覺神經(jīng)末梢突觸的可塑性，從而使神經(jīng)末梢釋放出更多的神經(jīng)遞質(zhì)CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維的末端可以釋放具有成骨作用的神經(jīng)遞質(zhì)，而鎂離子可以刺激更多這種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放?！睆堃矸褰榻B道。

鎂的成骨效應(yīng)預(yù)示其可以用于促進難愈合的骨質(zhì)疏松骨折的愈合。但鎂金屬在體內(nèi)會快速降解，其強度也會在較短時間內(nèi)下降，從而難以持續(xù)固定骨折斷端。因此，張翼峰等人設(shè)計了不銹鋼髓內(nèi)針藥物遞送支架，支架中空可加載鎂金屬細針，支架中部與骨折線所在部位開有交替排列孔洞，可使支架內(nèi)的鎂離子釋放到骨折斷端部位。這種含鎂的不銹鋼髓內(nèi)針支架顯著促進了骨質(zhì)疏松大鼠股骨骨折的愈合。這是材料學界和骨科學界首次在動物模型中用鎂金屬促進了骨質(zhì)疏松骨折的愈合。

在經(jīng)歷了5年的艱苦研究后，張翼峰等人的工作于2016年8月底以Article的形式在線發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學雜志Nature Medicine。其中，設(shè)計的藥物加載髓內(nèi)針支架獲得2015年第43屆“日內(nèi)瓦國際發(fā)明獎”銀獎，并申請國際專利。

部分作者合影——左二為許建坤博士，左四為張翼峰博士。

科研合作的重要性

科學研究發(fā)展到今天，往往需要大量的合作來共同解決問題，對此張翼峰深有體會。這項工作的合作者包括：香港中文大學醫(yī)學院、北京大學工學院、德國柏林大學醫(yī)學院、美國德克薩斯A&M大學健康科學中心、美國拉什大學的材料學領(lǐng)域、骨關(guān)節(jié)科學領(lǐng)域、干細胞領(lǐng)域的科學家。如今，在南京大學醫(yī)學院任職的張翼峰說：“現(xiàn)在科學研究越來越細化和系統(tǒng)化，一項完整的研究課題包含的工作量很大，其中涉及到的很多技術(shù)很難獨立完成，需要各方面的協(xié)助，所以加強各個機構(gòu)間的合作是今后科研發(fā)展所必須的?！?/p>

回首走過的道路，品質(zhì)正直、待人真誠的張翼峰很感謝北京大學對他培養(yǎng)，“北大給我的影響是潛移默化的，也是深刻久遠的。北大的思想自由、兼容并包不僅僅是在學術(shù)上對所有老師學生的尊重和保護，也在精神上讓我們發(fā)現(xiàn)自己對真善美的本能追求?！睆堃矸灞硎?。

目前，南京大學醫(yī)學院與南京師范大學和北京大學合作，對鎂金屬降解行為進行可控設(shè)計，后續(xù)研究將克服純鎂及鎂合金短期內(nèi)快速降解的缺陷，保持鎂金屬材料在體內(nèi)形態(tài)和力學性能的完整至骨折愈合完成。

“我們都知道，目前骨折以后需要用到不銹鋼、鈦板等材料進行固定，骨折愈合后還要經(jīng)過二次手術(shù)將這些材料取出來，我們的目標是用鎂金屬替代傳統(tǒng)費可降解金屬，免去病人骨折二次手術(shù)?！睆堃矸逭劶跋乱徊降挠媱潟r說道。據(jù)悉，課題組有望在不久的將來設(shè)計出能夠直接用于人體的可降解鎂金屬骨折內(nèi)固定材料，能夠顯著促進骨質(zhì)疏松骨折愈合，同時避免二次手術(shù)，減輕病人手術(shù)痛苦和經(jīng)濟負擔。