楊福蘭，倪 軍，黃興偉，習 勛

(南昌大學附屬贛州醫(yī)院，贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000)

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TAC對luminal B型乳腺癌的新輔助化療療效觀察與預后分析

楊福蘭，倪 軍，黃興偉，習 勛

(南昌大學附屬贛州醫(yī)院，贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000)

目的 觀察TAC方案對不同亞型luminal B型乳腺癌的新輔助化療療效并分析其預后。方法 收集2011年6月至2015年6月住院并完成TAC方案新輔助化療至少4個周期的luminal B型乳腺癌患者111例，根據(jù)巴德針穿刺標本免疫組織化學分為3組：Her-2陰性且ki≥14%組(1組)，Her-2陽性且ki≥14%組(2組)和Her-2陽性且ki<14%組(3組)，收集其臨床病理資料并隨訪復發(fā)轉移事件。結果 各組患者發(fā)病年齡、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結狀態(tài)、組織學分級及臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);5.4%(6/111)達病理完全緩解(pCR)，病理有效(2～3級)率為78.4%，臨床有效(CR+PR)率為76.6%；1組患者病理有效率較另外2組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);各亞組無病生存率(disease free survival， DFS)不同，3組時間最長，1組次之，2組最低，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 不同亞型luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新輔助化療的病理療效不同，其中Her-2陰性且ki≥14%亞型患者的病理有效率更高。尚未有條件行靶向治療的Her-2陽性luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新輔助化療可獲得較好的療效和預后。

乳腺癌； luminal B型； 新輔助化療； 療效觀察； 預后分析

乳腺癌是世界上女性最常見的惡性腫瘤之一，占全部女性惡性腫瘤的22.9%，在中國占女性全身各種惡性腫瘤的19.17%[1-2]。新輔助化療(NAC)目前已成為局部晚期乳腺癌的標準治療，NAC后若能達到病理完全緩解(pCR)，可提高遠期生存率[3]。乳腺癌作為一類分子水平上具有高度異質性的全身性慢性疾病，近年來提倡的個體化綜合性治療使患者的無病生存率、總生存率及保乳率得到了明顯地提高。本研究回顧性分析2011年6月至2015年6月本院乳腺外科收治的111例luminal B型乳腺浸潤性導管癌，參照2013年瑞士國際乳腺癌大會St.Gallen等共識提出的乳腺癌分子亞型的分類標準[4]，采用免疫組織化學(IHC)檢測NAC前乳腺癌穿刺癌組織標本分子指標，包括ER、PR、Her-2、ki-67等，對乳腺癌進行分子分型，觀察luminal B型乳腺癌3種亞型對蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類TAC方案NAC治療的療效及其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月至2015年6月贛州市人民醫(yī)院乳腺外科收治并行TAC方案NAC的原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌463例，根據(jù)分子分型標準[4]，其中l(wèi)uminal B型有111例，均為女性，年齡35～68歲，中位年齡42歲;就診前均未接受化療、內分泌治療或局部放療，具有可評價病灶，腫瘤直徑2～6 cm;化療前TNM分期ⅡB期40例，ⅢA期42例，ⅢB期29例，乳腺癌分期按美國腫瘤聯(lián)合會TNM分期標準(2002年第6版)。

1.2 治療方法

化療前常規(guī)進行胸部CT、腹部彩超及全身骨顯像等檢查，均無明確的遠處轉移病灶，并全部經超聲引導下巴德針穿刺，病理明確為乳腺浸潤性導管癌，同時檢測穿刺癌組織中ER、PR、Her-2及ki-67的表達情況?；煼桨?TAC方案，環(huán)磷酰胺500 mg·m-2，靜脈注射，第1天;吡柔比星50 mg·m-2，靜脈注射，第1天;多西他賽75 mg·m-2，靜脈注射，第2天，21 d為1個周期。均順利完成至少4個周期NAC后行手術治療。術后參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)乳腺癌指南及患者意愿選擇術后治療方案。

1.3 標本ER、PR、Her-2、ki-67檢測結果判定及分組標準

1.3.1 標本

經巴德針穿刺取得的標本，用10%中性甲醛固定、石蠟包埋、切片，采用IHC方法檢測ER、PR、Her-2及ki-67的表達，其中Her-2(2+)既往未行熒光原位雜交(FISH)檢測患者，取其蠟塊標本本院補行FISH檢測，參照實驗說明書進行操作。

1.3.2 結果判定

由病理科兩位資深專業(yè)人員單獨閱片，采用光學顯微鏡觀察。參照美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學家學會(CAP)推薦的2011年版ER、PR、Her-2及ki-67 IHC檢測標準。

ER、PR蛋白表達以細胞核內出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，陽性細胞比例<1%為(-)，1%～25% 為(+)，>25%～50%為()，>50%為()。

Her-2定位于細胞膜或細胞質，無染色或<10%的浸潤癌細胞胞膜染色為(-)；≥10%的胞膜微弱的或不完整的膜染色為(+);≥10%的細胞呈現(xiàn)弱至中等強度，完整但不均勻的細胞膜棕黃著色，或<30%的細胞呈現(xiàn)強且完整的細胞膜棕褐著色為();≥30%的細胞出現(xiàn)強的完整的細胞膜棕褐染色為()。

本研究根據(jù)Jalava等[5]的研究將ki-67表達強度分為3個等級:陽性細胞數(shù)≤14%為弱陽性(+)，>14%且≤30%為陽性()，>30%為強陽性()。

1.3.3 分型及分組標準

按2013年St.Gallen分子分型標準:ER和(或)PR陽性，1)luminal B型(Her-2陰性):Her-2陰性，且ki-67高表達或PR低表達;2)luminal B(Her-2陽性):Her-2陽性(蛋白過表達或基因擴增)，任何狀態(tài)的ki-67。ki-67以14%作為高低表達的界值[6]，PR以20%作為高低表達的判定界值[7]。

本研究根據(jù)Her-2和ki-67表達情況將luminal B型乳腺癌分為3個亞型，1組:Her-2陰性且ki≥14%;2組:Her-2陽性且ki≥14%;3組: Her-2陽性且ki<14%。

1.4 療效評判標準

1.4.1 臨床療效

評價按國際實體瘤療效(RECIST)評判標準。1)臨床完全緩解CR:臨床檢查腫瘤完全消失;2)臨床部分緩解PR:腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少≥50%;3)疾病穩(wěn)定SD:腫瘤最大直徑與垂直徑的乘積減少<50%或增大<25%;4)疾病進展PD:腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少增大≥25%[8]?？傆行?RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。每2個周期化療結束后下一周期化療前評估療效，有效(PR、CR)則繼續(xù)原方案化療，若無效(SD)或進展(PD)，可考慮換方案或條件允許行手術，但此部分未完成滿4個周期NAC患者不納入研究。

1.4.2 術后病理效果

按衛(wèi)生部2011年版《乳腺癌診療規(guī)范》。0級:無效應，癌細胞在治療后幾乎無變化;1級:輕微反應指癌細胞輕度變性改變，癌細胞能存活;2級:明顯反應指癌細胞嚴重的變性破壞，不能存活;3級:完全反應，所有癌組織發(fā)生壞死或消失，或完全被肉芽組織和(或)纖維組織替代，包括少量導管內癌成分殘留。

病理完全緩解(pCR):新輔助化療后原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結均無浸潤性癌殘留，其中殘留原位癌也認定為pCR，達pCR患者屬于術后3級反應。0～1級視為病理無效。2～3級視為病理有效。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析應用SPSS 20.0軟件處理，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法;生存分析采用Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同分子亞型乳腺癌患者一般臨床特征

Luminal B型3組患者共111例，發(fā)病年齡35～68歲，中位年齡42歲。各亞組luminal B型乳腺癌在發(fā)病年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤TNM分期、淋巴結狀況及組織學核分級上的差異均無統(tǒng)計學意義，P>0.05。見表1。

2.2 不同分子亞型乳腺癌患者的療效反應

111例中達pCR患者6例，約5.4%，主要為1組Her-2陰性且ki≥14%的患者5例，經統(tǒng)計學分析各亞組pCR率和臨床療效間差異均無統(tǒng)計學意義(前者P=0.645，后者P=0.203)。各亞組病理療效間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049)，1組患者較2組和3組患者病理有效率高。見表1。

表1 luminal B型患者一般臨床病理資料 例

2.3 3組的無病生存率對比分析

3個亞型中，Her-2陽性、ki-67<14%者(3組)中位DFS為46.2個月，Her-2陰性、ki-67≥14%者(1組)中位DFS為42.7個月，Her-2 陽性、ki-67≥14%者(2組)中位DFS為35.9個月。Log-rank 檢驗顯示3組的DFS時間最長，1組其次，2組最低，各組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 Log-rank無病生存率對比

3 討論

乳腺癌是一類高度異質性的惡性腫瘤，無論在組織形態(tài)、免疫表型、生物學行為還是治療反應上都存在著極大的差異。2001年，S?rlie等[9]通過cDNA微陣列技術，將乳腺癌分為5個亞型:luminal A、luminal B、HER-2型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型，不同亞型的治療方法和預后明顯不同。2011年St.Gallen共識[10]將luminal B型乳腺癌定義為:ER(+)和(或)PR(+):1)Her-2陰性且ki-67≥14%;2)Her-2陽性、任何狀ki-67。2013年St.Gallen乳腺癌大會上形成的最新版St.Gallen 共識[4]也將PR狀態(tài)加入到乳腺癌的分子分型中，將PR≤20%的luminal型歸入預后較差的luminal B型中。故本研究根據(jù)Her-2和ki-67對luminal B型乳腺癌患者行TAC方案新輔助化療的療效進行亞型分析。

luminal B型乳腺癌具有難治性的臨床特點，其中對內分泌治療不如luminal A型乳腺癌敏感，而對化療又不如Her-2過表達型和三陰性型敏感。本研究中l(wèi)uminal B型乳腺癌中Her-2陰性且ki-67高表達組(1組)患者的病理有效率較另外2組高，差異有統(tǒng)計學意義，與Anderson等[11]研究結果相似。其中1組和2組的區(qū)別在于Her-2表達的差異，因此驗證Her-2是一個療效預測指標。同時Her-2也是乳腺癌曲妥珠單抗靶向治療的靶點，Her-2陽性luminal B型乳腺癌患者建議行化療、靶向治療及內分泌等綜合性治療[4]。

由于曲妥珠單抗治療費用昂貴，相當部分的Her-2陽性乳腺癌患者不具有使用曲妥珠單抗治療的經濟能力。本研究顯示luminal B型3個亞組病理有效率分別為88.9%、71.8%、55.6%，3組患者均有較高的病理有效率，意味著新輔助化療中Her-2陽性患者沒有條件使用曲妥珠單抗靶向治療情況下，選擇蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類TAC方案化療療效可靠，被NCCN指南和St.Gallen共識所推薦。對于有經濟能力的Her-2陽性患者，選用含曲妥珠單抗的新輔助化療方案有利于提高其pCR率[12-13]，有望改善遠期預后。

本研究還發(fā)現(xiàn)，3個亞型中，Her-2陽性，ki-67<14%(3組)者中位DFS最長(約46.2個月)，其次為Her-2陰性，ki-67≥14%(1組)者(約42.7個月)，而Her-2陽性，ki-67≥14%(2組)者中位DFS最短(約35.9月)。其中，1組和2組區(qū)別在于Her-2的表達，因此，Her-2陽性可能是影響這2組DFS的因素之一。2組和3組均為Her-2陽性，2組的區(qū)別在于2組為ki-67≥14%，3組為ki-67<14%，因此，ki-67的高低可能是影響這2組DFS的因素之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，ki-67與腫瘤惡性程度呈正比，與腫瘤的生長、侵襲及轉移能力密切相關，是乳腺癌療效和預后判斷的一項重要指標[14]。因此，本研究提示Her-2陽性及ki-67高表達均為luminal B型乳腺癌預后不良指標。

綜上所述，具有難治性特點的luminal B型乳腺癌是一個異質性明顯群體，根據(jù)Her-2和ki-67表達不同分為3個亞型的新輔助化療療效和預后有所不同。TAC方案在3個亞型中有較好的治療反應性，但對于有經濟能力的Her-2陽性患者加入曲妥珠單抗進行新輔助化療有利于進一步提高pCR率，延長無病生存率和總生存率。因本研究病例數(shù)較少，長期預后隨訪時間較短，以后將擴大樣本量和繼續(xù)定期隨訪做進一步研究。

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(責任編輯：劉大仁)

2015-10-20

贛州市科技局指導性科技計劃項目(G22015ZSF190)

黃興偉，主任醫(yī)師，E-mail:hxingwei2010@163.com。

R737.9

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1009-8194(2016)03-0032-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.013