余霄騰，張崔建，李學(xué)松，何志嵩，虞 巍，張 爭，方 冬，黃立華，宋 毅，周利群

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國家泌尿男生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

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·臨床研究·

索拉非尼治療晚期腎癌患者的療效及不良反應(yīng)

余霄騰，張崔建，李學(xué)松，何志嵩，虞 巍，張 爭，方 冬，黃立華，宋 毅，周利群

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國家泌尿男生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

目的 評價(jià)索拉非尼治療晚期腎癌患者的療效及安全性。方法 回顧性分析自2007年1月至2013年8月于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科診治的74例接受索拉非尼治療的晚期腎癌患者。男性53例，女性21例，中位年齡55.4歲。治療方案：初始劑量400 mg,每天2次，4周為1周期，出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)劑量遞增或停藥，出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)暫減量或停藥。結(jié)果 74例患者中位隨訪時(shí)間22.5個(gè)月，Kaplan-Meier生存分析示這74例患者中位總生存期23.0個(gè)月(范圍：3～88月)。中位無疾病進(jìn)展生存期13.0個(gè)月(范圍：0～88月)。74例患者可用于療效分析，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)最佳療效：完全緩解3例(4.1%)，部分緩解13例(17.6%)，疾病穩(wěn)定48例(64.9%)，疾病進(jìn)展10例(13.1%)。不良反應(yīng)多為1至2級。通過減藥、暫停藥或?qū)ΠY治療，大多不良反應(yīng)可控并耐受。結(jié)論 索拉非尼治療晚期腎癌患者可取得較長的總生存期和無進(jìn)展生存期，一線及二線治療晚期腎癌有較高疾病控制率，且不良反應(yīng)多可耐受。

腎癌；腫瘤晚期；靶向治療；索拉非尼

腎癌約占成人惡性腫瘤2%～3%，大約25%患者在初次就診時(shí)即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[1-2]。晚期腎癌預(yù)后很差，傳統(tǒng)免疫治療療效有限，客觀反應(yīng)率僅有10%～15%，且副反應(yīng)大[3]。靶向治療藥物的出現(xiàn)開啟了晚期腎癌治療的新篇章。索拉非尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，通過選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體，抑制腫瘤新生血管生成，并阻斷Ras/Raf/MEK通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖[4]。索拉非尼用于一線治療或者免疫治療失敗患者的二線治療均可延長無進(jìn)展生存期和總生存期[5]。本研究回顧性分析了自2007年1月至2013年8月于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科診治的74例接受索拉非尼治療的晚期腎癌患者，以初步探討索拉非尼的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 一般資料 入組的一共有74例資料完善的接受索拉非尼治療的晚期腎癌患者，均為自2007年1月至2013年8月于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科診治的轉(zhuǎn)移性腎癌患者。其中男性53例，女性21例，中位年齡55.4(17～77)歲。所有患者均有病理診斷，其中患者行腎根治手術(shù)58例，穿刺活檢16例。病理診斷如下：透明細(xì)胞癌64例，乳頭狀細(xì)胞癌7例，伴嗜色細(xì)胞2例，VHL(Von Hippel-Lindau)1例。其中伴肉瘤樣分化8例。轉(zhuǎn)移灶發(fā)生部位包括：肺44例，骨29例，淋巴結(jié)15例，肝5例，腎上腺7例，VHL雙腎多發(fā)病灶1例。

1.2 治療方案 74例接受索拉非尼治療的患者中，1線治療43例，先前免疫治療失敗后2線治療共22例，先前舒尼替尼治療疾病進(jìn)展后2線治療9例。治療方案：初始計(jì)量400 mg, 2次/d，4周為1周期，重復(fù)給藥。出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)劑量增至600 mg, 2次/d，或800 mg, 2次/d。若出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)，根據(jù)毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度以及與索拉非尼治療的相關(guān)性行暫減量或停藥。

1.3 療效和不良反應(yīng) 患者采用CT(computed tomography) 或者M(jìn)RI(magnetic resonance imaging) 評價(jià)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目和大小，以腫瘤最大直徑>1 cm作靶病灶，若出現(xiàn)多發(fā)病灶，同一器官最多選擇5個(gè)?？偣膊怀^10處靶病灶。應(yīng)用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行最佳療效評價(jià)，每兩周期進(jìn)行一次療效評價(jià)[6]?？陀^反應(yīng)率用完全緩解(complete recession,CR) 和部分緩解(partial recession,PR) 之和評價(jià)，腫瘤控制率用CR、PR和疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)之總和評價(jià)。

不良反應(yīng)事件每周期均進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)《國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》(NCI CTCAE 3.0版)進(jìn)行分級[7]。

1.4 生存分析及統(tǒng)計(jì)方法 74例患者完成電話隨訪并用于統(tǒng)計(jì)分析?？偵嬉允状畏盟骼悄釙r(shí)間為研究起點(diǎn)，研究終點(diǎn)為死亡或末次隨訪時(shí)間。無疾病進(jìn)展生存以首次服用索拉非尼時(shí)間為研究起點(diǎn)，研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪時(shí)間。使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。采用Kaplan-Meier生存分析方法描述生存過程。并統(tǒng)計(jì)2年總生存率和2年無進(jìn)展生存率。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析 74例患者并用于統(tǒng)計(jì)分析，這74例患者的中位隨訪時(shí)間為22.5(3～88)月。經(jīng)過Kaplan-meier生存分析，這74例患者中位生存期23.0(3～88)月。中位無疾病進(jìn)展生存期13.0(0～88)月。至末次隨訪結(jié)束時(shí)，共58例(78.4%)患者死亡，共62例(83.8%)患者疾病進(jìn)展或死亡。這74例患者2年生存率為44.6%，2年無疾病進(jìn)展生存率為29.7%(圖1A、1B)。

圖1 74例患者總生存時(shí)間與總無進(jìn)展生存時(shí)間

2.2 療效評價(jià) 共74例轉(zhuǎn)移性腎癌患者可用于療效評估。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)顯示最佳療效：完全緩解(CR)3例(4.1%)，部分緩解(PR)13例(17.6%)，疾病穩(wěn)定(SD)48例(64.9%)，疾病進(jìn)展(PD)10例(13.1%)?？陀^反應(yīng)率(CR+PR)為21.7%(16/74)，疾病控制率(CR+PR+SD)86.6%(64/74)。

2.3 不良反應(yīng)及藥物劑量調(diào)整 治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有：手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、脫發(fā)、高血壓、皮疹 (表1)。3級以上不良反應(yīng)少見，主要有手足皮膚反應(yīng)7例，皮疹3例，腹瀉2例，消瘦乏力4例，高血壓2例。8例(10.8%)患者因不良反應(yīng)減量或暫停藥。大多數(shù)不良反應(yīng)為1或2級，患者耐受性良好，患者不良反應(yīng)多為一過性，經(jīng)過對癥治療后可緩解，不需要減藥或調(diào)整劑量。4例患者手足皮膚反應(yīng)通過暫減量至600 mgm,1次/d,加用皮膚霜?jiǎng)┛刂?5 d后或暫停藥物10 d后緩解,2例乏力消瘦患者通過暫停藥后逐漸恢復(fù)飲食，2例患者因大面積皮疹而暫停藥。

表1 74例患者索拉非尼治療的不良反應(yīng) (例)

3 討 論

腎癌易通過血行轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝、腎上腺等器官。晚期腎癌的預(yù)后很差，未予治療的晚期腎癌5年生存率為0～10%[8]。轉(zhuǎn)移性腎癌對于傳統(tǒng)放化療法不敏感，以往主要治療包括以白細(xì)胞介素-2、干擾素α為主的免疫治療，但療效有限。

索拉非尼是一種新型口服小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3及血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)來抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞生長，并通過阻斷RAF/MEK/ERK磷酸化通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

關(guān)于索拉非尼的療效，國外一項(xiàng)3期對照臨床試驗(yàn)提示，索拉非尼治療組與安慰劑組的中位無疾病進(jìn)展生存期分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月(P<0.001),認(rèn)為對于免疫治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索拉非尼治療可延長無疾病進(jìn)展生存期2.7個(gè)月(HR=0.44；P<0.01)[9-10]，總生存期在索拉非尼組與安慰劑組分別為17.8月與14.3月(P<0.001)[10]。疾病控制率在索拉非尼組與安慰劑組分別為62%和37%(P<0.001)[9]。

本研究示74例患者中位總生存期23個(gè)月，中位無疾病進(jìn)展生存期13個(gè)月，客觀反應(yīng)率為21.7%，疾病控制率86.6%?？偵嫫诩盁o疾病進(jìn)展生存期較國外人群獲益更加明顯。這種獲益的差異以及較高的疾病控制率可能是源于種族差異，即索拉非尼可能對于中國人群患者的療效優(yōu)于西方人群。同時(shí)，由于國內(nèi)較多患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)會(huì)增加劑量至每天1 200 mg或每天1 600 mg,這可能與總生存期的延長有關(guān)。然而，信息的選擇偏倚等因素可能部分夸大了疾病控制率。

對于不良反應(yīng)的研究，BHOJANI等[11]對西方人群使用索拉非尼的患者的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，手足皮膚反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)、腹瀉、高血壓、疲乏為最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。國內(nèi)一項(xiàng)31例單中心回顧性研究提示，最常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)(71.0%)，手足綜合征(54.8%)，疲乏(42.0%)，高血壓(22.6%)，肝功能損害(9.7%)。3級及以上不良反應(yīng)共占12.9%[12]。另有國內(nèi)一開放、多中心、非對照研究入組62例患者，其中3級及以上不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)(16.1%)、腹瀉(6.45%)、高血壓(12.9%)、白細(xì)胞減少(3.2%)、高尿酸血癥(9.7%)[13]。本研究報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率與既往國內(nèi)研究基本相符。相比西方國家，中國人群手足反應(yīng)綜合征和皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率相對高[9,14-15]。這可能提示一些藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué)因素會(huì)同時(shí)影響療效和不良反應(yīng)，使得中國患者的疾病控制率和不良反應(yīng)都較西方人群高。

本研究提示，索拉非尼治療本組轉(zhuǎn)移性腎癌患者可取得較長的總生存期和無進(jìn)展生存期，一線及二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌有較高疾病控制率，且不良反應(yīng)多可耐受，嚴(yán)重不良發(fā)應(yīng)較少見。

然而，本研究還有很多不足之處:系回顧性研究、且為單中心，樣本量較小、采集患者病例信息時(shí)存在選擇偏倚，所得結(jié)論都為描述性，還須進(jìn)一步研究證實(shí)。后續(xù)研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量及延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步分析給藥劑量和周期的調(diào)整等因素，以為最適宜的人群選擇最合適的治療藥物及方案。

[1] 吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)[M].濟(jì)南: 山東科學(xué)技術(shù)出版署，2004: 889-917.

[2] XIAO-TENG YU, BING WANG, XUE-SONG LI, et al. The significance of metastasectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma in the era of targeted therapy [J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 176373.

[3] COPPIN C, PORZSOLT F, AWA A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer [J/CD]. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 1: CD001425.

[4] 穆家貴, 王春陽, 倪少濱, 等. 轉(zhuǎn)移性腎癌藥物靶向治療的研究進(jìn)展 [J]. 中華臨床醫(yī)師雜志，2011, 05(11): 3250-3052.

[5] LJUNBERG B, COWAN NC, HANBURY DC, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update [J]. Eur Urol, 2010, 58(3): 398-406.

[6] THERASSE P, ARBUCK SG, ELSENHAUER EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European organization for research and treatment of cancer, national cancer institute of the united states, national cancer institute of Canada [J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): 205-216.

[7] NATIONAL CANCER INSTITUTE. Cancer therapy evaluation program, common terminology criteria for adverse events[EB]. Version 3.0,USA: National Institutes Of Health, 2006-08-09.http://ctep.cancer.gov/protocol/development/electronic_applications/docs/ctcae_index.pdf.

[8] MIRJA RUUTU, PETRI BONO, KIMMO TAARI. Resection of renal cell cancer metastases: where do we stand in 2008? [J]. Eur Urol Suppl, 2008, 7: 436-442.

[9] ESCUDIER B, EISEN T, STADLER WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma [J]. N Engl J Med, 2007, 356(2): 125-134.

[10] ESCUDIER B, EISEN T, STADLER WM, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase Ⅲ treatment approaches in renal cancer global evaluation trial [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3312-3318.

[11] BHOJANI N, JELDRES C, PATARD JJ, et al. Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma [J]. Eur Urol, 2008, 53(5): 917-930.

[12] 胡志全，蘇耀武，王志華，等. 索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應(yīng) [J]. 腫瘤防治研究，2010, 37(5): 589-591.

[13] 周愛萍，何志嵩，于世英, 等. 索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床研究 [J]. 中華泌尿外科雜志，2009, 30(1): 18-20.

[14] DING-WEI YE, HAI-LIANG ZHANG. Critical appraisal of sorafenib in the treatment of Chinese patients with renal cell carcinoma [J]. Onco Targets and Therapy, 2014: 7925-7935.

[15] XIAO-TENG YU, GANG GUO, XUE-SONG LI, et al. Retrospective analysis of the efficacy and safety of sorafenib in chinese patients with metastatic renal cell carcinoma and prognostic factors related to overall survival[J]. Medicine(Baltimore), 2015, 94(34): e1361.

(編輯 王 瑋)

The efficacy and safety of sorafenib in the treatment of advanced renal cell carcinoma

YU Xiao-teng, ZHANG Cui-jian,LI Xue-song, HE Zhi-song, YU Wei, ZHANG Zheng, FANG Dong, HUANG Li-hua, SONG Yi, ZHOU Li-qun

(Department of Urology, the First Hospital of Peking University, Institute of Urology of Peking University, National Urological Cancer Center, Beijing 100034, China)

Objective To investigate the efficacy and safety of sorafenib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Methods A retrospective study was conducted in 74 patients with advanced renal cell carcinoma treated with sorafenib in the First Hospital Peking University during Jan. 2007 and Aug. 2013. Of all patients, 53 were male, and 21 were female, with a median age of 55.4 years. Sorafenib was administered 400mg daily, 4 weeks a session repeatedly until disease progression or intolerable severe adverse effects occurred. In some cases, 600 mg daily or even 800 mg daily monotherapy were used for patients who experienced progression of disease. Results The median follow-up was 22.5 months, the median overall survival was 23.0 months(range: 3-88 months), and the median progression-free survival was 13.0 months(range:0-88 months). The best efficacy results showed that 3 patients(4.1%) achieved complete recession, 13(17.6%) experienced partial recession, 48(64.9%) were progression-free, 10(13.1%) progressed. Most adverse effects were graded 1 or 2. Most severe adverse effects were ameliorated by reducing dose or interrupting drug. Conclusion Sorafenib monotherapy as a first-line, second-line therapy can achieve promising OS and PFS for patients with advanced renal cell carcinoma, with satisfactory disease control rate and manageable adverse effect events.

renal cell carcinoma; advanced tumor; targeted therapy; sorafenib

2015-12-09

2016-03-09

李學(xué)松，醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師. E-mail: pineneedle@sina.com

余霄騰(1990-)，男(漢族)，博士研究生，醫(yī)師. 研究方向：泌尿外科腫瘤. E-mail: yuxiaoteng0423@aliyun.com

R737.11

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.008