徐烈雨，徐云澤，廉建坡，林登強(qiáng)，沈周俊，祝 宇

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院：1.附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，2.附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200025)

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·臨床研究·

EGFR、IGF1R、Ki67及Weiss評(píng)分對(duì)腎上腺皮質(zhì)腫瘤診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

徐烈雨1，徐云澤2，廉建坡1，林登強(qiáng)1，沈周俊1，祝 宇1

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院：1.附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，2.附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200025)

目的 探討表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF1R)在腎上腺皮質(zhì)腫瘤中的表達(dá)，分析EGFR、IGF1R、細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物(Ki67)及Weiss評(píng)分與腎上腺皮質(zhì)癌(ACC)總體預(yù)后的關(guān)系。方法 選取ACT標(biāo)本37例(其中良性腺瘤17例，惡性皮質(zhì)癌20例)，采用免疫組化及蛋白免疫印跡法檢測(cè)其中EGFR和IGF1R的表達(dá)，并通過(guò)生存曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)與惡性組預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 EGFR在惡性組中表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于良性組(15/20vs.3/17；P<0.01)，惡性組中IGF1R的表達(dá)亦高于良性組(14/20vs.4/17；P<0.01)，兩者在惡性組中的蛋白水平高于良性組；預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)Ki67>10%的皮質(zhì)癌患者預(yù)后明顯差于<10%的患者(P<0.01)，而>6分的ACC生存期明顯短于Weiss<6分的患者(P<0.01)。結(jié)論 EGFR和IGF1R表達(dá)有助于鑒別腎上腺腫瘤良惡性，而Ki67指數(shù)及Weiss評(píng)分可以作為ACC預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

腎上腺皮質(zhì)癌；EGFR；IGF1R；Ki67；Weiss評(píng)分

目前腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma，ACC)發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，早期診斷困難[1]；目前主要依靠Weiss評(píng)分，其通過(guò)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、腫瘤結(jié)構(gòu)及侵襲特征來(lái)分析鑒別，但敏感度和特異度并不十分理想[2]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)參與細(xì)胞增殖、代謝等過(guò)程[3]；另外胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)亦參與腫瘤的增殖進(jìn)展等[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)EGFR和IGF1R在ACT中的表達(dá)情況，從而為良惡性鑒別診斷提供依據(jù)。最新研究證明，EGFR和IGF1R的過(guò)表達(dá)與其他腫瘤增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但兩者在腎上腺皮質(zhì)腫瘤(adrenocortical tumor, ACT)中的表達(dá)情況國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。ACC預(yù)后較差，進(jìn)展期五年生存率<15%[5]；關(guān)于ACC的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)研究甚少，既往報(bào)道稱EGFR及IGF1R的表達(dá)與其他腫瘤的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)[6]。因此本研究進(jìn)一步分析EGFR、IGF1R表達(dá)陽(yáng)性與ACC總體預(yù)后之間的關(guān)系。另外本研究亦同時(shí)探討Ki67及Weiss評(píng)分與ACC預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集1996年8月至2013年8月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科手術(shù)治療的37例ACT患者標(biāo)本的臨床病理資料。術(shù)前根據(jù)癥狀、體征、內(nèi)分泌檢查以及B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查初步診斷，術(shù)后病理診斷根據(jù)改良的Weiss評(píng)分法，≥ 3分診斷為ACC，<3分診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤(adrenocortical adenoma,ACA)。良性腫瘤組(ACA)17例，惡性腫瘤組(ACC)20例。所有術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)4%(體積分?jǐn)?shù))中性甲醛液固定、脫水后石蠟包埋。

良性組17例患者中，男性8例，女性9例；平均年齡(44.7±16.3)歲，分別包括庫(kù)欣綜合征6例、原發(fā)性醛固酮增多癥5例、無(wú)功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤6例；惡性組20例患者中，男8例，女12例，平均年齡(57.5±17.2)歲。根據(jù)2004年ACC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，惡性組(ACC)20例中包括Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。在患者診斷后開始隨訪，直至患者死亡或者到2013年8月研究終止；所有的患者均獲得完整隨訪資料，其中惡性組患者平均隨訪時(shí)間為(6.26±5.11)年，良性組為(10.12±3.46)年，詳見表1。

最終所有20例惡性組患者中，18例死亡；而良性組中僅1例死亡。18例隨訪期間死亡的惡性組患者平均生存期為(4.2±3.3)年，余2例患者隨訪結(jié)束后仍存活，2例患者分別隨訪9.5和7.8年，且EGFR表達(dá)均為陽(yáng)性，而IGF1R表達(dá)則為1例陽(yáng)性，1例陰性；同時(shí)該2例患者的Ki67指數(shù)<10分，Weiss<6分。1.2 主要試劑及實(shí)驗(yàn)方法 免疫組化實(shí)驗(yàn)：一抗為鼠抗人多克隆EGFR抗體(Abcam，USA，1︰100稀釋)，兔抗人多克隆IGF1R抗體(Abcam，USA，1∶150)以及兔抗人Ki67多克隆抗體(Immuno Technology，F(xiàn)rance，1∶50稀釋)；二抗為DAKO公司EnVisionTM抗兔及EnVisionTM抗鼠IgG試劑盒。

采用免疫組化半定量方法；標(biāo)本經(jīng)4%(體積分?jǐn)?shù))中性甲醛固定脫水及石蠟包埋后，4 μm厚連續(xù)切片；再經(jīng)二甲苯脫蠟15 min；之后用3%H2O2孵育以抑制內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，PBS洗滌3次，微波抗原修復(fù)，滴加10%正常山羊血清，室溫封閉。分別滴加上述三種一抗，濕盒中4 ℃孵育過(guò)夜，PBS洗滌3次，之后分別滴加生物素標(biāo)記二抗，37℃孵育30 min。PBS洗滌3次后再二氨基聯(lián)苯胺顯色，蘇木素復(fù)染，常規(guī)脫水，透明，封片。

表1 ACC和ACA組患者一般資料

項(xiàng)目惡性組(ACC)良性組(ACA)P值例數(shù)2017性別(男/女)8/128/90．746診斷年齡(歲)57．5±17．244．7±16．30．048腫瘤大小(cm)8．62±3．44．26±2．1<0．01ENSAT分期[例(%)]- Ⅰ5(25．00) Ⅱ9(45．00) Ⅲ6(30．00) ⅣWeiss評(píng)分[例(%)]5．45±1．881．29±0．46<0．001 3～615(75．00) >65(25．00)Ki67評(píng)分[例(%)]8．85±5．562．95±1．69<0．001 <10%13(65．00) >10%7(35．00)隨訪(年)6．26±5．1110．12±3．460．034

蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)：提取腎上腺皮質(zhì)腫瘤和正常腎上腺組織蛋白，分別加入RIPA、Cocktail及PMSF蛋白酶抑制劑，冰上裂解30 min后離心；之后采用BCA法蛋白質(zhì)定量計(jì)算樣品蛋白的濃度。取蛋白加樣于10%的SDS聚丙烯酰胺凝膠中電泳，100 V恒壓轉(zhuǎn)膜2 h后以3%BSA封閉1 h，與相應(yīng)一抗4 ℃過(guò)夜(稀釋1∶1 000)。TBST洗滌3次后與含相應(yīng)種屬的二抗作用1h(稀釋1∶10 000)，機(jī)器顯影。

1.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) EGFR和IGF-1R染色均以腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或胞膜出現(xiàn)棕褐色或棕黃色顆粒為陽(yáng)性，否則為陰性，由2位病理科醫(yī)師獨(dú)立完成。高倍鏡下(×400)對(duì)每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞，共計(jì)1 000個(gè)。陽(yáng)性染色細(xì)胞為細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、陽(yáng)性顆粒定位好、著色與背景對(duì)比清晰。判斷陽(yáng)性或陰性的根據(jù)為細(xì)胞染色強(qiáng)度和染色細(xì)胞所占比例兩種指標(biāo)的積分之和。其中染色強(qiáng)度積分為：不染色=0，輕度染色=1，中度染色=2，強(qiáng)染色=3；陽(yáng)性細(xì)胞比例積分為：無(wú)細(xì)胞染色=0，<30%細(xì)胞染色=1，30～60%細(xì)胞染色=2，>60%細(xì)胞染色=3.若兩種積分之和>3分則表達(dá)為陽(yáng)性，≤3分則為陰性[7]。

Ki67指數(shù)及Weiss評(píng)分的判定：通過(guò)選擇高倍鏡視野下，每100個(gè)腎上腺細(xì)胞中Ki67陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量及比率計(jì)作為Ki67指數(shù)(%)。Weiss評(píng)分主要通過(guò)9種不同的組織學(xué)特征：細(xì)胞核分裂指數(shù)≥5/50高倍鏡視野，核異型性增生，不典型核分裂，低百分比透明細(xì)胞，腫瘤壞死，竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)，彌漫分布，包膜外侵犯以及血管侵襲，上述任一組織學(xué)特征出現(xiàn)即賦值1分，然后將分?jǐn)?shù)加權(quán)。

2 結(jié) 果

2.1 EGFR及IGF1R 在ACC中呈明顯高表達(dá) EGFR在惡性組中陽(yáng)性表達(dá)率為75.00%(15/20)，但其在良性組中陽(yáng)性表達(dá)率僅為17.64%(3/17，P<0.01)； 同時(shí)IGF1R在惡性組中呈高表達(dá)(70.00%，14/20)，在良性組中表達(dá)較低(23.52%，4/17)，兩組之間表達(dá)存在顯著性差異(P<0.001,圖1,表2)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)惡性組中EGFR及IGF1R同時(shí)表達(dá)增高的陽(yáng)性率為60.00%(12/20)，而在良性組中EGFR及IGF1R同時(shí)表達(dá)增高的陽(yáng)性率僅為11.76%(P<0.01)。通過(guò)Spearman等級(jí)相關(guān)分析證實(shí)惡性組患者中EGFR與IGF1R的表達(dá)呈正相關(guān)(r_s=0.814，P<0.01)。另外通過(guò)Western blot檢測(cè)惡性組、良性組及正常對(duì)照組蛋白表達(dá)水平(圖2)，結(jié)果顯示EGFR和IGF1R在惡性組中的蛋白表達(dá)水平同樣高于良性組，而正常腎上腺皮質(zhì)組織中EGFR和IGF1R表達(dá)水平最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖1 ACC和ACA患者EGFR及IGF1R免疫組化結(jié)果(×400)

A：惡性組中EGFR陽(yáng)性；B：良性組中EGFR陰性；C：惡性組中IGF1R陽(yáng)性；D：良性組中IGF1R陰性。

2.2 EGFR、IGF1R、Ki67及Weiss評(píng)分與ACC患者總體生存期的關(guān)系Kaplan-Meier預(yù)后分析曲線表明(圖3)，EGFR表達(dá)陽(yáng)性組ACC患者生存期與陰性組無(wú)顯著差別(P=0.115)；ACC患者中IGF1R表達(dá)陽(yáng)性組與陰性組總體預(yù)后無(wú)明顯差別(P=0.197)。而分析Ki67及Weiss評(píng)分與總體預(yù)后相關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ki67指數(shù)以10分為臨界值，Ki67>10分組ACC患者生存期要明顯短于Ki67<10分組(P<0.001)，而Weiss評(píng)分<6分的患者總體生存期同樣明顯長(zhǎng)于>6分組(P<0.001)。

圖2 惡性組、良性組及正常腎上腺標(biāo)本EGFR及IGF1R蛋白表達(dá)水平

圖3 Ki67、Weiss評(píng)分、EGFR及IGF1R指標(biāo)與ACC患者預(yù)后Kaplan-Meier曲線

3 討 論

腎上腺皮質(zhì)腫瘤已逐漸成為人體最常見的實(shí)體腫瘤之一，雖然良性腺瘤患者行腫瘤切除后均能獲得滿意的療效和預(yù)后；但惡性皮質(zhì)癌惡性程度極高，預(yù)后極差，且臨床確診時(shí)由于腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此腎上腺皮質(zhì)癌的早期診斷顯得尤為重要，但目前的生化檢查及影像學(xué)技術(shù)尚不能有效鑒別出腎上腺腫塊的良、惡性，如何做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)與早期決策有著非常重要的臨床意義。而當(dāng)腫瘤進(jìn)展至中晚期時(shí)，米托坦聯(lián)合細(xì)胞毒藥物為目前惟一可選的一線治療方案，但患者的總體生存率仍非常低，最新的研究顯示伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的腎上腺皮質(zhì)癌五年生存率僅為5%，且中位生存期低于15個(gè)月[5]。

晚期腫瘤的靶向治療己成為當(dāng)前抗腫瘤治療的有效手段之一，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑等多種靶向治療藥物已應(yīng)用于臨床多種不同種類的腫瘤，而探索針對(duì)ACC的潛在靶點(diǎn)也顯得十分有必要。EGFR是一種膜表面具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受體，屬于蛋白激酶超家族的成員，可以被EGF、THF-α等配體結(jié)合而活化，繼而激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胞內(nèi)一系列信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終參與細(xì)胞的分化、遷移、血管生成和抑制凋亡等過(guò)程[3]。繼研究者首次在非小細(xì)胞肺癌中檢測(cè)出EGFR過(guò)表達(dá)后，人們相繼在多種實(shí)體瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌、腎癌中檢測(cè)到EGFR的超表達(dá)或擴(kuò)增[8]。我們對(duì)臨床收集的37例腎上腺皮質(zhì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化半定量分析，結(jié)果顯示EGFR在腎上腺皮質(zhì)癌中呈高表達(dá)，在腎上腺皮質(zhì)腺瘤中表達(dá)低，兩者之間EGFR的表達(dá)存在顯著性差異(P<0.001)。并應(yīng)用Western blot技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證腎上腺皮質(zhì)癌中的EGFR水平明顯高于腎上腺皮質(zhì)腺瘤和正常腎上腺皮質(zhì)組織。

IGF1R蛋白也是一種跨膜酪氨酸蛋白激酶受體，而IGF-2基因位于11p5號(hào)染色體，編碼表達(dá)的生長(zhǎng)因子IGF2可以特異性結(jié)合IGF1R。既往研究發(fā)現(xiàn)85%的腎上腺皮質(zhì)癌患者的染色體11p5上IGF2過(guò)度表達(dá)，RT-PCR亦顯示80%以上的患者過(guò)表達(dá)IGF2[9]；而IGF2與IGF1R特異性結(jié)合后，導(dǎo)致受體自身的磷酸化，進(jìn)一步通過(guò)PI3K-AKT和STAT等途徑，或激活RAS-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖并抑制凋亡[10]。我們通過(guò)對(duì)收集的腎上腺皮質(zhì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，研究結(jié)果證實(shí)ACC中IGF1R的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于良性的腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

同時(shí)，我們通過(guò)Kaplan-Meier預(yù)后曲線分析，發(fā)現(xiàn)EGFR及IGF1R表達(dá)陽(yáng)性患者總體生存期并無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)，提示可能EGFR及IGF1R并不能用于預(yù)測(cè)ACC患者的總體預(yù)后。Ki67抗原存在于細(xì)胞周期中除G0期外所有階段，它開始表達(dá)于G1期，在S期及G2期表達(dá)增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期消失，是檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)[11]。在腎上腺腫瘤中，Ki67在惡性組中指數(shù)較高，而在良性腺瘤中一般均小于5分。本研究中發(fā)現(xiàn)將Ki67指數(shù)分為<10%及>10%，發(fā)現(xiàn)>10%組ACC患者預(yù)后總體生存期明顯更差(P<0.01),這與近期其他報(bào)道類似[12]；同時(shí)既往亦有文章報(bào)道Ki67與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[13]，進(jìn)一步確認(rèn)了Ki67作為ACC預(yù)后觀察指標(biāo)的應(yīng)用。而Weiss評(píng)分主要根據(jù)9項(xiàng)組織學(xué)指標(biāo)來(lái)鑒別腎上腺腫瘤的良惡性，本研究發(fā)現(xiàn)將Weiss評(píng)分分為3～6分及>6分，大于6分組患者總體生存期明顯更短(P<0.01),亦提示可以將Weiss評(píng)分作為ACC患者總體預(yù)后的觀察指標(biāo)。進(jìn)一步比較Ki67指數(shù)及Weiss評(píng)分的預(yù)測(cè)效能，提示兩者預(yù)測(cè)能力類似。

通過(guò)本研究我們推測(cè)，EGFR和IGF1R的過(guò)度表達(dá)與ACC腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有密切關(guān)系，兩者可以作為鑒別良、惡性腎上腺皮質(zhì)腫瘤一種有價(jià)值的分子標(biāo)志物，且可能成為抑制ACC細(xì)胞增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療新的分子靶標(biāo)；同時(shí)Ki67及Weiss評(píng)分可以作為腎上腺皮質(zhì)癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

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(編輯 何宏靈)

The diagnostic and prognostic value of EGFR, IGF1R, Ki67 and Weiss score for adrenocortical tumors

XU Lie-yu1, XU Yun-ze2, LIAN Jian-po1, LIN Deng-qiang1, SHEN Zhou-jun1, ZHU Yu1

(1.Department of Urology,Ruijin Hospital; 2. Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 20025, China)

Objective To investigate the expressions of epidermal growth factor receptor(EGFR) and insulin like growth factor 1 receptor(IGF-1R) in adrenocortical carcinoma(ACC), and to further evaluate the prognostic value of Ki67 and Weiss score for ACC. Methods A total of 37 adrenal cortical neoplasm specimens resected from patients were examined with immunohistochemistry and western immunoblot for the expressions of EGFR and IGF-1R. The patients were divided into two groups(17 benign and 20 malignant cases). The association between these markers with the prognosis of ACC was investigated withKaplan-Meiercurve. Results The expression of EGFR in the malignant group was significantly higher than that of benign group(15/20vs. 3/17,P<0.01), and the positive expression of IGF1R was significantly higher in the malignant group than in the benign group(14/20vs. 4/17,P<0.01). Moreover, the protein expression levels of EGFR and IGF1R were higher in the malignant group than in the benign group. Prognosis analysis indicated that patients with Ki67>10% had poor prognosis than those with Ki67<10%(P<0.01), while patients with Weiss score>6 had shorter survival than those with Weiss score<6(P<0.01). Conclusion The high expressions of EGFR and IGF-1R in ACC contribute to tumor angiogenesis, which provide the theoretical evidence for anti-angiogenesis regime in ACC. Meanwhile, the Ki67 and Weiss score can serve as valuable prognostic marker for ACC.

adrenocortical carcinoma; epidermal growth factor receptor(EGFR); insulin like growth factor 1 receptor(IGFIR); Ki67 index; Weiss score

2015-10-19

2016-03-05

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81272936)，上海市科委引導(dǎo)基金(No.134119a2700)

祝宇，主任醫(yī)師. E-mail：zyyyhyq@126.com

徐烈雨(1991-)，男(漢族)，碩士研究生.研究方向：腎上腺腫瘤.E-mail:877312540@qq.com

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.003