李 磊，高 竹,張國(guó)飛，陳安龍,吳 越

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830002；2湖北省棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院泌尿外科，湖北棗陽(yáng) 441200)

?

·臨床研究·

他達(dá)拉非對(duì)前列腺等離子電切術(shù)后勃起功能障礙的療效觀(guān)察

李 磊1，2，高 竹2,張國(guó)飛1，陳安龍1,吳 越1

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830002；2湖北省棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院泌尿外科，湖北棗陽(yáng) 441200)

目的 評(píng)估他達(dá)拉非每日1次給藥對(duì)改善經(jīng)尿道四區(qū)分割法雙極等離子體前列腺剜切術(shù)(FPKRP)后勃起功能障礙患者的性功能及下尿路癥狀的療效及安全性。方法 58例FPKRP術(shù)后ED患者根據(jù)患者意愿分為試驗(yàn)組及對(duì)照組各29例，試驗(yàn)組每晚口服他達(dá)拉非5 mg連續(xù)12周，對(duì)照組禁止服用5型磷酸二酯酶抑制劑類(lèi)藥物，停藥后隨訪(fǎng)6個(gè)月。治療前、后及隨訪(fǎng)6個(gè)月后分別記錄兩組患者國(guó)際勃起功能問(wèn)卷-5(IIEF-5)評(píng)分、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)、最大尿流率(Qmax)及前列腺特異抗原(PSA)值，并進(jìn)行比較。結(jié)果 試驗(yàn)組ED患者中有效8例，顯效17例，無(wú)效4例，總有效率86．2%(25/29)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.421,P=0.001)。試驗(yàn)組患者治療后及停藥6個(gè)月后隨訪(fǎng)時(shí)的總體IlEF-5評(píng)分(19.62±2.94、19.55±1.82)、IPSS評(píng)分(8.14±1.94、9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75、2.03±0.57)及Qmax(16.34±2.34、16.35±2.15)與治療前及對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；試驗(yàn)組患者治療后及停藥6個(gè)月后隨訪(fǎng)時(shí)的PSA值(3.81±0.83、3.75±0.71)與治療前及對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。結(jié)論 他達(dá)拉非對(duì)FPKRP術(shù)后ED患者勃起功能的恢復(fù)有較好的療效和安全性，且可同時(shí)改善患者術(shù)后的下尿路癥狀,適合做為BPH術(shù)后ED患者的一線(xiàn)治療方法。

他達(dá)拉非；前列腺電切；勃起功能障礙；下尿路癥狀；治療效果

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是引起老年男性排尿困難最常見(jiàn)疾病，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate,TURP)作為治療BPH的金標(biāo)準(zhǔn)，在改善患者排尿癥狀的同時(shí)，也增加了術(shù)后陰莖勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的發(fā)生率。隨著5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5 in-hibitors，PDE5Is)口服劑型的出現(xiàn)，ED治療成功率明顯上升。我科從2011年1月起開(kāi)始對(duì)經(jīng)尿道四區(qū)分割法雙極等離子體前列腺剜切術(shù)(four area division plasmakinetic enucleation of prostate，F(xiàn)PKRP)后ED患者口服他達(dá)拉非的治療效果進(jìn)行觀(guān)察,現(xiàn)將治療情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我科2012年1月至2015年1月行FPKRP手術(shù)治療患者,術(shù)前國(guó)際勃起功能問(wèn)卷-5(international index of erectile function-5，IIEF-5)評(píng)分≥22分,術(shù)后3個(gè)月IIEF-5評(píng)分<22分者為研究對(duì)象。排除以下情況：①既往口服硝酸酯類(lèi)藥物，且不能停藥者；②有長(zhǎng)期糖尿病病史且血糖控制不佳者；③既往6個(gè)月有過(guò)腦卒中、心梗、不穩(wěn)定心絞痛等心腦血管病史，不宜進(jìn)行性活動(dòng)者；④血清性激素異常者。共58例納入本研究，其中輕度ED 17例,中度31例,重度4例。(IIEF-5評(píng)分判定ED程度:輕度ED=12～21分,中度ED=8～11分，重度ED≤7分)。根據(jù)患者意愿，分為試驗(yàn)組及對(duì)照組，其中試驗(yàn)組29例，對(duì)照組29例。試驗(yàn)組患者年齡(61.72±1.64)歲，前列腺體積(53.10±6.86)g,術(shù)中出血量(108.03±6.1)mL，治療前IIEF-5評(píng)分為(13.38±3.32)分，IPSS評(píng)分(12.07±3.43)分，QOL (3.24±0.74)分，Qmax(13.78±2.30)mL/s，PSA值(3.82±0.85)ng/mL；對(duì)照組患者年齡(62.43±1.38)歲，前列腺體積(51.53±7.19)g,術(shù)中出血量(109.30±8.04)mL，治療前IIEF-5評(píng)分(13.52±2.78)分，IPSS評(píng)分(11.91±2.71)分，QOL (3.34±0.84)分，Qmax(13.55±2.65)mL/s，PSA值(3.66±0.67)ng/mL。兩組患者治療前數(shù)據(jù)比較P>0.05，均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為保證本研究科學(xué)性，所有患者均由同一組手術(shù)醫(yī)師操作，患者麻醉方式、術(shù)后處理均相同。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組給予他達(dá)拉非5 mg，每晚口服1次，連續(xù)12周；對(duì)照組研究期間禁止服用PDE5抑制劑類(lèi)藥物。治療期間，兩組患者均停止服用5α還原酶抑制劑及α受體阻滯劑等對(duì)前列腺有影響藥物。1.3 療效判斷 所有患者在治療前、后和停藥6個(gè)月后分別記錄IIEF-5評(píng)分和陰莖勃起硬度，性生活日記(sexual encounter profile，SEP)問(wèn)題2(是否能夠成功插入陰道?)和問(wèn)題3(是否能維持足夠長(zhǎng)時(shí)間勃起以完成性交?)，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)，生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)及最大尿流率(Qmax)，并測(cè)定前列腺特異抗原(PSA值)。對(duì)SEP2和SEP3同時(shí)回答“是”被認(rèn)為成功完成性生活。陰莖勃起硬度判定標(biāo)準(zhǔn)以站立位陰莖勃起時(shí)陰莖與人體冠狀面的夾角記錄：①勃起完全：夾角≥80°；②部分勃起：夾角80°～40°；③勃起弱：夾角<40°；④勃起喪失：夾角為0°。療效評(píng)價(jià)：①顯效：治療后IIEF-5評(píng)分>22分，勃起完全，能完成性交；②有效：陰莖部分勃起，IIEF-5評(píng)分>15分以上或原評(píng)分提高10分以上，能插入陰道，完成部分性交；③無(wú)效：陰莖勃起弱或喪失、原評(píng)分提高低于5分，陰莖不能插入陰道。

2 結(jié) 果

2.1 治療后及隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)兩組的各項(xiàng)指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后、隨訪(fǎng)6月時(shí)的IIEF-5評(píng)分、IPSS評(píng)分、QOL、Qmax與治療前及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組PSA值與治療前及對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性(P>0.05，表1)。

2.2 兩組的療效比較 經(jīng)過(guò)為期12周的治療后，試驗(yàn)組總有效率為86.21%，對(duì)照組總有效率為48.28%，試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.421，P<0.05,表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組2例患者服藥期間出現(xiàn)短暫頭痛，3例患者出現(xiàn)潮紅，以上癥狀患者均可耐受未予特殊處理，均自行緩解，未出現(xiàn)消化不良、背痛、鼻塞、視物模糊等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組FPKRP術(shù)后ED患者治療效果比較

組別IIEF?5評(píng)分試驗(yàn)組對(duì)照組IPSS評(píng)分試驗(yàn)組對(duì)照組QOL試驗(yàn)組對(duì)照組Qmax試驗(yàn)組對(duì)照組PSA值試驗(yàn)組對(duì)照組治療前13．38±3．32 13．52±2．7812．07±3．43 11．91±2．713．24±0．74 3．34±0．8413．78±2．30 13．55±2．653．82±0．853．66±0．67治療后19．62±2．94?13．82±3．108．14±1．94?11．87±2．531．93±0．75?3．3．±0．9316．34±2．34?13．90±2．763．81±0．833．60±0．73隨訪(fǎng)時(shí)19．55±1．82?13．65±2．699．21±1．72?11．57±2．522．03±0．57?3．35±0．8816．35±2．15?13．87±2．763．75±0．713．65±0．69F值28．87944．23819．43221．6340．230P值0．0000．0000．0000．0000．795

*表示與治療前比較、與對(duì)照組比較差異有均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

表2 治療后兩組患者療效比較

組 別顯效有效無(wú)效有效率(%)Z值P值試驗(yàn)組1213486．21%-3．4210．001對(duì)照組3111548．28%

3 討 論

近年來(lái)等離子電切術(shù)由于其切割精確、組織熱效應(yīng)少、薄層切割、約0.5 mm穿透、炭化程度低、熱損傷小等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)性功能具有良好的保護(hù)作用，大大降低了術(shù)后發(fā)生ED的發(fā)病率,從以往TURP的14%[1]降為11.6%[2]。等離子電切術(shù)后ED發(fā)生原因可能為：①術(shù)中切割器產(chǎn)生的直接熱效應(yīng)損傷了緊貼前列腺及膜部尿道走行的勃起神經(jīng)；②與術(shù)后性生活中斷、手術(shù)治療產(chǎn)生的心理壓力等因素有關(guān)。我院吳越教授[3]于2006年提出保留前列腺上方組織的FPKRP術(shù)，并進(jìn)行臨床推廣研究，隨訪(fǎng)到目前為止，術(shù)后ED的發(fā)生率約為8.3%，較報(bào)道略低。我們分析認(rèn)為：FPKRP術(shù)沿包膜進(jìn)行切割，保證了包膜的完整性，避免損傷陰莖支配神經(jīng)，最大程度降低了術(shù)后因神經(jīng)損傷導(dǎo)致ED的可能性。同時(shí)，曠置前列腺前葉，術(shù)后有利于尿道黏膜的爬行，加快完整性的修復(fù)，縮短術(shù)后尿道疼痛等刺激癥狀發(fā)生的時(shí)間，減少因尿道不適拒絕性生活而導(dǎo)致繼發(fā)性ED的可能性。術(shù)中輕柔操作，準(zhǔn)確掌握包膜處切割深度，減少在5、7點(diǎn)處止血或電切操作時(shí)間，多做切割少電凝，盡可能保持膀胱頸的完整性避免波及海綿體神經(jīng)，是降低術(shù)后ED發(fā)生率的保證。

陰莖勃起是在神經(jīng)內(nèi)分泌作用下引發(fā)的一系列生理反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞信號(hào)通路使陰莖動(dòng)脈擴(kuò)張、海綿體平滑肌松弛，靜脈被壓迫而抑制血液從海綿體中流出，從而維持陰莖勃起。維持陰莖海綿體平滑肌松弛最重要的神經(jīng)遞質(zhì)為一氧化氮(nitric oxide，NO)。正常情況下，神經(jīng)源性一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)可被受到刺激的陰莖背神經(jīng)激活，從而增加NO的釋放，陰莖海綿體中的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)在NO的作用下，使三磷酸鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，進(jìn)而提高血管平滑肌細(xì)胞中的Ca2+濃度而舒張血管，增加陰莖局部血流，使其充血勃起。目前認(rèn)為ED是各種原因引起血管內(nèi)皮功能紊亂,NO合成、釋放減少，血管舒張作用減弱，致陰莖不能勃起。5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)主要分布在陰莖海綿體平滑肌中，能夠特異性降解cGMP，使其濃度降低而收縮海綿體平滑肌，減少陰莖局部血流，使陰莖疲軟。PDE5Is(他達(dá)拉非)與cGMP分子結(jié)構(gòu)類(lèi)似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制PDE5與cGMP結(jié)合，減少cGMP水解，使陰莖充血勃起。因性刺激導(dǎo)致神經(jīng)末梢或陰莖血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮是陰莖勃起的起始環(huán)節(jié)，故上述過(guò)程必須要有一定的性刺激才能完成。試驗(yàn)組29例FPKRP術(shù)后ED患者服用他達(dá)拉非后總有效率達(dá)到86.2%，IIEF-5評(píng)分與對(duì)照組及治療前比較均顯著提高，差異有顯著性(P<0.05),且在停藥半年后仍可維持較好的療效，試驗(yàn)組隨訪(fǎng)時(shí)與治療前及對(duì)照組比較差異仍有顯著性；試驗(yàn)組患者陰莖勃起硬度較治療前好轉(zhuǎn)，患者對(duì)治療效果較滿(mǎn)意。所有患者治療過(guò)程中未出現(xiàn)因不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥現(xiàn)象。其中有2例輕度ED合并逆行射精患者治療后逆行射精好轉(zhuǎn)，另有6例患者治療后進(jìn)行性生活時(shí)雖無(wú)精液溢出，但患者及配偶對(duì)陰莖勃起狀態(tài)及性生活質(zhì)量滿(mǎn)意程度均較高。4例無(wú)效患者考慮和患者術(shù)中出血較多，視野不清晰，且長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行電凝止血，損傷包膜外陰莖勃起神經(jīng)血管束有關(guān)。

目前已知BPH患者發(fā)生LUTS的機(jī)制主要包括盆腔NOS/NO減少，Rho激酶活性增加，cGMP活性減退，動(dòng)脈粥樣硬化致盆腔缺血，自主神經(jīng)過(guò)度興奮，雄激素改變以及局部炎癥等[4-5]。OZTURK等[6]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，cGMP可調(diào)控平滑肌DNA的復(fù)制和蛋白合成，抑制前列腺間質(zhì)細(xì)胞增生及向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而抑制良性BPH的病程進(jìn)展。在前列腺、陰莖海綿體和膀胱頸等組織中都廣泛分布有PDE5[7]，PDE5Is可降低PDE5對(duì)NO-cGMP信號(hào)通路的抑制，增強(qiáng)NO-cGMP通路調(diào)節(jié)前列腺、陰莖海綿體及膀胱的平滑肌肌張力，增加膀胱收縮功能，改善排尿期癥狀[8]。內(nèi)皮NO激酶及蛋白激酶B依賴(lài)性的磷酸化作用可被前列腺內(nèi)皮細(xì)胞中的RhoA激酶信號(hào)通路所抑制，從而引起尿道口平滑肌肌張力增高，導(dǎo)致LUTS。而PDE5Is可降低RhoA激酶活性[9]，松弛尿道口平滑肌，逆轉(zhuǎn)尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的惡化，同時(shí)還可增加動(dòng)脈血供，尤其是在前列腺和膀胱頸部，緩解其局部缺血缺氧癥狀，改變膀胱傳入神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，抑制前列腺基質(zhì)細(xì)胞增生，從而改善LUTS癥狀[10]。由此我們總結(jié)，他達(dá)拉非改善FPKRP術(shù)后患者LUTS的可能機(jī)制為：PDE5同工酶在下尿路的廣泛分布；膀胱、前列腺及其供應(yīng)動(dòng)脈平滑肌的松弛；促進(jìn)平滑肌和上皮細(xì)胞增殖；膀胱及前列腺血液供應(yīng)增加以及神經(jīng)活性的調(diào)節(jié)。他達(dá)拉非于2003年在歐洲上市后一直被用于治療男性勃起功能障礙，直到2014年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)才將其寫(xiě)入下尿路癥狀治療指南中(循證推薦及證據(jù)等級(jí)均為最高水平)，明確指出他達(dá)拉非可以減少BPH患者膀胱儲(chǔ)尿期和排尿期癥狀，顯著提高生活質(zhì)量，且對(duì)殘余尿量無(wú)顯著影響。同時(shí)他達(dá)拉非(5 mg,q.d)也是目前唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療下尿路癥狀的PDE5Is。在本研究中，試驗(yàn)組29例患者在服用他達(dá)拉非后下尿路癥狀得到不同程度改善，其中IPSS評(píng)分、QOL及Qmax改善明顯，與治療前及對(duì)照組比較，差異有顯著性(P<0.05),而對(duì)PSA值影響較小。

綜上所述，他達(dá)拉非對(duì)FPKRP術(shù)后ED患者勃起功能的恢復(fù)有較好的療效，且可同時(shí)改善患者術(shù)后LUTS癥狀，可作為BPH術(shù)后ED患者治療的一線(xiàn)藥物使用。由于患者數(shù)量和研究時(shí)間有限，他達(dá)拉非5 mg,q.d方案治療BPH術(shù)后ED患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)療效及藥物不良事件的研究還需要設(shè)計(jì)出一個(gè)大樣本、隨機(jī)盲法的RCT試驗(yàn)并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的深入研究。

[1] TAHER A.Erectile dysfunction after transurethral resection of the prostate:incidence and risk fac-tors[J].World J Urol,2004,22(6):457-460.

[2] PU XY,WANG XH,WANG HP,et al.Erectiledysfunction after PlasmaKinetic vaporization of the prostate: Incidence and risk factors[J].JEndourol,2006,20(9):693-697.

[3] 李磊,吳越,張國(guó)飛，等.經(jīng)尿道四區(qū)分割法雙極等離子體前列腺剜切術(shù)治療良性前列腺增生癥術(shù)后5 年療效隨訪(fǎng)[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2015,20(8):550-553.

[4] ANDERSSON KE,DE GROAT WC,MCVARY KT,et al.Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia:pathophysiology and mech-anism(s)of action[J].Neurourol Urodyn,2011,30(3):292-301．

[5] GACCI M,EARDLEY I,GIULIANO F,et al.Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia[J]. Eur Urol，2011，60(4)：809-825．

[6] OZTURK MI,KOCA O,SERTKAYA Z,et al.Acute effects of sildenafil on uroflowmetric parameters in erectile dysfunction patients with and without lower urinary tract symptoms[J].J Androl,2012, 33(6):1165-1168.

[7] TINEL H，STEHE LUDWIG B，HTITTER J，et al．Pre-clinical evidencefortheuse of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms[J].BJU Int,2006,98(6):1259-1263．

[8] FILIPPI S,MORELLI A,SANDNER P,et al.Characterization and functional role of androgen dependent PDE5 activity in thc bladder[J].Endocrinology,2007,148(3):1019-1029．

[9] MORELLI A,CHAVALMANE AK,FILIPPI S,et al.Atorvastatin ameliorates sildenafil-induced penile erections in experimental diabetes by inhibiting diabetes-induced RhoMRho-kinase signaling hyperactivation[J].J Sex Med,2009,6(1):91-106．

[10] MINAGAWA T，AIZAWA N，IGAWA Y，et al．Inhibitory effects of phosphodiesterase 5 inhibitor，tadalafil，on mechanosensitive bladder afferent nerve activities of the rat，and on acrolein-induced hyperactivity of these nerves[J].BJU Int，2012，l10(6 Pt B)：E259-E266．

(編輯 何宏靈)

Clinical research of tadalafil for the treatment of ED after PKRP

LI Lei1,2,GAO Zhu2,ZHANG Guo-fei1, CHEN An-long1,WU Yue1

(1.Department of Urology, Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830002,2.Department of Urology,the First People’s Hospital of Zaoyang,Zaoyang 441200,China)

Objective To evaluate the efficacv and safety of tadalafil taken once daily in the treatment of ED and lower urinary tract symptoms after four area division plasmakinetic enuclea- tion of prostate.Methods 58 cases of postoperative FPKRP ED patients were assigned into expe- rimental group and control group according to their wishes,experimental group received 12 weeks of tadalafil 5mg once a day treatment,and the control group were banned on the use of PDE5 inhibitor drugs. Before and after the treatment, and after 6 months of follow-up, two groups of patients were recorded in patients with international index of erectile function index(IIEF-5) score, International Prostate Symptom Score(IPSS), quality of life score(QOL), maximum flow rate(Qmax) and prostate specific anti(PSA) were compared before and after the treatment. Results In the experimental group, 29 cases were markedly effective in 12 cases,effective in 13 cases, and ineffective in 4 cases,the total ef- fective rate reach 86.2%,compared with the control group, the difference was statistically significant(Z=-3.421,P=0.001).After the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general IIEF-5(19.62±2.94,19.55±1.82), IPSS(8.14±1.94,9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75,2.03±0.57) and Qmax(16.34±2.34,16.35±2.15)were significantly changed compared with before and the control group, and the difference were statistically significant(P< 0.05)；after the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general PSA(3.81±0.83，3.75±0.71)had no statistical significance compared with before and the control group(P>0.05).Conclusions Tadalafil has a better therapeutic effect and safety for the treatment of ED after FPKRP,and it can also improve LUTS symptoms,it is suitable to be recommended as a first-line therapy for patients with ED after BPH surgery.

tadalafil;transsurethral plasma kinetic enucleation of prostate;erectile dysfunction;lower urinary tract symptoms；therapeutic effect

2015-08-23

2016-02-26

新疆維吾爾自治區(qū)高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目基金(No.201110108)

吳越,碩士研究生、博士研究生導(dǎo)師.E-mail:xjjg_wuyue@126.com

李磊(1988-)，男(漢族)，碩士，醫(yī)師.研究方向：前列腺及男科疾病. E-mail：353806457@qq.com

R698.1

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.005