葉定偉，陸驍霖，朱 耀，周家權(quán)，王備合，戴 波

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032)

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·專家論壇·

推薦一種適合國人前列腺癌轉(zhuǎn)移預(yù)測的新方法

葉定偉，陸驍霖，朱 耀，周家權(quán)，王備合，戴 波

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032)

通過對初診前列腺癌患者的相關(guān)臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，整合相關(guān)預(yù)測指標(biāo)，我們建立了一種預(yù)測骨轉(zhuǎn)移的工具，并推廣至社交平臺。模型的建立是通過501例初診前列腺癌患者回顧性分析，將它們分為建模樣本及驗(yàn)證樣本。采用Logistic回歸分析與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理資料并建模，根據(jù)回歸系數(shù)畫出相應(yīng)的列線圖模型，并應(yīng)用至微信平臺。列線圖模型在建模樣本中的一致系數(shù)為0.830，而在驗(yàn)證樣本中的一致系數(shù)為0.799，并表現(xiàn)出較好的符合度。多中心驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其預(yù)測效力強(qiáng)，可避免過度檢查，并有解讀誤差的優(yōu)勢?；谏缃幻襟w平臺的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險個體化預(yù)測工具可有效節(jié)約醫(yī)療成本，輔助臨床醫(yī)師作出抉擇。

前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；列線圖；社交媒體

前列腺癌是歐美國家最常見的實(shí)體性惡性腫瘤[1]。中國由于人口老齡化、環(huán)境污染、飲食西方化及PSA篩查的逐漸普及，前列腺癌發(fā)病率逐年升高。2015年前列腺癌新發(fā)病例有60 300例，而死亡病例約26 600例[2]。

晚期前列腺癌患者最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的靶器官是骨骼。前列腺癌患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，預(yù)后就會受到嚴(yán)重影響[3]。NORGAARD等[4]在人群的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的初診前列腺癌患者的1年及5年生存率分別為87%和56%，而在初診時已有骨轉(zhuǎn)移病灶存在的患者相應(yīng)的生存率只為47%和3%。多數(shù)國外文獻(xiàn)報道，對于已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的初診前列腺癌患者，他們的中位生存期為2～3年[3,5-6]。

骨掃描在診斷骨轉(zhuǎn)移上的敏感性較高[7]，中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦應(yīng)對所有初診前列腺癌患者行骨掃描檢查，以防骨轉(zhuǎn)移的漏診[8]。隨著近年來國內(nèi)對前列腺癌的逐漸重視，再加上PSA篩查的普及，初診前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也在降低。因此，中國前列腺癌患者在初診時是否仍都需要行骨掃描有待商榷。而不必要的骨掃描檢查不僅浪費(fèi)有限的醫(yī)療資源，也增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尤其在中國醫(yī)療資源分布不均且有限的情況下，著重對骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險值較高的前列腺癌患者進(jìn)行骨掃描檢查，以達(dá)到有的放矢的目的就顯得尤為重要。因此，如何準(zhǔn)確預(yù)測初診前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險值是一個重要的研究問題。目前多項(xiàng)研究表明，PSA、臨床分期(cT)及Gleason評分是前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)[9-11]。但如何通過這些指標(biāo)，結(jié)合中國人群的特征，更為準(zhǔn)確地預(yù)測初診前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯得尤為重要。

因此，我們對初診前列腺癌患者的相關(guān)臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，建立整合相關(guān)預(yù)測指標(biāo)建立模型，便于臨床上預(yù)測初診前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險。同時我們將其推廣至社交平臺，助于臨床醫(yī)師和患者自己判斷是否有接受骨掃描的必要，從而節(jié)約醫(yī)療資源，避免過度檢查。

模型的建立是通過回顧性分析臨床資料，收集2005年3月至2011年3月期間在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科治療的501例初診前列腺癌患者資料，包括年齡、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平、前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA)值、T分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Gleason評分。篩選標(biāo)準(zhǔn)為：①有明確的病理診斷；②未接受內(nèi)分泌治療；③是否骨轉(zhuǎn)移診斷明確；④進(jìn)行過盆腔CT或MRI檢查。骨轉(zhuǎn)移由骨掃描進(jìn)行篩查，對可疑的病灶行CT或MRI檢查以確診。在501例的初診前列腺癌患者中，隨機(jī)抽取300例患者作為建模樣本，另201例作為驗(yàn)證樣本。在建模樣本中，采用Logistic多因素回歸模型分析與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理資料變量，依據(jù)Akaike信息準(zhǔn)則(akaike information criteria，AIC)篩選模型入組變量，并確定最終的回歸模型，其中需對線性變量的非線性形式進(jìn)行評估，明確哪種形式更能提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，最后根據(jù)回歸模型變量的相關(guān)系數(shù)畫出骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型。以一致指數(shù)評測列線圖模型的分辨度。先分別在建模樣本及驗(yàn)證樣本中評定列線圖模型的一致系數(shù)，再以圖形的形式評價該列線圖模型在驗(yàn)證樣本中的符合度。統(tǒng)計(jì)分析及列線圖的建立均采用R2.14.0軟件完成，并認(rèn)為P<0.05時差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

進(jìn)一步將列線圖的結(jié)果推廣至社交平臺(圖1A、圖1B)。在微信平臺的公眾號中引入該預(yù)測模型。醫(yī)生以及患者只需根據(jù)自己的實(shí)際情況，在平臺上輸入年齡、臨床分期、穿刺的Gleason評分以及PSA水平，系統(tǒng)即會給出該患者罹患骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

圖1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險

用于建立預(yù)測模型的501例前列腺癌患者的中位年齡為68(37～91)歲，中位PSA水平位為23.77(1.07～6 060)ng/mL，其中138例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移(27.5%)。根據(jù)是否存在骨轉(zhuǎn)移灶，將患者分為非骨轉(zhuǎn)移組(363例)及骨轉(zhuǎn)移組(138例)，2組患者在年齡、血清堿性磷酸酶、PSA水平、T分期、N分期及Gleason評分上存在差異(P<0．01)。

在建模樣本中，根據(jù)Akaike信息準(zhǔn)則確定Logistic回歸模型的預(yù)測因子。根據(jù)Logistic回歸結(jié)果確定預(yù)測因子包括年齡、Gleason評分、PSA水平、T分期和N分期，但由于T分期及N分期具有顯著相關(guān)性(P<0．05)，因此N分期從最終回歸模型中剔除。最終回歸模型在建模樣本中的一致系數(shù)為0.830，并且PSA≥20 ng/mL(OR=5.65)、cT3(OR=2.89)、cT4(OR=9.07)及Gleason評分>8分(OR=2.87)是預(yù)測初診前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。根據(jù)最終Logistic回歸模型的相關(guān)系數(shù)，建立預(yù)測初診前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的列線圖模型。列線圖模型在驗(yàn)證樣本中的一致系數(shù)為0.799，一致性分析結(jié)果顯示建模樣本及驗(yàn)證樣本在年齡、PSA、Gleason評分及臨床分期4個指標(biāo)上的分布差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

將列線圖模型以更簡易的方式推廣到微信平臺后，只需輸入年齡，臨床分期，穿刺的Gleason評分，以及PSA水平即可得到骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險結(jié)果，使得其實(shí)用起來更便捷快速。應(yīng)用人數(shù)在1個月就超過2 000例。在3個方面有結(jié)果：①在多中心數(shù)據(jù)中驗(yàn)證，證明一致性系數(shù)為0.81，有良好的預(yù)測效力。②糾正過度檢查，針對骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險10%以下的患者，總體骨掃描陽性發(fā)現(xiàn)僅6%，如果采用模型，可以避免94%的過度掃描。③解讀誤差，通過對骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險>50%和骨掃描陰性患者的術(shù)后PSA比較，發(fā)現(xiàn)72%無法單純通過手術(shù)把PSA降低至<0.1。

前列腺癌在歐美國家是最男性常見的腫瘤，帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12]。盡管PSA篩查已經(jīng)非常普及使得大多數(shù)患者可以早期診斷，但仍有3%的患者在診斷初期即發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，并且有11.5%的患者在其后隨訪的兩年內(nèi)也會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[4,13]。而國內(nèi)多中心研究顯示，中國前列腺癌初診時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(絕大部分為骨轉(zhuǎn)移)的發(fā)生率高達(dá)68.0%[14]。結(jié)合前期國內(nèi)的流行病學(xué)資料，中國指南推薦初診前列腺癌患者均應(yīng)接受骨掃描檢查，以排除前列腺癌根治手術(shù)的禁忌證[8]。但隨著體檢的普及，PSA篩查的推廣，中國前列腺癌患者人群分布趨勢也會接近于歐美國家，更多患者得以早期診斷，因此通過現(xiàn)有的臨床資料預(yù)測這些患者骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險從而避免不必要的骨掃描檢查變得更為重要。

BRIGANTI等[9]首次采用CART統(tǒng)計(jì)分析方法來建立用于預(yù)測初診前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險值的CART模型，并認(rèn)為當(dāng)初診前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移預(yù)測風(fēng)險值小于8.3%時，可以不考慮行骨掃描檢查。由此，為了便于理解，BRIGANTI根據(jù)回歸樹模型得出，當(dāng)初診前列腺癌患者同時滿足以下條件時可以不考慮對患者行骨掃描檢查：①無SRE；②GS≤7分；③cT1或cT2～cT3并且PSA≤10 ng/mL。最后，BRIGANTI等以此標(biāo)準(zhǔn)與歐美各個前列腺癌指南所推薦標(biāo)準(zhǔn)相比較后發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)準(zhǔn)具有更高的準(zhǔn)確性。在本研究樣本人群中驗(yàn)證BRIGANTI回歸樹模型后發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率在4個節(jié)點(diǎn)上從低到高分別為3.9%、10.1%、24.2%及43.1%。以本研究樣本為建模樣本，重新建立CART模型，共有5個節(jié)點(diǎn)，較BRIGANTI回歸樹模型多了年齡變量根節(jié)點(diǎn)。本模型的最低骨轉(zhuǎn)移率為7.4%，比BRIGANTI回歸樹模型的3.9%高，但前者最高骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)76.5%，同時節(jié)點(diǎn)間骨轉(zhuǎn)移率的最大差值為69.1%，高于后者39.2%的差值。因此，本回歸樹模型較BRIGANTI回歸樹模型更能同質(zhì)化節(jié)點(diǎn)內(nèi)樣本的骨轉(zhuǎn)移率。同時，在ROC曲線分析中，本回歸樹模型的AUC明顯優(yōu)于BRIGANTI回歸樹模型，并具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

隨著信息技術(shù)和物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展、個人電腦和智能手機(jī)的普及以及社交網(wǎng)絡(luò)的興起。我們也正是利用這一趨勢，將研究成果推廣至公眾平臺。通過微信這一廣為普及的平臺，將我們的預(yù)測模型切實(shí)應(yīng)用于日常診療工作中。這至少可以帶來兩方面的好處。其一，患者通過這一平臺可以獲得個體化的評估結(jié)果，呈現(xiàn)出患者罹患骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而協(xié)助臨床醫(yī)師做出決斷，包括對于低?；颊呤欠裼斜匾M(jìn)行骨掃描篩查、對于高危但骨掃描陰性患者是否需要輔助內(nèi)分泌治療、嚴(yán)密隨訪等。另外，通過公眾平臺更有利于患者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，實(shí)現(xiàn)所謂的醫(yī)療大數(shù)據(jù)[15]。研究表明醫(yī)療健康機(jī)構(gòu)采用大數(shù)據(jù)可以幫助醫(yī)生進(jìn)行更準(zhǔn)確的臨床診斷；更精確地預(yù)測治療方案的成本與療效，麥肯錫全球研究院統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析技術(shù)將每年可為美國節(jié)省3 000億美元開支。其中，在臨床操作和研發(fā)方面最有節(jié)省開支的潛力[16]。雖然目前而言，通過公眾平臺直接收集統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)還存在大量偏移，但相信隨著網(wǎng)絡(luò)安全提升，實(shí)名制的落實(shí)這一目標(biāo)終能實(shí)現(xiàn)。

這一骨轉(zhuǎn)移預(yù)測工具是基于列線圖的模型，并將其應(yīng)用至微信平臺。列線圖模型可以整合多個預(yù)測指標(biāo)，在泌尿腫瘤中早已廣泛應(yīng)用，因此結(jié)果是準(zhǔn)確而可靠的[17]。不論是建模樣本，還是驗(yàn)證樣本，該列線圖模型均表現(xiàn)出良好的驗(yàn)證符合度，而推廣至公眾平臺后，經(jīng)過更大樣本的檢驗(yàn)，一致性仍能保持在較高水平足以證明該預(yù)測工具是可靠的。骨掃描目前在初診前列腺癌患者的疾病評估中占有重要地位，但由于檢查價格較貴、花費(fèi)時間較長及可能具有潛在的危害性等原因，并不是每個患者都應(yīng)該接受骨掃描檢查。有時候患者或醫(yī)師可能會根據(jù)具體情況，在充分權(quán)衡骨掃描的利弊后得到一個評估值，當(dāng)患者骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險值大于該評估值時即考慮對患者行骨掃描。而我們所利用的這個工具恰恰可以幫助醫(yī)生作出這樣的決斷。因此，對于低?；颊?，利用預(yù)測工具，可以糾正過度檢查，節(jié)約醫(yī)療資源。而針對高危患者，該工具也可作為輔助檢查的一項(xiàng)，提醒醫(yī)生和患者嚴(yán)密隨訪、積極治療。

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(編輯 王 瑋)

Introduction of a tool to predict metastases of newly diagnostic prostate cancer

YE Ding-wei, LU Xiao-lin, ZHU Yao, ZHOU Jia-quan, WANG Bei-he, DAI Bo

(Department of Urology, Affiliated Tumor Hospital of Fudan University, Department of Oncology, Shanghai Medical School of Fudan University, Shanghai 200032, China)

To develop a tool to predict the bone metastasis risks according to clinicopathological factors of patients with newly diagnosed prostate cancer and apply this tool to social media. A total of 501 cases were randomly assigned into modeling samples and verification samples. The bone metastasis risks were predicted withLogisticregression analysis and then a nomogram was built based on regression coefficients. The concordance index was 0.830 in the modeling samples and 0.799 in the verification samples. The predictive value was proved by multi-center validation, which meant by using this tool, we could avoid over examination and correct clinical mistakes. The tool to predict bone metastasis risks may reduce medical cost and help physicians to make decisions.

prostate cancer; bone metastases; nomogram; social media

2016-04-14

2016-04-28

葉定偉(1963-)，男(漢族)，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail：dwyeli@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.002