中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì)

指南與共識(shí)

中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)

中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì)

前言

近30年來,中國人群的血脂水平逐步升高,血脂異常患病率明顯增加。2012年全國調(diào)查結(jié)果顯示[1],成人血清總膽固醇(total cholesterol, TC)平均為4.50 mmol/L,高膽固醇血癥的患病率4.9%;甘油三酯(triglyceride,TG)平均為1.38 mmol/L,高TG血癥的患病率13.1%;高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)平均為1.19 mmol/L,低HDL-C血癥的患病率33.9%。中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%,較2002年呈大幅度上升。人群血清膽固醇水平的升高將導(dǎo)致2010年-2030年期間我國心血管病事件約增加920萬[2]。我國兒童青少年高膽固醇血癥患病率也有明顯升高[3],預(yù)示未來中國成人血脂異常患病及相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)將繼續(xù)加重。

以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)或TC升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素;降低LDL-C水平,可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)[4]。其他類型的血脂異常,如TG增高或HDL-C降低與ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)的升高也存在一定的關(guān)聯(lián)[5-7]。

有效控制血脂異常,對(duì)我國ASCVD防控具有重要意義。鼓勵(lì)民眾采取健康的生活方式,是防治血脂異常和ASCVD的基本策略;對(duì)血脂異?；颊?防治工作重點(diǎn)是提高血脂異常的知曉率、治療率和控制率。近年來我國成人血脂異?；颊叩闹獣月屎椭委熉孰m有提高[8],但仍處于較低水平,血脂異常的防治工作亟待加強(qiáng)。

2007年,由多學(xué)科專家組成的聯(lián)合委員會(huì)共同制訂了《中國成人血脂異常防治指南》。該指南在充分采用中國人群流行病學(xué)和臨床研究證據(jù)、結(jié)合國外研究結(jié)果及指南建議的基礎(chǔ)上,提出了更適合中國人群的血脂異常防治建議,對(duì)我國血脂異常的防治工作起到了重要的指導(dǎo)作用[9]。

2007年以來,更多的臨床研究證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了降膽固醇治療對(duì)ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的有效性和安全性,國際上許多學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)相繼更新或制訂了新的血脂異常防治指南。此間我國臨床血脂領(lǐng)域的研究有了很大進(jìn)展。我國人群的前瞻性隊(duì)列研究,在長期隨訪的基礎(chǔ)上,獲得了20年隨訪的新數(shù)據(jù)。在2007年指南推薦的10年總體危險(xiǎn)評(píng)估方案基礎(chǔ)上,提出了余生危險(xiǎn)評(píng)估方案[10]。

2013年11月,在國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)疾病預(yù)防控制局的支持下,由國家心血管病中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)組成血脂指南修訂聯(lián)合委員會(huì),在委員會(huì)成員中廣泛征集新指南擬回答的核心問題,經(jīng)討論后最終確定了4個(gè)方面(指南修訂的總體原則、心血管總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、調(diào)脂治療的目標(biāo)和特殊人群調(diào)脂治療)共17個(gè)核心問題;指南工作組針對(duì)這些核心問題制定了具體的文獻(xiàn)檢索和評(píng)價(jià)策略,綜合評(píng)價(jià)篩選出相關(guān)文獻(xiàn)。檢索文獻(xiàn)庫分別為中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM),萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái),中國知識(shí)資源總庫(CNKI),美國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(PubMed)和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘檢索系統(tǒng)(EMBASE)。同時(shí)利用國內(nèi)長期隊(duì)列研究的新數(shù)據(jù)開展了有針對(duì)性的分析。指南修訂版提出的推薦建議是在系統(tǒng)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上由多學(xué)科專家反復(fù)討論形成,當(dāng)專家意見出現(xiàn)分歧時(shí),在充分考慮不同意見的基礎(chǔ)上接受多數(shù)專家的共識(shí)。

指南修訂參考了世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床指南制訂的標(biāo)準(zhǔn)流程[11]。指南修訂過程中,由國家心血管病中心籌集資金,避免與廠家產(chǎn)生利益沖突。

本指南對(duì)推薦類別定義借鑒了歐美血脂相關(guān)指南[12,13]的定義,具體表述如下:Ⅰ類:指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療,推薦使用。Ⅱ類:指有用和(或)有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)的操作或治療。Ⅱa類:有關(guān)證據(jù)/觀點(diǎn)傾向于有用和(或)有效,應(yīng)用這些操作或治療是合理的。Ⅱb類:有關(guān)證據(jù)/觀點(diǎn)尚不能被充分證明有用和(或)有效,可考慮應(yīng)用。Ⅲ類:指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)無用和(或)無效,并對(duì)一些病例可能有害的操作或治療,不推薦使用。

本指南對(duì)證據(jù)級(jí)別水平定義表述如下:證據(jù)水平A:證據(jù)基于多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析。證據(jù)水平B:證據(jù)基于單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究。證據(jù)水平C:僅為專家共識(shí)意見和(或)基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊(cè)研究結(jié)果。

1 血脂與脂蛋白

要點(diǎn)提示:血脂是血清中的膽固醇、TG和類脂(如磷脂)等的總稱,與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在;TG是甘油分子中的3個(gè)羥基被脂肪酸酯化而形成。血脂不溶于水,必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液,被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。

脂蛋白分為: CM、VLDL、IDL、LDL、HDL和Lp(a)。

血脂是血清中的膽固醇、TG和類脂(如磷脂)等的總稱,與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在;TG是甘油分子中的3個(gè)羥基被脂肪酸酯化而形成。血脂不溶于水,必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液,被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。

脂蛋白分為: 乳糜微粒(chylomicrons, CM)、極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein, VLDL) 、中間密度脂蛋白(intermediate-density lipoprotein, IDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)。此外, 還有一種脂蛋白稱為脂蛋白(a) [lipoprotein (a), Lp(a)]。各類脂蛋白的物理特性、主要成分、來源和功能列于表1[14,15]。

表1 脂蛋白的特性和功能

1.1乳糜微粒(CM)

CM是血液中顆粒最大的脂蛋白,主要成分是TG,占近90%,其密度最低。正常人空腹12 h后采血時(shí), 血清中無CM。餐后以及某些病理狀態(tài)下血液中含有大量CM時(shí),血液外觀白色混濁。將血清試管放在4℃靜置過夜, CM會(huì)漂浮到血清上層凝聚, 狀如奶油, 此為檢查有無CM存在的簡便方法。

1.2極低密度脂蛋白(VLDL)

VLDL由肝臟合成,其TG含量約占55%,與CM一起統(tǒng)稱為富含TG的脂蛋白。在沒有CM存在的血清中, TG濃度能反映VLDL的多少。由于VLDL分子比CM小, 空腹12 h的血清清亮透明, 當(dāng)空腹血清TG水平>3.4 mmol/L(300 mg/dl)時(shí),血清才呈乳狀光澤直至混濁。

1.3低密度脂蛋白(LDL)

LDL由VLDL和IDL轉(zhuǎn)化而來(其中的TG經(jīng)酯酶水解后形成LDL),LDL顆粒中含膽固醇約50%,是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白, 故稱為富含膽固醇的脂蛋白。單純性高膽固醇血癥時(shí), 膽固醇濃度的升高與血清LDL-C水平呈平行關(guān)系。由于LDL顆粒小, 即使LDL-C的濃度很高, 血清也不會(huì)混濁。LDL中的載脂蛋白95%以上為Apo B100。根據(jù)顆粒大小和密度高低不同,可將LDL分為不同的亞組分。LDL將膽固醇運(yùn)送到外周組織,大多數(shù)LDL是由肝細(xì)胞和肝外的LDL受體進(jìn)行分解代謝。

1.4高密度脂蛋白(HDL)

HDL主要由肝臟和小腸合成。HDL是顆粒最小的脂蛋白,其中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HDL中的載脂蛋白以Apo A1為主。HDL是一類異質(zhì)性脂蛋白,由于HDL顆粒中所含脂質(zhì)、載脂蛋白、酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和質(zhì)各不相同,采用不同分離方法,可將HDL分為不同亞組分。這些HDL亞組分在形狀、密度、顆粒大小、電荷和抗動(dòng)脈粥樣硬化特性等方面均不相同。HDL將膽固醇從周圍組織(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄,此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.5脂蛋白(a)[Lp(a)]

Lp(a)是利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一類特殊脂蛋白。Lp(a) 脂質(zhì)成分類似于LDL, 但其載脂蛋白部分除含有一分子ApoB100外,還含有一分子Apo (a)。有關(guān)Lp(a)合成和分解代謝的確切機(jī)制了解尚少。

1.6非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-C)

非-HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有的膽固醇總和,計(jì)算公式如下:非-HDL-C=TC-HDL-C。非-HDL-C作為ASCVD及其高危人群防治時(shí)調(diào)脂治療的次要目標(biāo),適用于TG水平在2.3～5.6 mmol/L(200～500 mg/dl)時(shí), LDL-C不高或已達(dá)治療目標(biāo)的個(gè)體。國際上有血脂指南建議將非-HDL-C列為ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的首要目標(biāo)[16]。

2 血脂檢測項(xiàng)目

要點(diǎn)提示:臨床上血脂檢測的基本項(xiàng)目為TC、TG、LDL-C和HDL-C。其他血脂項(xiàng)目如Apo A1、Apo B、Lp(a)的臨床應(yīng)用價(jià)值也日益受到關(guān)注。

臨床上血脂檢測的基本項(xiàng)目為TC、TG、LDL-C和HDL-C。其他血脂項(xiàng)目如Apo A1、Apo B和Lp(a) 的臨床應(yīng)用價(jià)值也日益受到關(guān)注[17]。

2.1總膽固醇(TC)

TC是指血液中各種脂蛋白所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有:(1)年齡與性別:TC水平常隨年齡而上升,但70歲后不再上升甚或有所下降,中青年女性低于男性,女性絕經(jīng)后TC水平較同年齡男性高。(2)飲食習(xí)慣:長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可使TC升高。(3)遺傳因素:與脂蛋白代謝相關(guān)酶或受體基因發(fā)生突變,是引起TC顯著升高的主要原因。

TC對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測價(jià)值不及LDL-C精準(zhǔn)。利用公式計(jì)算非-HDL-C和VLDL-C時(shí),必需檢測TC。

2.2甘油三酯(TG)

TG水平受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響,與種族、年齡、性別以及生活習(xí)慣(如飲食、運(yùn)動(dòng)等)有關(guān)。與TC不同,TG水平個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間變異大,同一個(gè)體TG水平受飲食和不同時(shí)間等因素的影響,所以同一個(gè)體在多次測定時(shí),TG值可能有較大差異。人群中血清TG水平呈明顯正偏態(tài)分布。

TG輕至中度升高常反映VLDL及其殘粒(顆粒更小的VLDL)增多,這些殘粒脂蛋白由于顆粒變小,可能具有直接致動(dòng)脈粥樣硬化作用。但多數(shù)研究提示,TG升高很可能是通過影響LDL或HDL的結(jié)構(gòu)而具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用。調(diào)查資料表明,血清TG水平輕至中度升高者患冠心病危險(xiǎn)性增加[18]。當(dāng)TG重度升高時(shí),?？砂榘l(fā)急性胰腺炎。

2.3低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)

膽固醇占LDL比重的50%左右,故LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。影響TC的因素均可同樣影響LDL-C水平。LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[12,16]。LDL通過血管內(nèi)皮進(jìn)入血管壁內(nèi),在內(nèi)皮下層滯留的LDL被修飾成氧化型LDL(oxidized low-density lipoprotein,Ox-LDL),巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫細(xì)胞,后者不斷增多、融合,構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。動(dòng)脈粥樣硬化病理雖表現(xiàn)為慢性炎癥性反應(yīng)特征,但LDL很可能是這種慢性炎癥始動(dòng)和維持的基本要素。一般情況下,LDL-C與TC相平行,但TC水平也受HDL-C水平影響,故最好采用LDL-C作為ASCVD危險(xiǎn)性的評(píng)估指標(biāo)。

2.4高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)

HDL能將外周組織如血管壁內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝,即膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),可減少膽固醇在血管壁的沉積,起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。因?yàn)镠DL中膽固醇含量比較穩(wěn)定,故目前多通過檢測其所含膽固醇的量,間接了解血中HDL水平。

HDL-C高低也明顯受遺傳因素影響。嚴(yán)重營養(yǎng)不良者,伴隨血清TC明顯降低,HDL-C也低下。肥胖者HDL-C也多偏低。吸煙可使HDL-C下降。糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病狀態(tài)可伴有低HDL-C。高TG血癥患者往往伴有低HDL-C。而運(yùn)動(dòng)和少量飲酒會(huì)升高HDL-C。大量的流行病學(xué)資料表明,血清HDL-C水平與ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[19]。

2.5載脂蛋白A1(Apo A1)

正常人群血清Apo A1水平多在1.2～1.6 g/L范圍內(nèi),女性略高于男性。HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分即載脂蛋白約占50%,蛋白質(zhì)中Apo A1約占65%～75%,而其他脂蛋白中Apo A1極少,所以血清Apo A1可以反映HDL水平,與HDL-C水平呈明顯正相關(guān),其臨床意義也大體相似。

2.6載脂蛋白B(Apo B)

正常人群中血清Apo B多在0.8～1.1 g/L范圍內(nèi)。正常情況下,每一個(gè)LDL、IDL、VLDL和Lp(a)顆粒中均含有1分子Apo B,因LDL顆粒占絕大多數(shù),大約90%的Apo B分布在LDL中。Apo B有Apo B48和 Apo B100兩種,前者主要存在于CM中,后者主要存在于LDL中。除特殊說明外,臨床常規(guī)測定的Apo B通常指的是Apo B100。

血清Apo B主要反映LDL水平,與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān),兩者的臨床意義相似。在少數(shù)情況下, 可出現(xiàn)高Apo B血癥而LDL-C濃度正常的情況,提示血液中存在較多小而密的LDL(small dense low-density lipoprotein,sLDL)。當(dāng)高TG血癥時(shí)(VLDL高),sLDL(B型LDL)增高。與大而輕LDL(A型LDL)相比,sLDL顆粒中Apo B含量較多而膽固醇較少,故可出現(xiàn)LDL-C雖然不高,但血清Apo B增高的所謂"高Apo B血癥",它反映B型LDL增多。所以,Apo B與LDL-C同時(shí)測定有利于臨床判斷。

2.7脂蛋白(a)[Lp(a)]

血清Lp(a)濃度主要與遺傳有關(guān),基本不受性別、年齡、體重和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態(tài)分布,雖然個(gè)別人可高達(dá)1 000 mg/L以上,但80%的正常人在200 mg/L以下。通常以300 mg/L為切點(diǎn),高于此水平者患冠心病的危險(xiǎn)性明顯增高,提示Lp(a)可能具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用,但尚缺乏臨床研究證據(jù)[20]。此外, Lp(a)增高還可見于各種急性時(shí)相反應(yīng)、腎病綜合征、糖尿病腎病、妊娠和服用生長激素等。在排除各種應(yīng)激性升高的情況下,Lp(a)被認(rèn)為是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

各血脂項(xiàng)目測定數(shù)值的表達(dá)單位按國家標(biāo)準(zhǔn)為mmol/L,國際上有些國家用mg/dl, 其轉(zhuǎn)換系數(shù)如下: TC、HDL-C、LDL-C:1 mg/dl=0.0259 mmol/L;TG:1 mg/dl=0.0113 mmol/L。

3 血脂合適水平和異常切點(diǎn)

要點(diǎn)提示:血脂合適水平和異常切點(diǎn)主要適用于ASCVD一級(jí)預(yù)防目標(biāo)人群。

血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發(fā)病危險(xiǎn)。本指南對(duì)我國人群血脂成分合適水平及異常切點(diǎn)的建議(表2)基于多項(xiàng)對(duì)不同血脂水平的中國人群ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)的長期觀察性研究結(jié)果,包括不同血脂水平對(duì)研究人群10年和20年ASCVD累積發(fā)病危險(xiǎn)的獨(dú)立影響;也參考了國際范圍內(nèi)多部血脂相關(guān)指南對(duì)血脂成分合適水平的建議及其依據(jù)[12,16,21,22]。需要強(qiáng)調(diào)的是,這些血脂合適水平和異常切點(diǎn)主要適用于ASCVD一級(jí)預(yù)防的目標(biāo)人群。

表2 中國ASCVD一級(jí)預(yù)防人群血脂合適水平和異常分層標(biāo)準(zhǔn)[mmol/L(mg/dl)]

4 血脂異常分類

要點(diǎn)提示:血脂異常分類比較復(fù)雜,最簡單的有病因分類和臨床分類二種, 最實(shí)用的是臨床分類。

血脂異常通常指血清中膽固醇和(或)TG水平升高,俗稱高脂血癥。實(shí)際上血脂異常也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂異常。分類較繁雜,最簡單的有病因分類和臨床分類二種, 最實(shí)用的是臨床分類[16,23,24]。

4.1血脂異常病因分類

4.1.1繼發(fā)性高脂血癥

繼發(fā)性高脂血癥是指由于其他疾病所引起的血脂異常。可引起血脂異常的疾病主要有:肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。此外,某些藥物如利尿劑、非心臟選擇性β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可能引起繼發(fā)性血脂異常。

4.1.2原發(fā)性高脂血癥

除了不良生活方式(如高能量、高脂和高糖飲食、過度飲酒等)與血脂異常有關(guān),大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一基因或多個(gè)基因突變所致。由于基因突變所致的高脂血癥多具有家族聚集性,有明顯的遺傳傾向,特別是單一基因突變者,故臨床上通常稱為家族性高脂血癥。

例如編碼LDL受體基因的功能缺失型突變,或編碼與LDL受體結(jié)合的Apo B基因突變,或分解LDL受體的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertases subtilisin/kexin type 9, PCSK9)基因的功能獲得型突變,或調(diào)整LDL受體到細(xì)胞膜血漿表面的LDL受體調(diào)整蛋白基因突變可引起家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)。80%以上FH患者是單一基因突變所致,但高膽固醇血癥具有多個(gè)基因突變的特性。 LDL受體基因的功能缺失型突變是FH的主要病因。純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)發(fā)病率約1/30萬～1/16萬, 雜合子型家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)發(fā)病率約1/500～1/200.

家族性高TG血癥是單一基因突變所致,通常是參與TG代謝的脂蛋白脂解酶、或Apo C2、或Apo A5基因突變導(dǎo)致,表現(xiàn)為重度高TG血癥(TG>10 mmol/L),其發(fā)病率為1/100萬。輕中度高TG血癥通常具有多個(gè)基因突變特性[25,26]。

4.2血脂異常臨床分類

從實(shí)用角度出發(fā),血脂異?？蛇M(jìn)行簡易的臨床分類(表3)。

表3 血脂異常的臨床分類

5 血脂異常篩查

要點(diǎn)提示:定期檢查血脂是血脂異常防治和心血管病防治的重要措施。

早期檢出血脂異常個(gè)體,監(jiān)測其血脂水平變化,是有效實(shí)施ASCVD防治措施的重要基礎(chǔ)。我國絕大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)均具有血脂檢測條件,血脂異?；颊邫z出和監(jiān)測工作,主要通過對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診人群進(jìn)行常規(guī)血脂檢測來開展。這些人群既包括已經(jīng)患有ASCVD的人群,也包括尚未患有ASCVD的人群。健康體檢也是檢出血脂異常患者的重要途徑。為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)血脂異常,建議20～40歲成年人至少每5年測量1次血脂(包括TC、LDL-C、 HDL-C和TG);建議40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性每年檢測血脂;ASCVD患者及其高危人群,應(yīng)每3～6個(gè)月測定1次血脂。因ASCVD住院患者,應(yīng)在入院時(shí)或入院24 h內(nèi)檢測血脂。

血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象為:(1)有ASCVD病史者。(2)存在多項(xiàng)ASCVD危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙)的人群。 (3)有早發(fā)性心血管病家族史者(指男性一級(jí)直系親屬在55歲前或女性一級(jí)直系親屬在65歲前患缺血性心血管病),或有家族性高脂血癥患者。(4)皮膚或肌腱黃色瘤及跟腱增厚者。

血脂檢測結(jié)果受多種因素影響,建議按臨床血脂測定建議(附件1) 的要求開展血脂檢測工作。

6 總體心血管危險(xiǎn)評(píng)估

要點(diǎn)提示:依據(jù)ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)采取不同強(qiáng)度干預(yù)措施是血脂異常防治的核心策略。總體心血管危險(xiǎn)評(píng)估是血脂異常治療決策的基礎(chǔ);總體心血管危險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)按推薦的流程進(jìn)行;對(duì)年齡低于55歲人群應(yīng)關(guān)注心血管病余生危險(xiǎn)。

LDL-C或TC水平對(duì)個(gè)體或群體ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)具有獨(dú)立的預(yù)測作用[27-29],但個(gè)體發(fā)生ASCVD危險(xiǎn)的高低不僅取決于膽固醇水平高低,還取決于同時(shí)存在的ASCVD其他危險(xiǎn)因素的數(shù)目和水平[29-31]。相同LDL-C水平個(gè)體,其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目和水平不同,ASCVD總體發(fā)病危險(xiǎn)可存在明顯差異。更重要的是,ASCVD總體危險(xiǎn)并不是膽固醇水平和其他危險(xiǎn)因素獨(dú)立作用的簡單疊加,而是膽固醇水平與多個(gè)危險(xiǎn)因素復(fù)雜交互作用的共同結(jié)果。這導(dǎo)致同樣的膽固醇水平,可因其他危險(xiǎn)因素的存在而具有更大的危害。全面評(píng)價(jià)ASCVD總體危險(xiǎn)是防治血脂異常的必要前提。評(píng)價(jià)ASCVD總體危險(xiǎn),不僅有助于確定血脂異?；颊哒{(diào)脂治療的決策,也有助于臨床醫(yī)生針對(duì)多重危險(xiǎn)因素,制定出個(gè)體化的綜合治療決策,從而最大程度降低患者ASCVD總體危險(xiǎn)。目前,國內(nèi)外發(fā)布的血脂異常防治指南的核心內(nèi)容均包括ASCVD發(fā)病總體危險(xiǎn)的評(píng)估方法和危險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)[9,12,13,16,22,32-35]。2007年版血脂指南中,提出用"缺血性心血管病"(冠心病和缺血性卒中)發(fā)病危險(xiǎn)來反映血脂異常及其他心血管病主要危險(xiǎn)因素的綜合致病危險(xiǎn)。對(duì)10年ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)為中危且年齡 <55歲的人群,本版血脂指南增加了進(jìn)行ASCVD余生危險(xiǎn)評(píng)估的建議[10],以利于早期識(shí)別ASCVD余生危險(xiǎn)為高危的個(gè)體,并進(jìn)行積極干預(yù)。

在進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估時(shí),已診斷ASCVD者直接列為極高危人群;符合如下條件之一者直接列為高危人群:(1)LDL-C ≥4.9 mmol/L (190 mg/dl)。(2)1.8 mmol/L (70 mg/dl)≤LDL-C<4.9 mmol/L(190 mg/dl) 且年齡在40歲及以上的糖尿病患者。符合上述條件的極高危和高危人群不需要按危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)進(jìn)行ASCVD危險(xiǎn)分層。

不具有以上3種情況的個(gè)體,在考慮是否需要調(diào)脂治療時(shí),應(yīng)按照?qǐng)D1的流程進(jìn)行未來10年間ASCVD總體發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估。本次指南修訂的危險(xiǎn)分層按照LDL-C或TC水平、有無高血壓及其他ASCVD危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)分成21種組合,并按照不同組合的ASCVD 10年發(fā)病平均危險(xiǎn)按<5%, 5%～9% 和≥10%分別定義為低危、中危和高危。本次修訂延續(xù)了2007年血脂指南危險(xiǎn)分層方案,將高血壓作為危險(xiǎn)分層的重要參數(shù)(圖1)。本版指南提供了更加定量的ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)分層彩圖作為危險(xiǎn)分層的參考(附件2)。

圖1 ASCVD危險(xiǎn)評(píng)估流程圖

由于國內(nèi)外研究已經(jīng)揭示危險(xiǎn)因素水平對(duì)年齡低于55歲的人群余生危險(xiǎn)的影響[10,31,36,37],本次指南修訂建議對(duì)ASCVD 10年發(fā)病危險(xiǎn)為中危的人群進(jìn)行ASCVD余生危險(xiǎn)的評(píng)估,以便識(shí)別出中青年ASCVD余生危險(xiǎn)為高危的個(gè)體,對(duì)包括血脂在內(nèi)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)。對(duì)于ASCVD 10年發(fā)病危險(xiǎn)為中危的人群,如果具有以下任意2項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者,其ASCVD余生危險(xiǎn)為高危。這些危險(xiǎn)因素包括:(1)收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥100 mmHg。(2) 非-HDL-C ≥5.2 mmol/L (200 mg/dl)。(3)HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)。(4)體重指數(shù)(body mass index, BMI) ≥28 kg/m2。(5) 吸煙。

7 血脂異常治療原則

要點(diǎn)提示:

1. 臨床上應(yīng)根據(jù)個(gè)體ASCVD危險(xiǎn)程度,決定是否啟動(dòng)藥物調(diào)脂治療。

2.將降低LDL-C水平作為防控ASCVD危險(xiǎn)的首要干預(yù)靶點(diǎn),非-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)。

3. 調(diào)脂治療需設(shè)定目標(biāo)值:極高危者LDL-C<1.8 mmol/L;高危者LDL-C<2.6 mmol/L;中危和低危者LDL-C<3.4 mmol/L。

4. LDL-C基線值較高不能達(dá)目標(biāo)值者,LDL-C至少降低50%。極高?；颊週DL-C基線在目標(biāo)值以內(nèi)者, LDL-C仍應(yīng)降低30%左右。

5.臨床調(diào)脂達(dá)標(biāo),首選他汀類調(diào)脂藥物。起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀,根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況,適當(dāng)調(diào)整劑量,若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo),與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用。

血脂異常治療的宗旨是防控ASCVD,降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管病臨床事件發(fā)生危險(xiǎn)。由于遺傳背景和生活環(huán)境不同,個(gè)體罹患ASCVD危險(xiǎn)程度顯著不同,調(diào)脂治療能使ASCVD患者或高危人群獲益。臨床應(yīng)根據(jù)個(gè)體ASCVD危險(xiǎn)程度,決定是否啟動(dòng)藥物調(diào)脂治療(I類推薦,A級(jí)證據(jù))。

7.1調(diào)脂治療靶點(diǎn)

血脂異常尤其是LDL-C升高是導(dǎo)致ASCVD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。大量臨床研究反復(fù)證實(shí),無論采取何種藥物或措施,只要能使血清LDL-C水平下降,就可穩(wěn)定、延緩或消退動(dòng)脈粥樣硬化病變,并能顯著減少ASCVD的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào),LDL-C在ASCVD發(fā)病中起著核心作用,提倡以降低血清LDL-C水平來防控ASCVD危險(xiǎn)[9,12,35,38]。所以,推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點(diǎn)(I類推薦,A級(jí)證據(jù))。

而非-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)(Ⅱa類推薦,B級(jí)證據(jù))。將非-HDL-C作為次要干預(yù)靶點(diǎn),是考慮到高TG血癥患者體內(nèi)有殘粒脂蛋白升高,后者很可能具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用。

7.2調(diào)脂目標(biāo)值設(shè)定

調(diào)脂治療設(shè)定目標(biāo)值已為臨床醫(yī)生所熟知并習(xí)慣應(yīng)用。然而,有部分國外新發(fā)表的血脂異常診療指南不推薦設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值[12,35]。其理由是:尚無隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)支持具體的血脂治療目標(biāo)值是多少,也不知道何種血脂目標(biāo)值能帶來ASCVD危險(xiǎn)最大幅度的降低。然而,若取消調(diào)脂目標(biāo)值則會(huì)嚴(yán)重影響患者服用調(diào)脂藥的依從性。從調(diào)脂治療獲益的角度來說,長期堅(jiān)持治療最為重要。只有在設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值后,醫(yī)生才能更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)治療方法的有效性,并能與患者有效交流,提高患者服用調(diào)脂藥的依從性。在我國取消調(diào)脂目標(biāo)值更沒有證據(jù)和理由[38,39],為此,調(diào)脂治療需要設(shè)定目標(biāo)值(I類推薦,C級(jí)證據(jù))。

7.3調(diào)脂達(dá)標(biāo)值

應(yīng)根據(jù)ASCVD的不同危險(xiǎn)程度,確定調(diào)脂治療需要達(dá)到的膽固醇基本目標(biāo)值。推薦將LDL-C降至某一切點(diǎn)(目標(biāo)值)主要是基于危險(xiǎn)-獲益程度來考慮:未來發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)度越高者,獲益越大;盡管將LDL-C降至更低,心血管臨床獲益會(huì)更多些,但藥物相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)明顯增多。此外,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)也是影響治療決策的一個(gè)重要因素,必須加以考量。

凡臨床上診斷為ASCVD[包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)、穩(wěn)定性冠心病、血運(yùn)重建術(shù)后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動(dòng)脈粥樣硬化病等]患者均屬極高危人群[13,35]。而在非ASCVD人群中,則需根據(jù)膽固醇水平和危險(xiǎn)因素的嚴(yán)重程度及其數(shù)目多少,進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估,將其分為高危、中?；虻臀?由個(gè)體心血管病發(fā)病危險(xiǎn)程度決定需要降低LDL-C的目標(biāo)值。不同危險(xiǎn)人群需要達(dá)到的LDL-C/非-HDL-C目標(biāo)值有很大不同(表4, I類推薦,B級(jí)證據(jù))。

表4 不同ASCVD危險(xiǎn)人群降LDL-C/非-HDL-C治療達(dá)標(biāo)值

所有強(qiáng)化他汀治療的臨床研究結(jié)果均顯示,數(shù)倍增量他汀確實(shí)可使ASCVD事件發(fā)生危險(xiǎn)有所降低,但獲益的絕對(duì)值小,且全因死亡并未下降[40]。在他汀聯(lián)合依折麥布治療的研究中也得到相似的結(jié)果[41],將LDL-C從1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L,能夠使心血管事件的絕對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)一步降低2.0%,相對(duì)危險(xiǎn)降低6.4%,但心血管死亡或全因死亡危險(xiǎn)未降低。提示將LDL-C降至更低,雖然存在臨床獲益空間,但絕對(duì)獲益幅度已趨縮小。

如果LDL-C基線值較高,若現(xiàn)有調(diào)脂藥物標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月后,難以使LDL-C降至基本目標(biāo)值,則可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標(biāo)(Ⅱa類推薦,B級(jí)證據(jù))。臨床上也有部分極高危患者LDL-C基線值已在基本目標(biāo)值以內(nèi),這時(shí)可將其LDL-C從基線值降低30%左右(I類推薦,A級(jí)證據(jù))。

非-HDL-C目標(biāo)值比LDL-C目標(biāo)值約高0.8 mmol/L (30 mg/dl)。不同危險(xiǎn)人群非-HDL-C治療目標(biāo)值見表4(I類推薦,B級(jí)證據(jù))。

7.4調(diào)脂達(dá)標(biāo)策略

近20年來,多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果一致顯示,他汀類藥物在ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中均能顯著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等)危險(xiǎn)。他汀類已成為防治這類疾病最為重要的藥物。所以,為了調(diào)脂達(dá)標(biāo),臨床上應(yīng)首選他汀類調(diào)脂藥物(I類推薦,A級(jí)證據(jù))。

然而,如何合理有效使用他汀類藥物存有爭議。新近國外有指南推薦臨床上起始就使用高強(qiáng)度(相當(dāng)于最大允許使用劑量)他汀,但在中國人群中,最大允許使用劑量他汀的獲益遞增及安全性尚未能確定[42]。HPS2-THRIVE[43]研究表明,釆用完全相同的他汀藥物和劑量,中國人群比歐洲人群可以達(dá)到更低的LDL-C水平。DYSIS-CHINA[44]研究顯示,增大他汀劑量并未使LDL-C達(dá)標(biāo)率增加。CHILLAS[45]研究結(jié)果未顯示高強(qiáng)度他汀在中國ACS患者中能更多獲益。在中國人群中,安全性是使用高強(qiáng)度他汀需要關(guān)注的問題。越來越多的研究表明,高強(qiáng)度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風(fēng)險(xiǎn),而這在中國人群中更為突出。HPS2-THRIVE研究表明使用中等強(qiáng)度他汀治療時(shí),中國患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者,肝酶升高率(>正常值上限3倍)超過歐洲患者10倍,而肌病風(fēng)險(xiǎn)也高于歐洲人群10倍。目前,尚無關(guān)于中國人群高強(qiáng)度他汀治療的安全性數(shù)據(jù)。

他汀類藥物調(diào)脂療效的特點(diǎn)是每種他汀的起始劑量均有良好調(diào)脂療效;而當(dāng)劑量增倍時(shí),LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%(他汀療效6%效應(yīng))。他汀劑量增倍,藥費(fèi)成比例增加,而降低LDL-C療效的增加相對(duì)較小。因此,建議臨床上起始應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀,根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況,適當(dāng)調(diào)整劑量,若膽固醇水平不達(dá)標(biāo),與其他調(diào)脂藥物(如依折麥布)聯(lián)合應(yīng)用,可獲得安全有效的調(diào)脂效果(Ⅰ類推薦,B級(jí)證據(jù))。

7.5其他血脂異常的干預(yù)

除積極干預(yù)膽固醇外,其他血脂異常是否也需要進(jìn)行處理,尚缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)獲益的證據(jù)。血清TG的合適水平為<1.7 mmol/L(150 mg/dl)。當(dāng)血清TG ≥1.7 mmol/L (150 mg/ dl)時(shí), 首先應(yīng)用非藥物干預(yù)措施,包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。若TG水平僅輕、中度升高[2.3～5.6 mmol/L(200～500 mg/dl)],為了防控ASCVD危險(xiǎn),雖然以降低LDL-C水平為主要目標(biāo),但同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)非-HDL-C需達(dá)到基本目標(biāo)值。經(jīng)他汀治療后,如非-HDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值,可在他汀類基礎(chǔ)上加用貝特類、高純度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高TG血癥患者,即空腹TG≥5.7 mmol/L(500 mg/dl),應(yīng)首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C的藥物(如貝特類、高純度魚油制劑或煙酸)。

對(duì)于HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)者,主張控制飲食和改善生活方式,目前無藥物干預(yù)的足夠證據(jù)。7.6生活方式干預(yù)

血脂異常明顯受飲食及生活方式的影響,飲食治療和生活方式改善是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施。無論是否進(jìn)行藥物調(diào)脂治療,都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式(I類推薦,A級(jí)證據(jù))。良好的生活方式包括堅(jiān)持心臟健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、遠(yuǎn)離煙草和保持理想體重。生活方式干預(yù)是一種最佳成本/效益比和風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的治療措施。

7.7治療過程的監(jiān)測

飲食與非藥物治療者,開始3～6個(gè)月應(yīng)復(fù)查血脂水平,如血脂控制達(dá)到建議目標(biāo),則繼續(xù)非藥物治療,但仍須每6個(gè)月～1年復(fù)查,長期達(dá)標(biāo)者可每年復(fù)查1次。服用調(diào)脂藥物者,需要進(jìn)行更嚴(yán)密的血脂監(jiān)測。首次服用調(diào)脂藥者,應(yīng)在用藥6周內(nèi)復(fù)查血脂及轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。如血脂能達(dá)到目標(biāo)值,且無藥物不良反應(yīng),逐步改為每6～12個(gè)月復(fù)查1次;如血脂未達(dá)標(biāo)且無藥物不良反應(yīng)者,每3個(gè)月監(jiān)測1次。如治療3～6個(gè)月后,血脂仍未達(dá)到目標(biāo)值,則需調(diào)整調(diào)脂藥劑量或種類,或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的調(diào)脂藥進(jìn)行治療。每當(dāng)調(diào)整調(diào)脂藥種類或劑量時(shí),都應(yīng)在治療6周內(nèi)復(fù)查。治療性生活方式改變(therapeutic lifestyle change,TLC)和調(diào)脂藥物治療必須長期堅(jiān)持,才能獲得良好的臨床益處。

8 治療性生活方式改變

要點(diǎn)提示:在滿足每日必需營養(yǎng)需要的基礎(chǔ)上控制總能量;合理選擇各營養(yǎng)要素的構(gòu)成比例;控制體重,戒煙,限酒;堅(jiān)持規(guī)律的中等強(qiáng)度代謝運(yùn)動(dòng)。

血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系,飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施[46]。無論是否選擇藥物調(diào)脂治療,都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式(表5)。在滿足每日必需營養(yǎng)和總能量需要的基礎(chǔ)上,當(dāng)攝入飽和脂肪酸和反式脂肪酸的總量超過規(guī)定上限時(shí),應(yīng)該用不飽和脂肪酸來替代。建議每日攝入膽固醇小于300 mg,尤其是ASCVD等高?；颊?攝入脂肪不應(yīng)超過總能量的20%～30%。一般人群攝入飽和脂肪酸應(yīng)小于總能量的10%;而高膽固醇血癥者飽和脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的7%,反式脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的1%。高TG血癥者更應(yīng)盡可能減少每日攝入脂肪總量,每日烹調(diào)油應(yīng)少于30 g。脂肪攝入應(yīng)優(yōu)先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物(如深海魚、魚油、植物油)。

表5 生活方式改變基本要素

建議每日攝入碳水化合物占總能量的50%～65%。選擇使用富含膳食纖維和低升糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸,每日飲食應(yīng)包含25～40 g膳食纖維(其中7～13 g為水溶性膳食纖維)。碳水化合物攝入以谷類、薯類和全谷物為主,其中添加糖攝入不應(yīng)超過總能量的10%(對(duì)于肥胖和高TG血癥者要求比例更低)。食物添加劑如植物固醇/烷醇(2～3 g/d),水溶性/粘性膳食纖維(10～25 g/d)有利于血脂控制,但應(yīng)長期監(jiān)測其安全性。

8.1控制體重

肥胖是血脂代謝異常的重要危險(xiǎn)因素。血脂代謝紊亂的超重或肥胖者的能量攝入應(yīng)低于身體能量消耗,以控制體重增長,并爭取逐漸減少體重至理想狀態(tài)。減少每日食物總能量(每日減少300～500 kcal),改善飲食結(jié)構(gòu),增加身體活動(dòng),可使超重和肥胖者體重減少10%以上。維持健康體重(BMI:20.0～23.9 kg/m2),有利于血脂控制。

8.2身體活動(dòng)

建議每周5～7天、每次30 min中等強(qiáng)度代謝運(yùn)動(dòng)。對(duì)于ASCVD患者應(yīng)先進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn),充分評(píng)估其安全性后,再進(jìn)行身體活動(dòng)。

8.3戒煙

完全戒煙和有效避免吸入二手煙,有利于預(yù)防ASCVD,并升高HDL-C水平?？梢赃x擇戒煙門診、戒煙熱線咨詢以及藥物來協(xié)助戒煙。

8.4限制飲酒

中等量飲酒(男性每天20～30 g乙醇,女性每天10～20 g乙醇)能升高HDL-C水平。但即使少量飲酒也可使高TG血癥患者TG水平進(jìn)一步升高。飲酒對(duì)于心血管事件的影響尚無確切證據(jù),提倡限制飲酒。

9 調(diào)脂藥物治療

要點(diǎn)提示:他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石;推薦將中等強(qiáng)度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物;他汀不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用;注意觀察調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)。

人體血脂代謝途徑復(fù)雜,有諸多酶、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與。臨床上可供選用的調(diào)脂藥物有許多種類,大體上可分為兩大類:(1)主要降低膽固醇的藥物。(2)主要降低TG的藥物。其中部分調(diào)脂藥物既能降低膽固醇,又能降低TG。對(duì)于嚴(yán)重的高脂血癥,常需多種調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用,才能獲得良好療效。

9.1主要降低膽固醇的藥物

這類藥物的主要作用機(jī)制是抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成,加速LDL分解代謝或減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收,包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑及其他調(diào)脂藥(脂必泰、多廿烷醇)等。

9.1.1他汀類

他汀類(statins)亦稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑,能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶,減少膽固醇合成,繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體,加速血清LDL分解代謝。此外,還可抑制VLDL合成。因此他汀類能顯著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平,也能降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。

他汀類藥物問世在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義。4S[47]臨床試驗(yàn)首次證實(shí)他汀類可降低冠心病死亡率和患者的總死亡率,此后的CARE[48]、LIPID[49]、LIPS[50]等研究也證實(shí)這類藥物在冠心病二級(jí)預(yù)防中的重要作用。HPS[51]研究表明,在基線膽固醇不高的高危人群中,他汀類治療能獲益。強(qiáng)化他汀治療的臨床試驗(yàn)主要有PROVE-IT[52]、A to Z[53]、TNT[54]、MIRACL[55]和IDEAL[56]等,與常規(guī)劑量他汀類相比,冠心病患者強(qiáng)化他汀治療可進(jìn)一步降低心血管事件[52,54],但降低幅度不大[53,56],且不降低總死亡率[57]。ASTEROID[58]研究證實(shí)他汀類藥物治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。WOSCOPS[59]、AFCAPS/TexCAPS[60]、CARDS[61]、JUPITER[62]、HPS[51]等研究將他汀類應(yīng)用從ASCVD患者擴(kuò)展到一級(jí)預(yù)防和更廣泛的人群。目前他汀類在心血管病高危人群一級(jí)預(yù)防中的作用已得到肯定,但在心血管病低危人群中的應(yīng)用效果有待于進(jìn)一步研究。多項(xiàng)研究針對(duì)特殊人群進(jìn)行了探索,SPARCL[63]、PROSPER[64]、CARDS[61]、ALLHAT-LLT[65]和ASCOT-LLA[66]研究分別顯示出他汀在卒中、老年人、糖尿病及高血壓患者中有臨床獲益。此外,中國的臨床研究證據(jù)不支持ACS患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術(shù)前短期強(qiáng)化他汀治療的心血管獲益,最新國外指南也未對(duì)PCI圍術(shù)期短期強(qiáng)化他汀干預(yù)策略予以推薦。

他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和ASCVD患者。目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別,但任何一種他汀劑量倍增時(shí),LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%,即所謂"他汀療效6%效應(yīng)"。他汀類可使TG水平降低7%～30%,HDL-C水平升高5%～15%。

他汀可在任何時(shí)間段每天服用1次,但在晚上服用時(shí)LDL-C降低幅度可稍有增多。他汀應(yīng)用取得預(yù)期療效后應(yīng)繼續(xù)長期應(yīng)用,如能耐受應(yīng)避免停用。有研究提示,停用他汀有可能增加心血管事件的發(fā)生[67]。如果應(yīng)用他汀類后發(fā)生不良反應(yīng),可采用換用另一種他汀、減少劑量、隔日服用[68]或換用非他汀類調(diào)脂藥等方法處理。

膽固醇治療研究者協(xié)作組(CTT)分析結(jié)果表明,在心血管危險(xiǎn)分層不同的人群中,他汀治療后,LDL-C每降低1 mmol/L,主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%,全因死亡率降低10%,而非心血管原因引起的死亡未見增加[57,69]?，F(xiàn)有研究反復(fù)證明,他汀降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關(guān),他汀治療產(chǎn)生的臨床獲益來自LDL-C降低效應(yīng)。不同種類與劑量的他汀降低LDL-C幅度見表6[35]。

表6 他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度

血脂康膠囊雖被歸入調(diào)脂中藥,但其調(diào)脂機(jī)制與他汀類似,系通過現(xiàn)代GMP標(biāo)準(zhǔn)工藝,由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精制而成,主要成份為13種天然復(fù)合他汀,系無晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀及其同類物。常用劑量為0.6 g, 2次/d。中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS)及其他臨床研究[70-73]證實(shí),血脂康膠囊能夠降低膽固醇,并顯著降低冠心病患者總死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率,不良反應(yīng)少。

絕大多數(shù)人對(duì)他汀的耐受性良好,其不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀治療者, 常見表現(xiàn)如下:

肝功能異常[74,75]:主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,發(fā)生率約0.5%～3.0%,呈劑量依賴性。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天(門)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高達(dá)正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者,應(yīng)減量或停藥。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者,可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察,部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。

他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解[76,77]?；颊哂屑∪獠贿m和(或)無力,且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進(jìn)行性升高時(shí),應(yīng)減少他汀類劑量或停藥。

長期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)[78],發(fā)生率約10%～12%,屬他汀類效應(yīng)。他汀類對(duì)心血管疾病的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病危險(xiǎn),無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者,有他汀類治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅(jiān)持服用此類藥物。

他汀治療可引起認(rèn)知功能異常[79],但多為一過性,發(fā)生概率不高。薈萃分析結(jié)果顯示他汀對(duì)腎功能無不良影響[80]。他汀類藥物的其他不良反應(yīng)還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。

9.1.2膽固醇吸收抑制劑

依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。IMPROVEIT[41]研究表明ACS患者在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布能夠進(jìn)一步降低心血管事件。SHARP[81]研究顯示依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合治療對(duì)改善慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)患者的心血管疾病預(yù)后具有良好作用。依折麥布推薦劑量為10 mg/d。依折麥布的安全性和耐受性良好,其不良反應(yīng)輕微且多為一過性, 主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀, 與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用,禁用于妊娠期和哺乳期。

9.1.3普羅布考

普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中,影響脂蛋白代謝,使LDL易通過非受體途徑被清除。普羅布考常用劑量為每次0.5g,2次/d。主要適用于高膽固醇血癥,尤其是HoFH及黃色瘤患者,有減輕皮膚黃色瘤的作用[82,83]。常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng);也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等;極為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。

9.1.4膽酸螯合劑

膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂,可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收[84]。臨床用法:考來烯胺每次5 g,3次/d;考來替泊每次5 g,3次/d;考來維侖每次1.875 g,2次/d。與他汀類聯(lián)用,可明顯提高調(diào)脂療效。常見不良反應(yīng)有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為異常β脂蛋白血癥和血清TG>4.5 mmol/L(400 mg/dl)。

9.1.5其他調(diào)脂藥

脂必泰是一種紅曲與中藥(山渣、澤瀉、白術(shù))的復(fù)合制劑。常用劑量為每次0.24～0.48 g,2次/d,具有輕中度降低膽固醇作用[85,86]。該藥的不良反應(yīng)少見。

多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級(jí)脂肪伯醇的混合物,常用劑量為10～20 mg/d,調(diào)脂作用起效慢,不良反應(yīng)少見[87,88]。

9.2主要降低TG的藥物

有3種主要降低TG的藥物:貝特類、煙酸類和高純度魚油制劑。

9.2.1貝特類

貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α (peroxisome proliferator activated receptor -α, PPARα)和激活脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)而降低血清TG水平和升高HDL-C水平[89-93]。常用的貝特類藥物有:非諾貝特片每次0.1 g,3次/d;微?；侵Z貝特每次0.2 g/次,l次/d;吉非貝齊每次0.6 g,2次/d;苯扎貝特每次0.2 g,3次/d。常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似,包括肝臟、肌肉和腎毒性等,血清肌酸激酶和ALT水平升高的發(fā)生率均<1%。臨床試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析提示貝特類藥物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危險(xiǎn)降低10%左右,以降低非致死性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)為主,對(duì)心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中無明顯影響[90-92]。

9.2.2煙酸類

煙酸也稱作維生素B3,屬人體必需維生素。大劑量時(shí)具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。調(diào)脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟和降低VLDL分泌有關(guān)。煙酸有普通和緩釋2種劑型,以緩釋劑型更為常用。緩釋片常用量為每次1～2 g,1次/d。建議從小劑量(0.375～0.5 g/d)開始,睡前服用;4周后逐漸加量至最大常用劑量。最常見的不良反應(yīng)是顏面潮紅,其他有肝臟損害、高尿酸血癥、高血糖、棘皮癥和消化道不適等,慢性活動(dòng)性肝病、活動(dòng)性消化性潰瘍和嚴(yán)重痛風(fēng)者禁用。早期臨床試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析發(fā)現(xiàn),煙酸無論是單用還是與其他調(diào)脂藥物合用均可改善心血管預(yù)后,心血管事件減少34%,冠狀動(dòng)脈事件減少25%[94]。由于在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合煙酸的臨床研究提示與單用他汀相比無心血管保護(hù)作用[95,96],歐美多國已將煙酸類藥物淡出調(diào)脂藥物市場。

9.2.3高純度魚油制劑

魚油主要成份為n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用劑量為每次0.5～1.0 g,3次/d,主要用于治療高TG血癥[97-99]。不良反應(yīng)少見,發(fā)生率約2%～3%,包括消化道癥狀,少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高,偶見出血傾向。早期有臨床研究[100]顯示高純度魚油制劑可降低心血管事件,但未被隨后的臨床試驗(yàn)[101,102]證實(shí)。

9.3新型調(diào)脂藥物

近年來在國外已有3種新型調(diào)脂藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。

9.3.1微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

洛美他派(lomitapide,商品名為Juxtapid) 于2012年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市,主要用于治療HoFh.可使LDL-C降低約40%。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高,主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高或脂肪肝[103,104]。

9.3.2載脂蛋白B100合成抑制劑

米泊美生( mipomersen) 是第2代反義寡核苷酸,2013年FDA批準(zhǔn)可單獨(dú)或與其他調(diào)脂藥聯(lián)合用于治療HoFh.作用機(jī)制是針對(duì)Apo B信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid, mRNA)轉(zhuǎn)錄的反義寡核苷酸,減少VLDL的生成和分泌,降低LDL-C水平,可使LDL-C降低25%。該藥最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng),包括局部紅疹、腫脹、瘙癢、疼痛,絕大多數(shù)不良反應(yīng)屬于輕中度[105]。

9.3.3前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9kexin9型(PCSK9) 抑制劑

PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,可與LDL受體結(jié)合并使其降解,從而減少LDL受體對(duì)血清LDL-C的清除。通過抑制PCSK9,可阻止LDL受體降解,促進(jìn)LDL-C的清除。PCSK9抑制劑以PCSK9單克隆抗體發(fā)展最為迅速,其中alirocumab、evolocumab和bococizumab研究較多。研究結(jié)果顯示PCSK9抑制劑無論單獨(dú)應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均明顯降低血清LDL-C水平,同時(shí)可改善其他血脂指標(biāo),包括HDL-C, Lp(a)等。歐盟醫(yī)管局和美國FDA已批準(zhǔn)evolocumab與alirocumab兩種注射型PCSK9抑制劑上市。初步臨床研究結(jié)果表明,該藥可使LDL-C降低40%～70%[106],并可減少心血管事件[106,107]。至今尚無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)報(bào)道[108]。國內(nèi)尚處于臨床試驗(yàn)階段。

9.4調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是血脂異常干預(yù)措施的趨勢,優(yōu)勢在于提高血脂控制達(dá)標(biāo)率,同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率,聯(lián)合調(diào)脂方案多由他汀類與另一種作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥組成。針對(duì)調(diào)脂藥物的不同作用機(jī)制,有不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用方案。

9.4.1他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用

兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收,可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右,且不增加他汀類的不良反應(yīng)[109-111]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察到依折麥布與不同種類他汀聯(lián)用有良好的調(diào)脂效果[110,112,113]。IMPROVE-IT和SHARP研究分別顯示ASCVD極高危患者及CKD患者采用他汀與依折麥布聯(lián)用可降低心血管事件[41,81]。對(duì)于中等強(qiáng)度他汀治療膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受者,可考慮中/低強(qiáng)度他汀與依折麥布聯(lián)合治療(Ⅰ類推薦,B級(jí)證據(jù))。

9.4.2他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用

兩者聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平,降低sLDL-C。貝特類藥物包括非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特等,以非諾貝特研究最多,證據(jù)最充分[114]。既往研究提示,他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管獲益[115]。非諾貝特適用于嚴(yán)重高TG血癥伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血癥患者,尤其是糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常, 高危心血管疾病患者他汀類治療后仍存在TG或HDL-C水平控制不佳者。由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似,均有潛在損傷肝功能的可能,并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn),合用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)增多,因此,他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對(duì)較多,開始合用時(shí)宜用小劑量,采取晨服貝特類藥物、晚服他汀類藥物的方式,避免血藥濃度的顯著升高,并密切監(jiān)測肌酶和肝酶,如無不良反應(yīng),可逐步增加他汀劑量。

9.4.3他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

盡管PCSK9抑制劑尚未在中國上市,他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用已成為歐美國家治療嚴(yán)重血脂異常尤其是FH患者的聯(lián)合方式,可較任何單一的藥物治療帶來更大程度的LDL-C水平下降,提高達(dá)標(biāo)率。FH尤其是HoFH患者,經(jīng)生活方式加最大劑量調(diào)脂藥物(如他汀+依折麥布)治療, LDL-C水平仍>2.6 mmol/L 的ASCVD患者,加用PCSK9抑制劑,組成不同作用機(jī)制調(diào)脂藥物的三聯(lián)合用。

9.4.4他汀與n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用

他汀與魚油制劑n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用可用于治療混合型高脂血癥,且不增加各自的不良反應(yīng)。由于服用較大劑量n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險(xiǎn),并增加糖尿病和肥胖患者熱卡攝入,不宜長期應(yīng)用。此種聯(lián)合是否能夠減少心血管事件尚在探索中。

10 血脂異常治療的其他措施

要點(diǎn)提示:脂蛋白血漿置換、肝移植、部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù),作為輔助治療措施用于FH患者。脂蛋白血漿置換效果肯定。

10.1脂蛋白血漿置換

脂蛋白血漿置換是FH[116],尤其是HoFH患者重要的輔助治療措施,可使LDL-C水平降低55%～70%。長期治療可使皮膚黃色瘤消退。最佳的治療頻率是每周1次,但現(xiàn)多采用每2周進(jìn)行1次。懷孕期間脂蛋白血漿置換可以持續(xù)進(jìn)行。該治療措施價(jià)格昂貴,耗時(shí)及存在感染風(fēng)險(xiǎn),副作用包括低血壓、腹痛、惡心、低鈣血癥、缺鐵性貧血和過敏性反應(yīng),但隨著科技與材料的發(fā)展,相關(guān)副作用發(fā)生率已降低。

10.2肝移植和其他手術(shù)治療

肝移植可使LDL-C水平明顯改善。單純肝移植或與心臟移植聯(lián)合,雖然是一種成功的治療策略,但有多種弊端,包括移植術(shù)后并發(fā)癥多和死亡率高、供體缺乏、終生服用免疫抑制劑等,因此,臨床上極少應(yīng)用。雖然部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù)并不推薦,但極嚴(yán)重純合子FH患者在缺乏更有效的治療時(shí),可考慮采用[116]。

11 特殊人群血脂異常的管理

要點(diǎn)提示:高血壓、糖尿病等人群的血脂管理,同樣遵循在ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上,結(jié)合伴隨疾病特點(diǎn)開展血脂個(gè)性化管理。

11.1糖尿病

糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高,HDL-C降低, LDL-C升高或正常[117]。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)[61]。應(yīng)根據(jù)心血管疾病危險(xiǎn)程度確定LDL-C目標(biāo)水平[118]。40歲及以上糖尿病患者血清LDL-C水平應(yīng)控制在2.6 mmol/L (100 mg/dl)以下,保持HDL-C目標(biāo)值在1.0 mmol/L (40 mg/dl)以上。糖尿病患者血脂異常的處理原則按照ASCVD危險(xiǎn)評(píng)估流程圖(圖1)進(jìn)行危險(xiǎn)分層干預(yù)管理。根據(jù)血脂異常特點(diǎn),首選他汀類藥物治療,如合并高TG伴或不伴低HDL-C者,可采用他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

11.2高血壓

高血壓合并血脂異常者,調(diào)脂治療應(yīng)根據(jù)不同危險(xiǎn)程度確定調(diào)脂目標(biāo)值(圖1)。調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓患者獲得很好的效益,特別是在減少冠心病事件方面可能更為突出[66]。因此,高血壓指南建議,中等危險(xiǎn)的高血壓患者均應(yīng)啟動(dòng)他汀治療。新近公布的HOPE-3[119,120]研究結(jié)果提示,對(duì)于中等危險(xiǎn)者,他汀類治療顯著降低總體人群的心血管事件;對(duì)于收縮壓>143.5 mmHg的亞組人群,他汀與降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,使心血管危險(xiǎn)下降更為顯著。

11.3代謝綜合征

代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖(糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病)、高血壓以及血脂異常[高TG血癥和(或)低HDL-C血癥]集結(jié)發(fā)病的臨床征候群,特點(diǎn)是機(jī)體代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體的組合。這些因素直接促進(jìn)ASCVD的發(fā)生,也增加2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)。有證據(jù)表明代謝綜合征患者是發(fā)生心血管疾病的高危人群。與非代謝綜合征人群相比,其罹患心血管病和2型糖尿病的危險(xiǎn)均顯著增加[121]。

目前,國際上有關(guān)代謝綜合征組分中的高血糖、高血壓及血脂異常的判斷切點(diǎn)已基本達(dá)成共識(shí)。但是,作為代謝綜合征的核心指標(biāo)-肥胖,尤其是中心型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同?；谖覈巳旱难芯孔C據(jù)所制定的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為具備以下3項(xiàng)或更多項(xiàng):(1)中心型肥胖和(或)腹型肥胖:腰圍男性≥90 cm,女性≥85 cm;(2)高血糖:空腹血糖≥6.10 mmol/L (110 mg/dl)或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L (140 mg/dl)及(或)已確診為糖尿病并治療者;(3)高血壓:血壓≥130/85 mmHg及(或)已確診為高血壓并治療者;(4)空腹TG≥1.7 mmol/L (150 mg/dl);(5)空腹HDL-C<1.0 mmol/L (40 mg/dl)。

代謝綜合征的主要防治目標(biāo)是預(yù)防ASCVD以及2型糖尿病,對(duì)已有ASCVD者要預(yù)防心血管事件再發(fā)。積極持久的生活方式干預(yù)是達(dá)到治療目標(biāo)的重要措施。原則上應(yīng)先啟動(dòng)生活方式治療,如果不能達(dá)到目標(biāo),則應(yīng)針對(duì)各個(gè)組份采取相應(yīng)藥物治療。代謝綜合征血脂代謝紊亂方面的治療目標(biāo)是LDL-C<2.6 mmol/L (100 mg/dl)、TG<1.7 mmol/L (150 mg/ dl)、HDL-C≥1.0 mmol/L (40 mg/dl)。

11.4慢性腎臟疾病(CKD)

CKD常伴隨血脂代謝異常并促進(jìn)ASCVD的發(fā)生。尚無臨床研究對(duì)CKD患者LDL-C治療目標(biāo)進(jìn)行探索。在可耐受的前提下,推薦CKD患者應(yīng)接受他汀類治療。治療目標(biāo):輕、中度CKD者 LDL-C<2.6 mmol/L,非-HDL-C<3.4 mmol/L;重度CKD、CKD合并高血壓或糖尿病者LDL-C <1.8 mmol/L,非-HDL-C<2.6 mmol/L。推薦中等強(qiáng)度他汀類治療,必要時(shí)聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑。終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)和血透患者,需仔細(xì)評(píng)估降膽固醇治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,建議藥物選擇和LDL-C目標(biāo)個(gè)體化。

CKD患者是他汀類引起肌病的高危人群,尤其是在腎功能進(jìn)行性減退或腎小球?yàn)V過率(GFR)<30 ml/(min.1.732)時(shí),并且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量密切相關(guān),故應(yīng)避免大劑量應(yīng)用。中等強(qiáng)度他汀治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí),推薦聯(lián)合應(yīng)用依折麥布[81]。貝特類可升高肌酐水平,中重度CKD患者與他汀聯(lián)用時(shí),可能增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。

11.5家族性高膽固醇血癥(FH)

FH屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙,發(fā)生機(jī)制主要系LDL受體的功能性遺傳突變,少數(shù)是由于Apo B或PCSK9的功能突變產(chǎn)生,新近發(fā)現(xiàn)LDL受體調(diào)整蛋白基因突變也是其發(fā)生的原因之一。其突出的臨床特征是血清LDL-C水平明顯升高和早發(fā)冠心病(心肌梗死或心絞痛)。根據(jù)顯性遺傳特點(diǎn),FH的臨床表型分為純合子型(HoFH)和雜合子型(HeFH),按膽固醇水平甄別,HeFH的血清TC水平常>8.5 mmol/L(328 mg/dl),而HoFH的血清TC水平常>13.5 mmol/L (521 mg/dl)。如果未經(jīng)治療,HeFH患者常常在年過40歲(男)或50歲(女)罹患心血管疾病,而HoFH則多于幼童時(shí)期就發(fā)生嚴(yán)重心血管疾病,其青年時(shí)期心血管疾病死亡率較非FH患者增高100倍以上。

FH治療的最終目的是降低ASCVD危險(xiǎn),減少致死性和致殘性心血管疾病發(fā)生[116]。治療要點(diǎn)首先是所有FH患者包括HoFH和HeFH患者均須采取全面的治療性生活方式改變:飲食(減少脂肪和膽固醇攝入,全面均衡膳食)、運(yùn)動(dòng)和行為習(xí)慣(戒煙,減輕體重)。同時(shí)強(qiáng)調(diào)防治其他危險(xiǎn)因素,如高血壓和糖尿病。其次,FH患者從青少年起即應(yīng)開始長期堅(jiān)持他汀類治療,可顯著降低ASCVD危險(xiǎn)。調(diào)脂治療的目標(biāo)水平與心血管疾病高危者相同。LDL受體低下的患者接受他汀類治療后LDL-C降低25%,而無LDL受體的患者僅降低15%。事實(shí)上,FH患者常需要兩種或更多種調(diào)脂藥物的聯(lián)合治療。心血管疾病極高危患者,經(jīng)聯(lián)合調(diào)脂藥物治療,膽固醇水平仍未達(dá)到目標(biāo)水平,尤其是疾病處于進(jìn)展中的患者,可考慮接受脂蛋白血漿置換作為輔助治療。

11.6卒中

對(duì)于非心原性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)患者,無論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù),均推薦給予他汀類藥物長期治療,以減少卒中和心血管事件危險(xiǎn)(I類推薦,A級(jí)證據(jù))[63]。若患者基線LDL-C≥2.6 mmol/L(100 mg/dl),他汀類藥物治療效果證據(jù)明確;而基線LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dl)時(shí),目前尚缺乏臨床證據(jù)。顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70%～99%)導(dǎo)致的缺血性卒中或TIA患者,推薦目標(biāo)值為LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dl) (Ⅰ類推薦,B級(jí)證據(jù))。長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。有腦出血病史的非心原性缺血性卒中或TIA患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用他汀類藥物。

11.7高齡老年人

≥80歲高齡老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物,要注意藥物間的相互作用和不良反應(yīng);高齡患者大多有不同程度的肝腎功能減退,調(diào)脂藥物劑量的選擇需要個(gè)體化,起始劑量不宜太大,應(yīng)根據(jù)治療效果調(diào)整調(diào)脂藥物劑量并嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶。因尚無高齡老年患者他汀類藥物治療靶目標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)高齡老年人他汀類藥物治療的靶目標(biāo)不做特別推薦?，F(xiàn)有研究表明,高齡老年高膽固醇血癥合并心血管疾病或糖尿病患者可從調(diào)脂治療中獲益。

指南修訂聯(lián)合委員會(huì):

國家心血管病中心國家心血管病專家委員會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)

指南修訂工作組:

組長:諸駿仁 高潤霖

主要執(zhí)筆人:

趙水平 陸國平 趙 冬 李建軍

成員(按拼音順序):

陳 紅 陳偉偉 陳文祥 董吁鋼 高潤霖

高 煒 高 妍 葛均波 韓雅玲 胡大一

霍 勇 紀(jì)立農(nóng) 賈國良 賈偉平 李光偉

李建軍 李向平 李小鷹 李 瑩 李 勇

廖玉華 劉 靜 劉梅林 陸國平 陸菊明

陸宗良 馬冠生 馬 虹 寧 光 寧田海

潘柏申 潘長玉 彭道泉 沈衛(wèi)峰 王擁軍

王增武 吳學(xué)思 武陽豐 徐成斌 鄢盛愷

嚴(yán)曉偉 楊曉光 葉 平 游 凱 曾定尹

曾正陪 詹思延 張 運(yùn) 趙 冬 趙水平

諸駿仁 鄒大進(jìn)

學(xué)術(shù)秘書:陳偉偉 馬麗媛

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2016-08-03)

(編輯: 寧田海)

諸駿仁 Email:jrzhu@zshospital.com 高潤霖 Email:gaorunlin@citmd.com

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C

1000-3614(2016）10-0937-17

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001